卵巢癌可否採用絕經激素治療

　　卵巢癌患者術後應用絕經激素治療的安全性如何？　　作者：史惠蓉 李霞　　來源：《中國實用婦科與產科雜誌》　　卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，其死亡率居女性生殖系統腫瘤之首。由於其發病比較隱匿，缺乏有效準確的早期診斷方法，約75%的卵巢癌患者初診時已為中晚期，需行腫瘤細胞減滅術切除雙側卵巢。手術與化療導致的絕經使患者的雌激素水平呈現急劇下降，與自然絕經相比，其絕經癥狀出現早，程度劇烈，對遠期健康影響更大。卵巢癌患者在接受治療後，若能在醫生的指導下及時糾正低雌激素水平狀態，對於提高其生存質量具有重要意義。　　目前已經確認，絕經激素治療(menopause hormone therapy, MHT)可以有效緩解絕經相關癥狀。然而，卵巢癌患者術後應用MHT的安全性如何？MHT是否影響患者的無瘤生存期及總生存期？卵巢癌患者可否採用MHT？由於MHT對於卵巢癌患者預後的影響還缺乏大樣本、前瞻性的研究，本文僅結合現有的相關文獻就該問題加以闡述。　　1、MHT對不同類型卵巢腫瘤患者預後的影響　　1.1 上皮性卵巢癌 上皮性卵巢癌占卵巢惡性腫瘤的85%~90%，多見於中老年婦女，較常見的組織學類型有：漿液性、黏液性、透明細胞和子宮內膜樣卵巢癌。多項臨床研究證實，上皮性卵巢癌患者術後MHT對其無瘤生存期和總生存期並無不利影響，但可有效改善患者術後的生存質量。Wernli等對6559例晚期上皮性卵巢癌患者進行隨機對照大樣本研究，其中751 例為激素治療（HT）組，5808例為對照組。結果發現MHT組與非MHT組相比，患者的生存率沒有明顯變化。Guidozzi 等採用隨機對照、前瞻性研究評價雌激素對上皮性卵巢癌患者的複發與生存是否具有不利影響，將130例Ⅰ～Ⅳ期上皮性卵巢癌手術加化療的患者隨機分為兩組，試驗組62 例患者口服倍美力( 0.625 mg/d)，對照組68 例口服安慰劑，連續隨訪4年。結果兩組的無瘤生存期和總生存期均無差異，顯示MHT對上皮性卵巢癌患者的複發率及生存率沒有不良影響，但MHT治療組患者的生存質量明顯改善。在Hopkin等的研究中，所隨訪的MHT 組和非MHT 組卵巢癌患者的總生存期分別為44 個月和34個月，無瘤生存期分別為34個月和27個月，兩組在存活率和複發率上差異無統計學意義，建議將MHT作為卵巢癌患者系統支持治療的一部分。Li 等對31 例上皮性卵巢癌進行MHT，同時選擇同期收治的年齡、臨床期別和病理類型大致相同的非MHT治療的44例上皮性卵巢癌作為對照。結果顯示MHT組與非MHT組相比，患者的腫瘤複發率及生存期差異不明顯，MHT對上皮性卵巢癌患者的預後無明顯不良影響。Li等進行的一項關於激素補充治療與上皮性卵巢癌患者術後腫瘤複發率之間關係的Meta分析，共納入了6項研究（包括2項隨機對照研究和4項隊列研究），其中上皮性卵巢癌患者術後MHT治療組419例，非MHT治療組1029例。結果顯示兩組患者的總生存期沒有差異，術後MHT的應用並不會增加上皮性卵巢癌患者複發的風險。　　1.1.1 漿液性卵巢癌 Ursic- Vrscaj 等回顧性分析了應用MHT對卵巢漿液性囊腺癌患者生存率的影響。在78例漿液性囊腺癌患者中，24例在腫瘤細胞減滅術後接受了MHT治療，與其餘54例患者進行對照，平均隨訪時間49 個月。結果發現MHT組患者在用藥3個月之後絕經癥狀都得以改善，其中5例（21%）複發；54例非MHT組患者15例（31%）複發，兩組之間死亡率和複發率無差異。提示MHT對卵巢漿液性囊腺癌患者的生存率並無不良影響，但患者術後的生存質量明顯改善。在Mascarenhas 等進行的一項前瞻性、大樣本隊列研究中，觀察了649例上皮性卵巢癌患者在診斷前後應用MHT 對其生存率的影響。隨訪5 年後發現，在治療前後均應用過MHT的漿液性卵巢癌患者5年生存率明顯得到提高。Eeles等對373例Ⅰ～Ⅳ期、手術切除雙側附件的上皮性卵巢癌術後患者進行回顧性分析，將雌激素替代治療（estro-gen replacement therapy, ERT）組（78 例）與對照組（295例）比較，結果發現兩組的無瘤生存期無明顯差異，但ERT組的病死率低於對照組。　　1.1.2 其他類型的上皮性卵巢癌 與漿液性卵巢癌相比，黏液性卵巢癌、子宮內膜樣卵巢癌及卵巢透明細胞癌發病率低，僅占上皮性卵巢癌的15%左右。就臨床資料而言，雖然目前尚無大規模多中心的臨床研究，但從一些初步的小規模的臨床資料來看，激素治療是否影響這些低發病率的上皮性卵巢癌患者的無瘤生存期及總生存期存在爭議。Mascarenhas等的研究發現MHT對黏液性及子宮內膜樣卵巢癌的預後改善不明顯。而Eeles等的研究結果顯示ERT可改善黏液性、透明細胞和子宮內膜樣卵巢癌患者的預後。不排除該臨床研究可能存在選擇偏倚，例如ERT組與非ERT組患者相比，年齡更小、腫瘤分化較好及腫瘤期別較早，這些差異可能會掩蓋ERT對該類患者預後的影響。　　多數學者認為子宮內膜樣卵巢癌為雌激素依賴性腫瘤，因此從理論上來說補充雌激素會刺激術後殘留病灶生長。但現有的研究資料均不能證明子宮內膜樣卵巢癌患者術後MHT對其有不利影響，其原因可能在於當前的研究都是對期別較早的內膜樣卵巢癌患者進行的。而對於內膜樣卵巢癌Ⅲ期的患者可能是不安全的，因為術後通常會有殘留，所以不建議對Ⅲ期及以上的患者進行MHT。　　Eeles等的研究顯示ERT可以改善卵巢透明細胞癌的預後，但大多數學者認為卵巢透明細胞癌也具有雌激素依賴性，建議對卵巢透明細胞癌患者術後進行雌激素補充治療的同時加用孕激素。　　雖然對於卵巢癌患者術後應用MHT仍缺乏前瞻性、大樣本的臨床研究，但就目前的臨床資料來看，MHT可以改善上皮性卵巢癌患者的生存質量，同時不增加腫瘤複發率，亦不減少患者術後的存活時間。所以儘管對於上皮性卵巢癌患者預後的MHT問題尚有爭論，但對於年輕、術後病情穩定、絕經癥狀明顯的患者，可以應用MHT。恰當的個體化MHT方案不會對卵巢癌治療後的複發、惡化、死亡造成影響，且可改善絕經癥狀，預防骨質疏鬆和心血管疾病的發生，提高患者的生存質量。　　1.2 卵巢生殖細胞腫瘤 卵巢生殖細胞腫瘤系來源於胚胎性腺的原始生殖細胞而具有不同組織學特徵的一組腫瘤。該類腫瘤多發於幼女及年輕婦女，兒童和青春期卵巢腫瘤的60%~90%為生殖細胞腫瘤，絕經期後則非常少見。對於年輕的惡性卵巢生殖細胞腫瘤患者的手術原則是無論期別早晚，只要對側卵巢和子宮未受腫瘤侵犯，均應保留其生育功能。惡性生殖細胞腫瘤對化療十分敏感，故患者的預後良好。由於化療可能會引起暫時或永久性的性腺功能減退，而雌激素受體並不參與卵巢生殖細胞腫瘤的形成，故這類患者沒有術後進行MHT的禁忌。　　1.3 性索間質細胞瘤 性索間質細胞瘤常有內分泌功能，又稱為卵巢功能性腫瘤。最常見的卵巢性索間質細胞瘤是顆粒細胞瘤，可分泌雌激素，並通常有高雌激素表現的癥狀。雖然目前還沒有關於顆粒細胞瘤術後MHT的臨床研究報道，顆粒細胞瘤也不是MHT的絕對禁忌證，但通常還是不建議對顆粒細胞瘤患者進行MHT，因為其內分泌活性和本身是激素依賴型疾病，MHT有可能會刺激殘餘癌灶生長從而增加腫瘤複發的風險。　　2、MHT的安全應用　　卵巢癌組織病理學類型及分化程度是在患者綜合治療後進行MHT之前應該考慮的一個重要因素。對於上皮性卵巢癌而言，漿液性、黏液性上皮性卵巢癌可以應用MHT，雖然目前還缺乏大樣本的循證醫學證據，但就現有的臨床研究來看，尚未發現MHT增加卵巢癌複發的風險或影響其無瘤生存期及總生存期。對於子宮內膜樣癌、透明細胞癌，由於相關文獻報道太少，所以在應用雌激素治療時應持謹慎態度。對於癥狀嚴重的患者，可以權衡利弊應用替勃龍、植物葯等控制全身癥狀，出現陰道局部癥狀時建議局部應用雌三醇製劑。　　在MHT前，對卵巢惡性腫瘤的期別、手術滿意程度和殘餘病灶體積等因素也應加以評估。合理篩選MHT的對象、定期隨診等是安全使用MHT的保證。卵巢癌術後的MHT應盡量安排在患者經過規範治療且已獲完全緩解，有MHT的適應證、沒有禁忌證的情況下，採用最小有效劑量的個體化治療。　　綜上所述，目前尚無MHT對卵巢癌的預後有不良影響的證據，且MHT可明顯改善患者術後的生存質量，因此必要時可在患者充分知情同意的情況下謹慎選用。　　
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