快樂神經病理 | 2017年WHO垂體腫瘤最新分類解讀（1）

2017年WHO內分泌系統腫瘤分類系統近期已發布，關於垂體腫瘤的分類作了全新闡述；Pro. Lopes 也對其作了詳盡總結。在此，我們將分2期進行解讀。新版本中垂體前葉/腺垂體腫瘤分類的重大變化如下：（1）根據垂體腺瘤細胞分化（來源）譜系對其進行新分類;（2）改變垂體腺瘤的組織學分級，取消「非典型腺瘤」這一術語;（3）引入新的實體，例如垂體母細胞瘤，重新定義舊的實體，例如零細胞腺瘤。新分類非常實用，主要是在形態學基礎上，結合特定激素和轉錄因子的免疫組化染色，絕大多數垂體腺瘤便可分類，不需要常規進行超微結構分析，因為這些腫瘤的大多數超微結構特徵可以通過免疫組織化學方法來識別，具體方法與標記物選擇亦有陳述。新版本雖摒棄非典型腺瘤的術語，卻強烈建議通過評估腫瘤增殖潛能，如計數核分裂象和Ki-67指數，以及周圍組織有無腫瘤侵犯等其他臨床參數，來評估個體病例是否考慮為具有侵襲性生物學行為的腺瘤。依據有無侵襲性生物學行為，將以下五種腺瘤歸為「高危型垂體腺瘤」，包括：稀疏顆粒型生長激素細胞腺瘤、男性泌乳素細胞腺瘤、多激素PIT-1陽性腺瘤（以前稱為靜止性第三亞型腺瘤）、靜止性促腎上腺皮質激素細胞腺瘤和 Crooke細胞腺瘤。新版中也提及了垂體非神經內分泌腫瘤分類的變化，特別是發生於垂體後葉的垂體細胞瘤、顆粒細胞瘤以及梭形細胞嗜酸細胞瘤。這些變化與2016年WHO中樞神經系統腫瘤分類一致。同時，增加了鞍區室管膜瘤這一診斷。新版本詳細介紹了發生於鞍區的其他腫瘤，包括顱咽管瘤、間葉組織腫瘤、生殖細胞腫瘤和造血系統腫瘤。表1.WHO2017與2014版垂體腫瘤分類對照2017版分類2014版分類垂體腺瘤生長激素細胞腺瘤分泌生長激素的腺瘤泌乳激素細胞腺瘤分泌泌乳激素的腺瘤促甲狀腺激素細胞腺瘤分泌促甲狀腺激素的腺瘤促腎上腺皮質激素細胞腺瘤分泌促腎上腺皮質激素的腺瘤促性腺激素細胞腺瘤分泌促性腺激素的腺瘤零細胞腺瘤零細胞腺瘤多激素和雙激素細胞腺瘤多激素腺瘤垂體癌垂體癌垂體癌垂體母細胞垂體後葉腫瘤垂體細胞瘤鞍區顆粒細胞瘤顆粒細胞瘤梭形細胞嗜酸細胞瘤鞍區室管膜瘤神經元和副神經元性腫瘤神經節細胞瘤和混合性神經節細胞瘤-腺瘤節細胞瘤神經細胞瘤副神經節瘤神經母細胞瘤顱咽管瘤造釉細胞型顱咽管瘤乳頭型顱咽管瘤間葉組織腫瘤腦膜瘤腦膜瘤神經鞘瘤脊索瘤，NOS脊索瘤軟骨樣脊索瘤「去分化」脊索瘤孤立性纖維瘤/血管外皮細胞瘤1級SFT/HPC2級SFT/HPC3級SFT/HPC其他間葉組織腫瘤淋巴造血系統腫瘤生殖細胞腫瘤生殖細胞瘤卵黃囊瘤胚胎性癌絨毛膜癌畸胎瘤，NOS成熟畸胎瘤未成熟畸胎瘤畸胎瘤伴惡性轉化混合生殖細胞腫瘤繼發性腫瘤繼發性腫瘤1.垂體神經內分泌腫瘤新分類原則一直以來，垂體腺瘤是按照組織病理學特徵、垂體激素和腫瘤細胞的超微結構特徵來進行分類。2017年WHO新分類的主要變化是採用垂體腺瘤細胞分化譜系進行分類（表2），例如將「分泌生長激素的腺瘤」改為「生長激素細胞腺瘤」（「growthhormone producing adenoma」 vs 「somatotrophadenoma」），以強調其細胞分化譜系來源。轉錄因子（和分化驅動因子）對嗜酸性細胞譜系、促性腺激素細胞譜系和促腎上腺皮質激素細胞譜系的神經內分泌細胞的分化和成熟至關重要。具有重要意義的轉錄因子主要包括：誘導生長激素、泌乳素和促甲狀腺激素細胞分化的PIT-1（垂體特異性POU-同源結構域轉錄因子），調節促性腺激素細胞分化的SF-1（類固醇生成因子1），阿片-促黑素細胞皮質激素（POMC）譜系與促腎上腺皮質激素細胞的分化T-PIT（T-box家族成員TBX19）轉錄因子。表2 基於腺瘤細胞譜系的垂體腺瘤分類譜系主要轉錄因子和其他輔助因子腺垂體細胞嗜酸性譜系PIT-1生長激素細胞PIT-1, ERα泌乳素細胞PIT-1, GATA-2促甲狀腺激素細胞促腎上腺皮質激素細胞譜系T-PIT促腎上腺皮質激素細胞促性腺激素細胞譜系SF-1; GATA-2, ERα促性腺激素細胞Pit-1垂體特異POU類同源結構域轉錄因子1，ERα雌激素受體α，GATA-2 鋅指轉錄調控蛋白的GATA家族成員，T-PIT T-box家族成員TBX19，SF-1 類固醇生成因子1新分類的主要輔助技術手段是免疫組化，利用垂體激素（GH，PRL，ACTH，β-TSH，β-LH，β-FSH和糖蛋白的α亞基）染色進行分類，必要時加做垂體轉錄因子（PIT-1，SF-1，T-PIT）及輔助因子ERα染色。在組織形態學基礎上，IHC對超微結構具有很好的替代作用，絕大多數腫瘤無需進一步進行超微結構分析。垂體轉錄因子在腺瘤分化譜系的識別中非常重要，例如：具有PIT-1表達的多激素腺瘤就定義為多激素PIT-1陽性腺瘤；無細胞譜系分化的零細胞腺瘤缺乏這些轉錄因子；僅局灶或弱表達促性腺激素的腺瘤，SF-1強陽性提示促性腺激素細胞譜系分化。低分子量細胞角蛋白（如Cam5.2，CK8或CK18等），在某些腺瘤亞型的識別中具有重要意義。例如，在稀疏顆粒型生長激素細胞腺瘤和嗜酸性幹細胞腺瘤的纖維小體中呈點狀表達；在促腎上腺皮質激素細胞腺瘤中呈瀰漫陽性，在Crooke細胞腺瘤中呈環狀表達。雌激素受體α（ERα）是在泌乳激素和促性腺激素細胞中表達的一種類固醇受體，例如泌乳生長激素細胞腺瘤（mammosomatotroph adenoma）是一類同時伴有生長激素和泌乳素分泌的腫瘤，在超微結構中可見分泌顆粒排出，ERα免疫染色陽性。而一些伴有灶性PRL表達的生長激素細胞腺瘤，ERα免疫染色則不表達，此類腫瘤的預後比緻密顆粒型生長激素細胞腺瘤預後要差。表3顯示垂體腺瘤的免疫組化特徵、腫瘤的分化及其類型，其中某些高危亞型的識別對其預後及治療具有指導意義。表3 垂體腺瘤的病理分類腺瘤類型免疫表型轉錄因子及其他輔助因子生長激素細胞腺瘤緻密顆粒型生長激素細胞腺瘤aGH ± PRL ± α-亞基PIT-1LMWCK:核周或瀰漫稀疏顆粒型生長激素細胞腺瘤GH ± PRLPIT-1LMWCK:點狀（纖維小體）泌乳生長激素細胞腺瘤GH PRL (在相同細胞) ± α-subunitPIT-1, ERα混合性泌乳-生長激素細胞腺瘤GH PRL (在不同細胞) ± α-subunitPIT-1, ERα泌乳激素細胞腺瘤稀疏顆粒型泌乳激素細胞腺瘤aPRLPIT-1, ERα緻密顆粒型泌乳激素細胞腺瘤PRLPIT-1, ERα嗜酸性幹細胞腺瘤PRL, GH (局灶且不穩定)PIT-1, ERαLMWCK:點狀（纖維小體）促甲狀腺激素細胞腺瘤β-TSH, α-亞基PIT-1,GATA2促腎上腺皮質激素細胞腺瘤緻密顆粒型促腎上腺皮質激素細胞腺瘤aACTH, LMWCK:瀰漫T-PITb稀疏顆粒型促腎上腺皮質激素細胞腺瘤ACTH, LMWCK:瀰漫T-PITbCrooke細胞腺瘤ACTH, LMWCK:環狀T-PITb促性腺激素細胞腺瘤稀疏顆粒型促性腺激素腺瘤aβ-FSH, β-LH, α-亞基 (不同組合)SF-1, GATA2, ERα零細胞腺瘤無無多激素細胞腺瘤多激素PIT-1陽性腺瘤（以前稱為靜止性第三亞型腺瘤）bGH, PRL, β-TSH ± α-亞基PIT-1具有不常見的免疫組化組合的腺瘤不同組合: ACTH/GH, ACTH/PRL其他轉錄因子雙激素細胞腺瘤同時具有兩種不同激素細胞型腺瘤PRL和ACTH常見PIT-1和T-PITba 常見形態變體b 尚無可用商業抗體LMWCK：低分子量CK以生長激素腺瘤為例，其定義為：主要表達GH並起源於PIT-1細胞譜系的腺瘤。第一類為單純表達生長激素細胞腺瘤，包括緻密顆粒型生長激素腺瘤和稀疏顆粒型生長激素腺瘤。第二類同時表達GH和PRL激素細胞腺瘤，包括單細胞泌乳生長激素細胞腺瘤和雙細胞混合性生長激素-泌乳激素細胞腺瘤。研究顯示，稀疏顆粒型生長激素腺瘤更具侵襲性，預後差些。通過低分子量CK免疫染色可以區分純生長激素腺瘤中的緻密顆粒型腺瘤和稀疏顆粒型腺瘤，這樣就可以更好的指導臨床治療和判斷預後（圖1）。

圖1 生長激素細胞腺瘤基於組織學特徵和免疫組化分析，可區分緻密和稀疏顆粒型生長激素細胞腺瘤。a-c 緻密顆粒型生長激素細胞腺瘤由具有嗜酸性顆粒狀胞質和核仁明顯的大核細胞組成（a）；GH瀰漫強陽性（b）；細胞角蛋白免疫染色顯示核周染色（c）。d-g稀疏顆粒型生長激素細胞腺瘤由嫌色細胞組成， HE染色可見核旁纖維小體（d）；GH的免疫染色呈斑片狀或顆粒狀（e）；細胞角蛋白免疫染色突出特徵性的胞質內纖維小體（f）。

圖2 嗜酸幹細胞腺瘤A 腫瘤由含有胞質內空泡或巨大線粒體的嗜酸性細胞組成，可見纖維小體（箭頭所示）； B 類似於其他嗜酸性腺瘤，Pit-1陽性表達；C PRL瀰漫陽性；D 散在GH表達。未完待續......關於其他特殊類型、分級與非腺垂體腫瘤的解讀，詳見下期，敬請期待。
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