ACS患者抗血小板定製治療的機制與時機

2016年6月，第九屆齊魯胸痛論壇冠心病介入診療技術培訓提高班在濟南召開。會上，來自蘭州大學第一醫院心內科的王志祿教授做了題為「ACS患者抗血小板定製治療的機制與時機」的精彩報告。

一、P2Y12受體的作用機制

二、氯吡格雷抵抗綜合征

雙抗治療（DAPT）是ACS治療的基石，作為其標準化治療已應用10多年。當DAPT降低ACS死亡率時，一些患者經歷了再發血栓事件，特別是因ACS行PCI的患者處於支架血栓風險之中，所有ACS患者，無論血管重建狀態，都具有再發心血管事件的風險。

氯吡格雷抵抗最佳定義是指難以抑制其靶目標的活性（如P2Y12R）。臨床上，使用抗血小板藥物的負荷量後，對血小板抑制應答不良，血小板活性增加，持續聚集數小時，被描述為治療後的血小板高反應性（HTPR），而且與心血管死亡風險升高3.4倍、支架血栓風險升高4倍有關。

氯吡格雷抵抗關注於氯吡格雷對血小板活性的抑制情況，是用藥前後的血小板功能指標的絕對值，理論上能更好的反映患者治療當前的血栓風險。儘管氯吡格雷不能抑制P2Y12R的最常見原因是醫療非依從性的，應答氯吡格雷的個體化差異卻集中在HTPR。基因多態性、藥物與藥物之間的相互作用、飲食、吸煙、糖尿病、肥胖和慢性腎臟疾病都可能引發HTPR。

三、ACS患者基因型和表型定向的藥物治療方法

在涉及氯吡格雷代謝的眾多CYP450酶系統中，CYP2C19基因多態性顯著影響氯吡格雷的應答。其中，大約15%的白人和非洲人以及30%的亞洲人被認為涉及CYP2C19*2功能缺失基因多態性，儘管有報道在白種人中高達30%和東亞人群佔50%。至少存在1個CYP2C19*2等位基因的量可降低氯吡格雷活化代謝水平，從而降低血小板聚集抑制。

2010年，FDA第三次發布黑框警告，警示氯吡格雷的使用風險，建議服用氯吡格雷的患者做CYP2C19基因檢測。警告指出，根據患者CYP2C19基因型，特別是其中包含功能減低等位基因的2個CYP2C19的患者，氯吡格雷在個體中有降低療效的作用，但未評價這些結果如何影響治療。此外，也不存在關於降低藥物應答所導致弱化臨床心血管預後和出現1~2個功能等位基因缺失如何影響這些臨床預後的共識。

2010年發表於《JAMA》的一項meta分析顯示，1個及2個功能減低CYP2C19變異體攜帶者主要不良心血管預後風險增加；1個功能減低等位基因（雜合子）與2個功能減低等位基因（純合子）增加支架血栓危險。PLATO基因亞組研究顯示，攜帶者（無功能突變等位基因缺失的例數）與非攜帶者比較，採用氯吡格雷治療30天其心血管死亡、心肌梗死或卒中發生率存在明顯差異，但未持續12個月。CHARISMA基因研究發現，接受PCI的少數患者，CYP2C19*2功能減低等位基因攜帶者無差異。

2013年CPIC指南認為，患者和臨床特點可能影響採用與基因型狀態一致的DAPT治療患者的心血管預後。接受PCI治療的亞組更多的受到了基因藥理學療效的影響。相反，予以藥物治療而未行PCI的ACS患者並未出現不良的臨床預後。2012 ACCF/AHA不穩定心絞痛-非ST段抬高心肌梗死患者管理指南指出，以病例為基礎，對於CYP2C19功能缺失等位基因的患者應考慮基因檢測，特別注意那些儘管採用氯吡格雷治療的ACS患者。2013年CPIC指南還建議，基於基因型優化抗血小板治療，但未就實施基因型檢測進行評論。

血小板治療高反應性的監測

血小板反應性的基因表現分析為評估使用氯吡格雷治療患者不良心血管事件提供了一個可選擇的方法。目前HTPR監測有多種方法可供選擇，例如光比濁法、血管擴張刺激磷蛋白磷酸化測定、阻抗法、即時診斷。多項研究凸顯了HTPR和不良心血管臨床預後的預期關係。Meta分析顯示，一級終點高發率常發生於PRU值高四分位數，提示PRU潛在界值在230可描述HTPR。

表型定向治療

鑒於HTPR的預後意義，有必要使用血小板反應性的表型分析法定製ACS的抗血小板治療方案，主要作為劑量的改變或更換、替代抗血小板藥物，以努力影響臨床結果。然而，大量設計良好的研究結果喜憂參半，限制了對這種方法的研究熱情。

GRAVITAS研究：高劑量氯吡格雷維持組HTPR患者30天血小板反應性顯著降低，而6月一級終點無差異。重要的是，該研究儘管招募了大量患者，但研究事件率很低，可能遭受了統計力量的不足。GRAVITAS研究事後析因分析：血小板反應性可能是動態變化的，隨著PCI術後時間的推移可能需要系列的血小板反應性預期值去指導治療。

ADAPT-DES研究發現，PRU>並非死亡的獨立預測因子，可能系血栓和出血的競爭結果。採用PRU>208和>230兩個界值顯示HTPR，結果表明HTPR和確定或可能的支架血栓顯著相關，HTPR組患者臨床相關出血顯著降低。

TRIGGER-PCI研究：評估服用氯吡格雷期間選擇性PCI術後伴HTPR患者，進行普拉格雷與氯吡格雷轉換的有效性、安全性和抗血小板療效，試驗因繼發低的初發事件而提前終止。其原因可能與低的VerifyNow PRU界值和低危患者相關，更與常用的二代DES支架有關。

ARCTIC臨床試驗：與未檢測的標準抗血小板治療組比較，根據床旁血小板功能檢測調整冠脈支架患者的抗血小板治療方案，其臨床預後未見顯著改善。

使用氯吡格雷治療期間的HTPR患者，在與普拉格雷轉換或氯吡格雷加量及採用其他噻吩砒啶藥物治療期間血小板低反應性患者，被定義為超過90%的血小板抑制，即改用氯吡格雷治療或維持。在HTPR檢測界值和異質性方面缺乏共識時，干預（劑量/藥物變化）可能導致零的結果。

TRILOGY-ACS試驗亞組分析顯示，普拉格雷可顯著降低HTPR，但並未相應減少30天心血管相關死亡率、非致死性心肌梗死或卒中。

氯吡格雷治療無應答，以表型指導使用替格瑞洛的研究初步結果顯示：與標準劑量氯吡格雷比較，僅僅見到採用高劑量氯吡格雷和普拉格雷及替格瑞洛治療的患者顯示與更大的血小板抑制相關。然而，仍舊缺乏評估氯吡格雷無應答者改換替格瑞洛治療對預後影響的評估試驗。

鑒於上述不確定的結果，使用指南規範血小板功能檢測的態度是寬泛的。2011 ACCF/AHA/SCAI和2011ESC分別對PCI術後和接受PCI術的NSTEMI-ACS等使用抗血小板藥物時檢測血小板功能的問題作出解釋。2011 ACCF/AHA/SCAI的PCI指南建議，在PCI術後考慮有臨床預後不良高危風險的患者中和如果結果顯示存在HTPR，考慮使用普拉格雷或替格瑞洛的患者可考慮血小板功能檢測。同樣，2011ESC NSTEMI-ACS指南認為血小板功能檢測系IIb類適應證，在正在使用氯吡格雷的特殊病例中可進行血小板功能檢測。

總結

1、目前ACS的DAPT治療的成功，部分意義上講，取決於對P2Y12R的抑製成功

2、準確評價血小板抑製劑在患者管理中的療效可能有著重要的作用

3、研究表明，HTPR授予更為嚴重的缺血預後風險，由此可能促使治療選擇的評價，特別是經歷反覆心血管事件的患者。

4、證據支持使用普拉格雷和替格瑞洛以替代因反覆心血管事件高發風險和低危出血性ACS患者治療中的氯吡格雷。

5、基因型評估在確定個體化治療中也可能起著潛在作用。

6、鑒於上述在改善心血管預後與基因型或表型指導治療緊密相關的證據，在臨床上常規使用CYP2C19基因多態性和血小板反應性檢測尚不清楚。

7、儘管現有一些有前途的數據，而應用新的抗血小板藥物時仍需設計良好的RCT以評估個體基因型或表型導向治療的臨床影響。

8、進一步，ACS急診情況下，靜脈配方的抗血小板藥物的概念還是有趣的，更多的工作是有必要去定義ACS治療中這些藥物的潛在作用。

9、更好地了解血小板活化和隨後抑制的遺傳與表型之間的複雜作用是極為重要的，作為醫學實踐可繼續向患者提供個性化的服務。

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