超強盤點：與抗菌葯「相愛相殺」的5大類藥物

來源：呼吸時間

臨床上因單葯治療療效不滿意而採用兩種或多種藥物聯合治療是比較常見的。抗菌藥物聯合用藥的優點很多：對於單一抗菌藥物不能控制的混合感染，採用不同類抗菌藥物可互為補充，擴大抗菌譜；對於單一抗菌藥物難以控制的嚴重感染，採用不同作用機制的具協同作用的藥物能達到強大的殺菌作用。

抗菌藥物聯合使用

由於單一抗菌藥物難以控制混合感染及嚴重感染，且由於長程治療時病原菌產生耐藥性的概率較大，療效不理想，故常需要聯合應用兩種具協同作用的藥物進行抗感染治療；而對於某些抗感染藥物（如抗真菌藥物）伴隨發生的不良反應，臨床上也常聯合使用預防或處理不良反應發生的其他藥物，以保證抗感染治療的順利進行。

值得注意的是，抗菌藥物的聯合應用要有指征，在下列情況下需要聯合用藥：兩葯聯合後有明顯協同作用；延緩細菌耐藥性的產生；擴大抗菌譜；減輕副作用。實際上聯合用藥僅適用於少數情況，臨床上許多感染用一種敏感的抗菌藥物即可獲得控制。

1. β-內醯胺類與氨基苷類聯用：

對細菌感染而言，聯合用藥的選擇以青黴素類或頭孢菌素類及其他 β-內醯胺類與氨基苷類的聯合常用，因上述兩類藥物的聯合具有明顯的協同抗菌作用，可提高療效。但是由於氨基糖苷類藥物具有耳毒性，因此在臨床實際的使用過程中逐漸謹慎起來，近年的的統計表示，目前在臨床上已經較少將β-內醯胺類藥物和氨基糖苷類藥物聯用。

2. 與酶抑製劑聯用：

（1）β-內醯胺類抗生素是應用最廣泛的一類抗生素，其特點是血葯濃度高、抗菌譜廣、毒性相對較低。近年來，因細菌中產β-內醯胺酶菌株越來越多/（耐葯菌株），一些傳統藥物的應用價值有所下降。

而克拉維酸鉀、舒巴坦、他唑巴坦這些β-內醯胺酶抑製劑本身屬於非典型β-內醯胺類抗生素，當其單獨使用時只有很弱的殺菌作用，將其與對β-內醯胺酶不夠穩定的藥物組成抗生素合劑，可使青黴素類和頭孢菌素類藥物的抗菌活性不再被細菌產生的β-內醯胺酶所抑制，使得原先耐葯的致病菌變得敏感，在臨床上已獲得了廣泛的應用。

（2）亞胺培南抗菌活性極強，但它易被去氫肽酶所水解、破壞。亞胺培南與去氫肽酶的抑製劑西司他丁聯合應用後，使亞胺培南的抗菌活性得以保持。

（3）兩葯的作用機制相同，但作用於細菌代謝的不同環節：

如磺胺葯與甲氧苄啶的聯合：磺胺葯抑制細菌二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸的合成受阻，甲氧苄啶抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原成四氫葉酸。這兩種藥物合用，可使細菌的葉酸代謝受到序貫的雙重阻斷。這種聯合用藥可使抗菌活性增強很多倍，同時增寬抗菌譜。

值得提出的是，呼吸系統疾病為慢性疾病，許多患者多有反覆使用抗生素、鎮咳、祛痰葯、吸入糖皮質激素的病史，但「聯用就會增加療效」的觀點是錯誤的。

首先，並不是推薦所有的不同類別的藥物聯用。如阿米卡星與克林黴素就不能合用，因為兩者均有神經肌肉接頭阻滯作用，危險性較大，甚至會引起呼吸抑制。頭孢類藥物在與氨基糖苷類混合可互相滅活，聯合用藥時應分開配製，在不同部位給葯。兩種藥物聯用時，在輸完一種藥物後，中間加輸空白溶媒沖洗後再輸注另一種藥物。

其次，同一類葯的重複用藥，不良反應會增加，為治療所忌。如有些患者同時吸入均含有糖皮質激素抗炎成分的沙美特羅替卡松粉吸入劑和布地奈德福莫特羅粉吸入劑；慶大黴素和卡那黴素，均為氨基糖苷類抗生素，但二者抗菌活性及適應證均有差異，藥物聯用可能造成使用效果降低。

最後，呼吸疾病患者多為老年人，存在不同的臟器功能減退，藥效閾值窄，對藥物的敏感性和耐受性不同於青壯年，因而容易發生藥物蓄積，不良反應增加。

抗菌藥物的聯用實例

1. β-內醯胺類與大環內酯類聯用：

臨床上一些經驗用藥，如 β-內醯胺類與大環內酯類聯合應用至今仍有爭議。傳統理論認為，β-內醯胺類主要通過與細胞外膜的青黴素結合蛋白結合，干擾細菌細胞壁的合成，造成細胞壁的缺損、細菌破裂死亡，而對已形成的細胞壁無影響，所以對繁殖期細菌作用較靜止期強。

而大環內酯類為快速抑菌劑，主要通過不同途徑阻斷細菌蛋白合成，迅速抑制細菌生長而使其處於靜止狀態，減弱前者的殺菌作用。在實際應用過程中 β-內醯胺類與大環內酯類抗生素聯合的合理性則往往無法得到明確。

但臨床上β內醯胺類聯合大環內酯類抗生素仍被作為經驗性治療社區獲得獲得性肺炎用藥，能夠取得較好的效果。有學者提出臨床上必須聯合應用時，為慎重起見，可先使用殺菌劑，間隔一定時間，使兩組藥物的峰濃度先後出現，待消除一定藥物後，再使用抑菌劑，可避免或減少拮抗作用。兩者聯用的具體療效有待進一步研究。

2. 有相同或相似不良反應的抗菌藥物聯用：

如阿米卡星為氨基苷類抗生素，對革蘭陰菌作用強；頭孢唑林鈉為第一代頭孢菌素，主要作用於革蘭陽性菌，兩者合用可擴大抗菌譜，但兩者都有一定的腎毒性，合用劑量過大或時間過長都會對腎臟產生不可逆的損害。

3. 作用機制相同或抗菌譜相同的藥物，重複用藥不良反應增加：

相對於 β-內醯胺類與氨基苷類之間的協同作用，兩種 β-內醯胺類之間的協同作用很少見到，體外研究多顯示無關或相加作用，拮抗作用有時也會見到。

如青黴素 G 和頭孢拉定，兩者同為繁殖期殺菌劑，注射青黴素 G 已將繁殖期細菌殺滅，使之處於靜止期，再口服頭孢拉定，療效不會增加，毒性反而增加。

如紅霉素、克林霉和氯黴素是作用于敏感菌核糖體 50S 亞基，阻止肽鏈延伸，影響細菌蛋白質合成。聯合用藥時，三者競爭核糖體上的結合位置，且氯黴素、紅霉素與作用靶位的親和力高於克林黴素，或抑制後者與細菌核糖體結合，影響其抗菌作用的發揮，還可產生交叉耐藥性。克林黴素與甲硝唑均對厭氧菌引起的感染有效，不必同時應用。

4. 抗菌葯與微生態製劑

微生態製劑不能與抗生素、磺胺類等抗菌藥物同時服用， 當微生態製劑與抗菌藥物合用時，抗菌藥物會抑制乳酸桿菌、地衣芽孢桿菌、乳酸鏈球菌等活菌的生長繁殖並殺死這些活菌，從而使本品失效或療效降低。若病情需要必須合用時， 一定要分開服用，大約要間隔 2~4 h 。但死菌製劑和酪酸菌均可與抗生素等聯合應用。

5. 抗菌葯與蒙脫石散劑

蒙脫石散劑對消化道內的病毒、細菌等有吸附、固定作用，對消化道黏膜有覆蓋能力。而抗菌葯宜空腹服用，如果與蒙脫石散劑同服，可被蒙脫石散劑吸附而排除體外。同時，蒙脫石散劑在腸道可以形成保護膜，而影響抗生素的療效。若必須同時應用，應相隔 2 小時以上。

上述結果僅為一般規律，實際聯合用藥的結果受許多因素的影響。例如: 菌株的不同、藥物劑量和給葯順序的不同等，都會產生不同的影響。因此，對於聯合使用抗菌藥物一定要慎重，須嚴格掌握適應證，只有指征明確時才能聯合用藥。在抗菌藥物使用的過程中，細菌耐藥性問題尤為突出，聯合用藥一般二聯即可，多聯並無必要，特殊情況下如結核病等則有指征多聯用藥。

參考文獻：

1. 陳貴英．淺析某基層醫院抗菌藥物不合理應用原因及對策 ［J］． 醫學信息，2014，( 21) : 455．

2. 陳旭俊, 曹胡林. 住院部抗生素處方中不合理聯用方式的調查分析 [J]. 臨床合理用藥雜誌,2009,2(6):90-91.

3. 劉蓉. 抗菌藥物的不合理應用分析及對策 [J]. 臨床合理用藥,2015,8(1A):171-173.

4. 李佳鳳, 王世彪, 劉光華, 等.β-內醯胺類與大環內酯類抗菌藥物聯合治療重症社區獲得性肺炎療效回顧 [J]. 臨床兒科雜誌,2014,(5):453-455.