指南回顧：子宮內膜異位症的診治指南（二）

本文發表於《中華婦產科雜誌》2015年第3期161~169頁微信公眾號「婦產科空間」獨家發布八、藥物治療（一）治療的目的抑制卵巢功能，阻止內異症的發展，減少內異症病灶的活性，減少粘連的形成。（二）選擇原則1. 應用於基本確診的病例，不主張長期「試驗性治療」。2. 尚無標準化方案。3. 各種方案療效基本相同，但副作用不同，所以，選擇藥物時要考慮藥物的副作用、患者的意願及經濟能力。（三）可供選擇的藥物主要分為非甾體類抗炎葯（NSAID）、口服避孕藥、高效孕激素、雄激素衍生物以及促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）五大類。（四）常用的藥物治療方案、作用機制及副作用1. NSAID：用法：根據需要應用，間隔不少於6 h。作用機制：（1）抑制前列腺素的合成；（2）抑制淋巴細胞活性和活化的T淋巴細胞的分化，減少對傳入神經末梢的刺激；（3）直接作用於傷害性感受器，阻止致痛物質的形成和釋放。副作用：主要為胃腸道反應，偶有肝腎功能異常。長期應用要警惕胃潰瘍的可能。2. 口服避孕藥：用法：連續或周期用藥，持續6個月及以上，可較長時間用藥。作用機制：抑制排卵。副作用：較少，偶有消化道癥狀或肝功能異常。40歲以上或有高危因素（如糖尿病、高血壓、血栓史及吸煙）的患者，要警惕血栓的風險。3. 高效孕激素：用法：連用6個月。作用機制：合成的高效孕激素可引起子宮內膜蛻膜樣改變，最終導致子宮內膜萎縮，同時，可負反饋抑制下丘腦-垂體-卵巢軸。副作用：主要是突破性出血、乳房脹痛、體質量增加、消化道癥狀及肝功能異常。4. 孕三烯酮：用法：2.5 mg，2～3 次/周，共6 個月。作用機制：孕三烯酮是雄激素衍生物，是合成的19-去甲睾酮衍生物，是1種抗孕激素的甾體激素。主要作用機制是減少ER、PR水平、降低血中雌激素水平、降低性激素結合球蛋白水平。副作用：雄激素樣作用如毛髮增多、情緒改變、聲音變粗。此外，還可能影響脂蛋白代謝，可能有肝功能損害及體質量增加等。5. GnRH-a：用法：依不同的製劑有皮下注射或肌內注射，每28天1次，共用3～6個月或更長時間。作用機制：下調垂體功能，造成暫時性藥物去勢及體內低雌激素狀態。也可在外周與GnRH-a受體結合抑制在位和異位內膜細胞的活性。副作用：主要是低雌激素血症引起的圍絕經期癥狀，如潮熱、陰道乾燥、性慾下降、失眠及抑鬱等。長期應用則有骨質丟失的可能。6. GnRH-a+反向添加方案：理論基礎：「雌激素窗口劑量理論」學說，不同組織對雌激素的敏感性不一樣，將體內雌激素的水平維持在不刺激異位內膜生長而又不引起圍絕經期癥狀及骨質丟失的範圍[雌二醇水平在146～183 pmol/L（即40～50 pg/ml）之間]，則既不影響治療效果，又可減輕副作用。反向添加（add-back）方案：（1）雌孕激素方案：雌孕激素連續聯合用藥。戊酸雌二醇0.5～1.5 mg/d，或結合雌激素0.3～0.45 mg/d，或每日釋放25~50 μg的雌二醇貼片，或雌二醇凝膠1.25 g/d經皮塗抹；孕激素多採用地屈孕酮5 mg/d或醋酸甲羥孕酮2～4 mg/d。也可採用復方製劑雌二醇屈螺酮片，每日1片。（2）單用孕激素方案：每日醋酸炔諾酮1.25～2.5 mg。（3）連續應用替勃龍，推薦1.25～2.5 mg/d。反向添加的注意事項：（1）何時開始反向添加尚無定論。（2）應用反向添加可以延長GnRH-a使用時間。治療劑量應個體化，有條件者應監測雌激素水平。7. 聯合調節：3個月內的GnRH-a短期應用，只為緩解癥狀的需要，也可以採用植物葯，如黑升麻異丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物，每日2 次，每次1片。（五）有前景的藥物包括芳香酶抑製劑、促性腺激素釋放激素拮抗劑及選擇性PR 調節劑（selective progesteronereceptor modulator，SPRM）都是值得進一步進行研究的內異症治療新葯。九、痛經的治療1. 治療原則：（1）合併不孕或附件包塊者，首選手術治療；（2）未合併不孕及無附件包塊者，首選藥物治療；（3）藥物治療無效可考慮手術治療。內異症相關疼痛的診治流程見圖1。

2. 經驗性藥物治療：對無明顯盆腔包塊及不孕的痛經患者，可選擇經驗性藥物治療。一線藥物包括：NSAID、口服避孕藥及高效孕激素（如醋酸甲羥孕酮等）。二線藥物包括GnRH-a、左炔諾孕酮宮內緩釋系統（LNG-IUS）。一線藥物治療無效改二線藥物，如依然無效，應考慮手術治療。所有的藥物治療都存在停葯後疼痛的高複發率。痛經也可考慮中藥治療。3. 手術治療：指征：（1）卵巢子宮內膜異位囊腫直徑≥4 cm；（2）合併不孕；（3）痛經藥物治療無效。手術以腹腔鏡為首選。應有仔細的術前評估和準備，良好的手術設備，合理的手術方式，熟練的手術技術，以及合適的術後處理方案。手術切除內異症病灶特別是DIE可有效緩解癥狀。手術後癥狀複發率較高，年複發率高達10%。故手術後應輔助藥物治療並長期管理。術前藥物治療：不建議。但對病變較重、估計手術困難者，術前可短暫應用GnRH-a 3個月，可減少盆腔充血並減小病灶大小，從而一定程度上減少手術難度，提高手術的安全性。對卵巢子宮內膜異位囊腫者，應首選囊腫剔除術。目前的循證醫學證據顯示，與囊腫穿刺術及囊內壁電凝術比較，囊腫剔除術術後複發率更低，妊娠率更高。對於DIE，病灶切除不徹底者疼痛複發率高，但完全切凈病灶可能增加手術的風險如腸道及輸尿管的損傷。侵犯至結直腸的DIE手術方式包括病灶削切術（shaving）、碟形切除（disc excision）及腸段切除加吻合術。4. 術後藥物治療：可根據病情選擇一線或二線藥物治療。術後藥物治療及長期管理可有效減少卵巢子宮內膜異位囊腫和疼痛的複發。值得注意的是，藥物治療僅在治療期間有效，停葯後癥狀會很快再出現。十、不孕的治療1. 治療原則：（1）對於內異症合併不孕患者首先按照不孕的診療路徑進行全面的不孕症檢查，排除其他不孕因素。（2）單純藥物治療對自然妊娠無效。（3）腹腔鏡是首選的手術治療方式。手術需要評估內異症的類型、分期及EFI評分，可評估內異症病變的嚴重程度並評估不孕的預後，根據EFI評分給予患者生育指導。（4）年輕、輕中度內異症、EFI評分高者，術後可期待自然妊娠6 個月，並給予生育指導；EFI評分低、有高危因素者（年齡在35歲以上、不孕年限超過3 年，尤其是原發性不孕者；重度內異症、盆腔粘連、病灶切除不徹底者；輸卵管不通者），應積極行輔助生殖技術助孕。助孕前應使用GnRH-a預處理，通常應用3～6 個月。（5）複發型內異症或卵巢儲備功能下降者，建議首選輔助生殖技術治療。內異症合併不孕的診治流程見圖2。

2. 治療方法對妊娠的影響以及考慮的因素：（1）目前的研究顯示，對於ASRM分期Ⅰ～Ⅱ期，手術能增加術後妊娠率；尚無循證醫學證據表明，手術對Ⅲ～Ⅳ期內異症患者術後生育的影響。（2）卵巢子宮內膜異位囊腫剔除手術，不可避免地造成卵巢組織的丟失，內異症本身對卵巢功能的破壞以及手術後卵巢創面的炎症反應等，都會造成術後卵巢儲備功能的降低。故不孕患者腹腔鏡手術前，應全面評估考慮手術對卵巢儲備功能的影響。對於複發性囊腫，不建議反覆手術；研究顯示，再次手術後妊娠率僅為初治的1/2，故建議首選囊腫穿刺術及輔助生殖技術治療。如果疼痛癥狀嚴重、囊腫逐漸增大、穿刺無效或無法穿刺或者輔助生殖技術治療反覆失敗者，應行手術治療，但手術不能明顯改善術後妊娠率。（3）DIE手術對妊娠率無明顯影響，故對疼痛癥狀不明顯的DIE 合併不孕患者，首選體外受精-胚胎移植（IVF-ET），手術作為IVF-ET失敗的二線治療方法。（4）術中可同時進行輸卵管通液術，了解輸卵管的通暢情況；也可同時行宮腔鏡檢查，了解宮腔情況。（5）子宮腺肌病是影響術後妊娠的獨立因素。對於瀰漫性子宮腺肌病，應首選藥物治療，以縮小子宮體積後自然妊娠或行輔助生殖技術治療；藥物治療無效者，可行子宮楔形切除術。對局限性的子宮腺肌瘤，可行手術切除。子宮腺肌病楔形切除術、子宮腺肌瘤切除術，不能完全切凈病灶，術後複發率高，手術後妊娠有子宮破裂的風險。3. 輔助生殖技術治療：包括超促排卵（COH）-宮腔內人工授精（IUI）、IVF-ET，根據患者的具體情況選擇。（1）COH-IUI：指征：輕度或中度內異症；輕度的男性因素不孕（輕度少弱精症等）；子宮頸因素及原因不明不孕，輸卵管通暢。單周期妊娠率約為15%；3～4個周期不成功，應調整輔助生殖技術治療方式。（2）IVF-ET：重度內異症、高齡不孕患者及輸卵管不通者，首選IVF-ET。其他方法失敗者（包括自然妊娠、誘導排卵、人工授精、手術治療後）應考慮IVF-ET。IVF-ET前應使用GnRH-a預處理3～6個月，有助於提高妊娠成功率（妊娠率可提高4倍）。用藥時間長短依據患者內異症的嚴重程度、卵巢儲備功能進行調整。十一、DIE的治療1. 主要特點：（1）典型的臨床癥狀如痛經、性交痛、排便痛和CPP；侵犯結腸、直腸、輸尿管及膀胱等，引起胃腸道及泌尿系統相關癥狀。（2）體征：陰道後穹隆或子宮後方觸痛結節；（3）病灶分布：大部分DIE病灶位於後盆腔，累及宮骶韌帶、子宮直腸陷凹和陰道直腸隔。2. 診斷：根據DIE的臨床癥狀和體征可以作出初步診斷，組織病理學結果是確診的依據。MRI檢查對DIE的診斷價值較高，經直腸超聲檢查診斷直腸DIE具有較高的敏感性和特異性。3. 治療：DIE手術指征：（1）疼痛癥狀，藥物治療無效；（2）合併卵巢子宮內膜異位囊腫和（或）不孕；（3）侵犯腸道、輸尿管等器官致梗阻或功能障礙。對年輕需要保留生育功能的患者，以保守性病灶切除術為主，保留子宮和雙側附件。對年齡大、無生育要求，或者病情重特別是複發的患者，可以採取子宮切除或子宮及雙側附件切除術。4. DIE手術要點：（1）對可疑腸道DIE，術前可進行乙狀結腸鏡或直腸鏡檢查，主要目的是排除腸道腫瘤的可能。對提示盆腔粘連的患者，應進行雙腎超聲檢查除外腎盂輸尿管積水，必要時進行靜脈腎盂造影（IVP）。（2）充分暴露手術視野。如有盆腔粘連和卵巢囊腫，應首先分離盆腔粘連，剔除囊腫，以恢復解剖。（3）手術應盡量切凈病灶。腸道DIE目前的手術主要有腸壁病灶削切術、碟形切除及腸段切除加吻合術。無腸狹窄，手術以病灶減滅為宜，盡量保證腸壁完整性和功能。腸道DIE最佳的手術方案目前仍有爭議。手術決策時，要權衡手術安全性與手術效果。5. 特殊類型的DIE：1輸尿管DIE：較為少見，指與內異症相關的輸尿管擴張或腎積水。臨床特點：①發病隱匿，臨床表現不特異；②癥狀與病變程度不平行，早期診斷很困難。診斷：①診斷根據內異症病史及影像學檢查，併除外其他原因造成的輸尿管梗阻。②影像學檢查主要用於評價輸尿管腎盂積水程度和狹窄部位。泌尿系統超聲檢查是影像學診斷的首選工具。IVP、CT、泌尿系統CT重建（CTU）、MRI、泌尿系統MRI造影（MRU）等，可以提供更加清晰的影像學圖像，梗阻部位更加明確。③術前腎血流圖可以分別評價兩側腎功能。治療：①輸尿管內異症的治療以手術切除為主，術前、術後可輔助藥物治療。②手術以切除病灶、恢復解剖、盡量保留和改善腎功能為主要目的，盡量切除盆腔其他部位內異症病灶以減少複發。③保守性手術後藥物治療可以有效減少複發。2膀胱DIE：指異位內膜累及膀胱逼尿肌，較少見。多位於膀胱後壁和頂部。①典型的臨床癥狀為膀胱刺激癥狀，血尿罕見，可合併不同程度的疼痛癥狀。②診斷依賴超聲、MRI及膀胱鏡檢查。術前膀胱鏡檢查主要是除外膀胱腫瘤，以及確定病灶與輸尿管開口的關係。③治療以手術切除為主。病灶切除術是目前膀胱DIE 的首選治療方法。手術關鍵是盡量切凈病灶，手術難易程度與病灶的大小、部位，特別是與輸尿管開口的關係密切相關。術中需特別注意病灶與輸尿管開口的關係。④術後尿管通暢是保證膀胱創口癒合的關鍵。主張用較粗的尿管，保持持續開放，術後留置10～14 d。如果合併其他盆腔內異症，術後建議藥物治療。（本文編輯：沈平虎）----未完待續----
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