臨床秘笈| 輔助生殖技術之促排卵與卵巢腫瘤

2017年廣東生殖會議，本來想聽聽專家講促排卵與卵巢腫瘤的相關關係的，其實會議安排也是要講的，很可惜，專家沒有講，只是講了促排卵和卵巢早衰的關係。為此，我查閱文獻，看看到底促排卵與卵巢腫瘤是什麼關係，現將自己查閱的內容公布如下：

卵巢癌在婦科惡性腫瘤中列第二位，其死亡率列第一位,儘管研究發現某些因素與卵巢癌發病有關係，但卵巢癌發病病因尚未定論。

2006年苗青【1】研究山東省19所地市以上綜合醫院住院經病理確診的307例上皮性卵巢癌患者，用條件logistic回歸單因素和多因素分析方法進行統計學處理。單因素分析結果篩選出25個因素：接受過學校教育、經濟狀況好、排卵年延長、長時間放置官內節育器（intrauterine device，IUD）、多食肉類、甜食、脂肪、大便不規律、便秘、接觸有害物質、精神抑鬱、焦慮、精神緊張、性格急噪、精神創傷、一級親屬卵巢癌家族史陽性是卵巢癌發病危險因素。然而，未接受過學校教育、月經周期延長、婚後至首次妊娠間隔時間長、孕次增加、哺乳時間延長、產後停經時間延長、子宮或／和一側卵巢切除、多食蔬菜水果、性格溫和是降低卵巢癌發病危險的因素。多因素logistic回歸分析顯示月經周期延長、孕次多、多食蔬菜水果、和性格溫和是保護因素．而使用IUD時間長、多食肉類和精神創傷是卵巢癌發病的危險因素。所以得出了結論：卵巢癌的發病並非由單一因素所致，而是多因素參與卵巢癌的發生髮展過程。

目前卵巢癌病因主要包括下面五個【2】

一、遺傳因素

目前認為5%-10%卵巢上皮性癌有家族史或遺傳史，絕大多數遺傳性卵巢癌和BRCA1基因突變有關，少數和位於13號染色體的BRCA2基因突變相關。

二、持續排卵

教科書上將未產、不孕、初潮早、絕經晚等列為卵巢癌的危險因素，多次妊娠、哺乳和口服避孕藥列為保護因素。由此得出了一個持續排卵導致卵巢癌假說：1971年，Fathalla提出反覆排卵導致的卵巢表面上皮不斷受到損傷，而排卵破口需要通過細胞分裂、增殖進行修復。在修復過程中，卵巢上皮細胞可能發生突變或使已發生突變的細胞增多，這樣卵巢發生惡性轉化的機會增加。

認為卵泡持續暴露於內源性和外源性促性腺激素的環境可直接導致腫瘤產生，同時，隨促性腺激素增高的雌二醇可能產生致癌作用。

卵巢腫瘤組織上存在雌激素受體(ER)，雌激素能夠刺激含有ER細胞的增生；應用雌激素替代治療能夠增加卵巢癌的發生率。雄激素能使卵巢癌的發生率增加。研究表明雄激素能刺激荷蘭豬卵巢內涵囊腫和卵巢上皮細胞的增生；以雄激素水平升高為顯著特徵的PCOS患者升高的雄激素可能導致卵巢上皮癌的危險性增加。

每次排卵都會伴隨著白細胞的侵襲，一氧化氮(NO)和炎性細胞因子的釋放，血管的舒張，DNA的損傷和組織的修復。由炎性因子所引起的持續性損傷可能是OSE細胞轉化成卵巢上皮癌細胞的重要因素。

目前的研究不孕治療對某些卵巢腫瘤的發生是否起優先作用尚無定論。較多研究表明，不孕可能是卵巢癌的獨立危險因素，而促排卵藥物的使用與卵巢腫瘤的發生無明顯相關性。根據現有證據，還不能確定使用促排卵藥物和卵巢癌之間有關聯。隨著醫療檢查手段提高，交界性腫瘤發現率的提高和年輕化，不孕、誘導排卵和卵巢交界性腫瘤之間的潛在聯繫越來越受到關注。然而，大多數研究樣本量較小或隨訪時間短，多數病例對照研究的結論是不孕本身增加卵巢癌的總體風險，而不是促排卵藥物。

雖然大多數研究表明卵巢表面上皮視為卵巢癌的發源地．然而最近越來越多的臨床病理學和分子學證據顯示，輸卵管黏膜是卵巢癌尤其是高級別漿液性癌的細胞起源，主要是傘端的分泌細胞，即卵巢癌的輸卵管起源理論【3、4】，因促排卵治療時對輸卵管的影響微乎其微，所以從某種程度上否定了促排卵導致卵巢腫瘤的可能。

Tomao F【5】等通過分析2014年前報道的非個案報道的文獻表明：1、克羅米芬使用連續使用1年能增加會增加卵巢腫瘤的風險，使用1年以下的卵巢惡性腫瘤的風險無明顯增加；2、不孕症女性本身就是易患卵巢腫瘤的人群；3、所有目前使用的促排卵藥物可能會增加不孕症女性患卵巢交界性腫瘤（非惡性腫瘤）的風險，但發病率低【6】；4、體外受精-胚胎移植是否導致不孕症女性患卵巢腫瘤的風險就2014年的研究而言還沒有得出統一的結論，需要進一步的病例總結才能明確，而且就算患卵巢腫瘤的風險增加，其患病率也是很低的（76 /109969=0.0007）【7】；5、新型促排卵藥物的使用如芳香化酶抑製劑可能降低不孕症女性患卵巢腫瘤的風險。

我個人從目前研究做一個小結：

卵巢癌目前病因不明，遺傳、環境、精神、飲食等諸多因素參與卵巢癌的發生，不孕症女性本來就存在排卵異常，這些異常就有可能為卵巢腫瘤的高發原因或者是卵巢腫瘤導致了患者無法妊娠。除了連續使用1年克羅米芬會導致卵巢惡性腫瘤的發生增加外，目前沒有任何證據證明促排卵與卵巢惡性腫瘤的發生有關，但是可能會增加不孕症女性患交界性腫瘤的風險。

為了減少卵巢腫瘤的發生，我個人認為使用促排卵藥物的時限及劑量是十分重要的，一定要注意：CC連續促排卵治療不要超過一年；明顯超生理劑量使用促卵泡生成素（FSH）促排卵時建議應間斷三個月後再考慮下一次促排卵，給予卵巢自我修復的機會；累計使用任何促排卵藥物12個促排周期以上時一定要注意會導致卵巢癌的發生；卵巢腫瘤患者進行放療或化療會破壞卵巢皮質，對女性生育能力產生負面影響，這些患者應該儘可能早地採取措施保存生育能力，腫瘤治療前促排取卵並進行胚胎或卵母細胞冷凍是行之有效的方法之一【8】。

【1】苗青;孔北華.山東省上皮性卵巢癌發病因素分析——病例配對研究．癌症．2006．25(7)：871-875

【2】胡小玲（綜述）;朱依敏（審校） ．促排卵治療與卵巢腫瘤發生風險．國外醫學：計劃生育．生殖健康分冊．2007．26(5)：251-254

【3】任春燕（綜述）;唐均英（審校） ．卵巢癌的輸卵管起源及預防性輸卵管切除的價值．現代醫藥衛生．2015．31(12)：1811-1813.

【4】Kurman Pd，Shih leM．Molecular pathogenesis and extraovarian origin of epithelial ovarian cancer-shifting the paradigm[J]．Hum Pathol，2011，42(7)：918-931．

【5】Tomao F, Russo G L, Spinelli G P, et al. Fertility drugs, reproductive strategies and ovarian cancer risk[J]. Journal of Ovarian Research, 2014, 7(1):51.

【6】Rizzuto I, Behrens RF, Smith LA. Risk of ovarian cancer in women treated with ovarian stimulating drugs for infertility. Cochrane Database Syst Rev. 2013;8:CD008215.

【7】Siristatidis C, Sergentanis TN, Kanavidis P, Trivella M, Sotiraki M, Mavromatis I, Psaltopoulou T, Skalkidou A, Petridou ET. Controlled ovarian hyperstimulation for IVF: impact on ovarian, endometrial and cervical cancer–a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update..2013;19(2):105–112.

【8】張加苗;歐建平;楊一華.卵巢腫瘤保守性手術後IVF助孕的安全性和有效性.生殖醫學雜誌．2016．25(8)：748-752.

柳先廉

東莞市第三人民醫院生殖中心副主任醫師，華中科技大學同濟醫學院碩士研究生，東莞市醫學會婦產科分會婦科內分泌組秘書。

在婦科腫瘤、陰道子宮發育異常、月經紊亂等領域有較深的造詣，並能熟練運用陰道超聲、宮腔鏡及腹腔鏡診治婦科各種疑難雜症。經常受邀在全國多種學術會議上講課及參與學術討論。近10年來主攻女性生殖內分泌、不孕不育和輔助生殖技術等，並於2007年～2010年華中科技大學同濟醫學院從事多囊卵巢綜合征的人類輔助生殖的相關研究。熟練掌握月經紊亂、輸卵管因素、宮頸因素、子宮內膜異位症等各種原因所致的不育不孕症的診治方案，在不孕症治療及輔助生殖技術領域具有較高造詣。2011年在南方醫科大學附屬南方醫院進修生殖醫學，2016年在中山大學附屬醫院進修。到2016年底共承擔及參與省級、市級科研項目7項並獲得東莞市科技進步一等獎，發表專業文章10餘篇。