抗血小板葯預防腦卒中的應用總結

以阿司匹林為代表的抗血小板葯已被證實在對腦卒中預防有確實的療效。阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物作為腦卒中預防的基礎用藥，其療效確切並已經列入相關腦卒中預防指南。替卡格雷、西洛他唑、三氟柳、沙格雷酯等新型抗血小板藥物在部分地區的臨床試驗中也已經取得了令人滿意的腦卒中預防結果。但是多年來，阿司匹林的最佳預防劑量仍在商榷中，在患者應用抗血小板藥物的過程中，存在一定比例的出血併發症。當兩種抗血小板藥物合用更可能導致出血併發症的發生比例增高。尋求抗血小板葯的療效及出血併發症間的平衡點，促進抗血小板藥物的進步與發展。文中就抗血小板藥物在預防腦卒中的應用進展作介紹。

近年來，隨著社會人口老齡化的加速，腦血管疾病對於社會人類的危害已逐漸加劇。美國2010年的統計數據表明，2000至2010年，每年約有610 000新發腦卒中病例，2010年腦卒中導致的死亡占所有死因的5.26%，平均每40 s就有1例腦卒中新發病例，每4 min就有1例患者病死於腦卒中。阿司匹林(aspirin)、氯吡格雷(clopidogrel)等抗血小板藥物作為腦卒中預防的基礎用藥，其療效確切並已經列入相關腦卒中預防指南。

但是，在使用抗血小板藥物的過程中，存在一定比例的出血併發症，兩種抗血小板藥物合用更是可能導致出血的比例增高。

為尋求抗血小板效果及出血併發症之間平衡點，促進抗血小板藥物的進步與發展，就阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷(prasugrel)、雙嘧達莫(dypyridamole)替卡格雷(ticagrelor)、西洛他唑(cilostazol)、三氟柳(triflusal)、沙格雷酯(sarpogrelate)和Atopaxar在預防腦卒中的應用進展作一概述。

腦卒中是由各種誘發因素引起(腦內動脈狹窄、閉塞、破裂等)的急性腦血液循環障礙，腦內動脈管壁血栓形成及腦外形成的栓子栓塞於腦內動脈是其中兩個主要因素。血小板在血栓形成中起著關鍵作用，血栓形成過程中血小板黏附在血管內皮損傷後裸露的膠原表面，黏附的血小板受到血小板激活劑(如膠原、凝血酶等) 作用後發生花生四烯酸代謝產生血栓素A2 (thromboxane A2，TXA2)，同時釋放出細胞內顆粒內容物二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)，最後使血小板GPⅡb- Ⅲ a複合物的構型變化，形成黏附分子受體，並通過與纖維蛋白原的結合使更多血小板之間相互黏附、聚集成團而形成早期血栓。血小板的釋放產物進一步引起血管收縮、刺激白細胞、損傷內皮細胞、促進血栓形成。現有的抗血小板藥物可通過多種途徑減少血小板的黏附和聚集抑制血栓形成從而達到預防腦卒中的作用。

（一）阿司匹林的應用

阿司匹林是目前臨床應用最為廣泛的抗血小板藥物，其價格低廉，服用方便，因此被用作抗血小板治療的基礎用藥。Vane闡明了阿司匹林能不可逆、選擇性的與環氧合酶1(cyclooxygenase-1，COX-1)的活性部分結合，這種結合阻斷了TXA2生成作用，而TXA2是血栓形成的一個強力促進因素。

Weisman等在一項Meta分析研究結果中提示，針對2個臨床試驗的2 980例缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)患者，阿司匹林降低了20%~30%的腦卒中複發風險。雖然阿司匹林用於腦卒中的預防具有明確療效已達成共識，但是多年來，阿司匹林的最佳預防劑量仍在商榷中，阿司匹林30 mg·d-1和283 mg·d-1對於腦卒中有著相同的預防效果，增大阿司匹林劑量未見增加對腦卒中的預防療效，卻有增加消化道出血的風險。

Mehta等報道的CURRENT-OASIS研究是一項有著25 086例急性冠脈綜合征病例樣本的隨機臨床試驗，這些病例在接受阿司匹林的起始負荷劑量後被分成接受低維持劑量組( 75 ~ 100 mg·d-1 ) 和高維持劑量組(300~325 mg·d-1)，結果表明兩種維持劑量在30 d內的血管性死亡、心肌梗死、腦卒中等複合終點事件的發生率相當。推薦阿司匹林用於抗血小板劑量為75~150 mg·d-1。

房顫患者的心房內栓子脫落引起顱內動脈栓塞是腦卒中的原因之一。對於罹患心房顫動的患者，既往的腦卒中或TIA病史是腦卒中複發的高危因素。華法林等維生素K拮抗劑是房顫患者的主要預防用藥，對於腦卒中預防效果要好於抗血小板藥物。但是維生素K拮抗劑的療效可受到多種食物和藥物的干擾，並存在需要長期監測凝血功能及較高出血風險的弊端。因此，在房顫患者對維生素K拮抗劑有抗凝禁忌證、依從性差以及無法確保定期監測凝血功能的情況下，阿司匹林仍可作為這類患者的預防腦卒中用藥。BAFTA試驗表明對於低腦卒中風險的房顫患者(既往無腦卒中或TIA病史)，在無法堅持使用華法林的情況下改用阿司匹林後，相比安慰劑而言可以減少20%的腦卒中發生率。但是對於有腦卒中或TIA病史的房顫患者仍強調抗凝藥物的預防作用。新一代的抗凝血劑阿哌沙有(apixaban)對於這類患者有一定的預防腦卒中的作用。

AVERROES試驗比較了阿哌沙班和阿司匹林對於有腦卒中高風險的房顫患者(既往有腦卒中或TIA病史)預防腦卒中或全身性栓塞的效果。平均隨訪1.1年的結果顯示，阿哌沙班組390例患者中有10例出現腦卒中或全身性栓塞(累積風險每年2.39%)，阿司匹林組374例患者中有33例出現腦卒中或全身性栓塞(累積風險每年9.16%)，風險比為 0.29，P=0.17，兩組主要出血事件的發生率無明顯差異，既往有腦卒中或TIA病史的患者發生出血事件的風險概率高於無相關腦卒中病史患者。動脈粥樣硬化引起的大血管閉塞同樣是腦卒中的高危因素，臨床治療上抗凝葯與阿司匹林相比孰優孰劣各方觀點不一。

Hao 等通過經顱多普勒超聲(TCD)觀察比較低分子肝素與阿司匹林對有大動脈閉塞的腦卒中患者顱內微栓子信號數量的影響，結果顯示兩葯對於顱內微栓子的影響無顯著差異。Wang等的研究表明，相比阿司匹林，低分子肝素可以更有效改善>68歲伴有後循環動脈狹窄癥狀患者的預後(P=0.029)。

阿司匹林作為抗血小板藥物並非完美。其抑制COX-1及抗血小板的作用導致了出血風險(特別是消化道出血)的增加，部分使用者可出現「阿司匹林抵抗」而引發複發性血栓臨床併發症癥狀。為了尋找更有效、更穩定、更少出血併發症的解決途徑，越來越多的新型抗血小板藥物浮出了水面。

（二）氯吡格雷和普拉格雷的應用

氯吡格雷和普拉格雷屬於噻吩並吡啶類藥物。噻吩並吡啶類藥物是一類ADP受體抑製劑，通過不可逆地抑制ADP受體從而發揮抗血小板作用，主要有噻氯匹定(第1代藥物)、氯吡格雷(第2代藥物)、普拉格雷(第3代藥物)等。其中噻氯匹定因其明顯的骨髓抑制反應(中性粒細胞減少症，致死性血栓性血小板減少性紫癜)而已被骨髓抑制反應較輕的第2代藥物氯吡格雷所取代。

氯吡格雷是第2代噻吩並吡啶類藥物。與阿司匹林不同，氯吡格雷是一個前體藥物，需要經過肝臟細胞色素P450代謝，然後不可逆地抑制ADP受體從而發揮抗血小板作用。與阿司匹林相比，氯吡格雷在預防血管性事件發生方面優於阿司匹林。對高危患者(曾發生腦卒中、外周動脈疾病、癥狀性冠狀動脈疾病或糖尿病)，其預防效果可能更加明顯。

CAPRIE是一項包括19 185例病例樣本的臨床試驗，比較了氯吡格雷和阿司匹林預防患有動脈粥樣硬化性疾病患者發生缺血性腦卒中、心肌梗死及血管性死亡危險的作用及安全性，結果顯示以上臨床事件在氯吡格雷組的年發生率為5.32%，阿司匹林組為5.83%，氯吡格雷組相對危險度降低了8.7%(P=0.043)。在安全性方面，氯吡格雷組消化道出血的發生率低於阿司匹林組(0.52% vs 0.72%，P=0.05)。

Tsai等通過流式細胞儀比較了氯吡格雷和阿司匹林對非心源性腦卒中患者的血小板活化標誌物影響，結果顯示在腦卒中發病1周內，與阿司匹林組比較，氯吡格雷組的血小板活化標誌物(CD62P、CD63、CD40L)水平明顯下降，1個月後氯吡格雷組CP62P和CD63水平仍明顯低於阿司匹林組，提示氯吡格雷較阿司匹林具有更長效的抗血小板作用。鑒於氯吡格雷能較阿司匹林更有效降低動脈粥樣硬化性疾病患者的缺血性血管事件發生率，臨床試驗開始研究探索氯吡格雷與阿司匹林聯合抗血小板效果。

COUE試驗對2 658例非ST段抬高的急性冠脈綜合征並接受冠脈介入治療的病例進行了研究，所有患者在接受包括阿司匹林的標準治療時，分別接受氯吡格雷和安慰劑的治療，並隨訪兩組結果進行比較。9個月後的隨訪結果表明，氯吡格雷組和安慰劑組的心血管病死率差異無統計學意義(2.4% vs 2.3%，RR=1.07)；但是氯吡格雷組比安慰劑組在介入手術後心肌梗死的發生率更低(4.5% vs 6.4%，RR=0.71)，且合用兩種抗血小板藥物未引起危及生命的出血事件發生率增加(1.2% vs 1.3% RR=0.91，P=0.78)，提示在急性冠脈綜合征的介入治療後氯吡格雷與阿司匹林聯合應用比單用阿司匹林的抗血小板效果更好，且未增加出血事件。但遺憾的是，阿司匹林與氯吡格雷聯合應用比單用阿司匹林或氯吡格雷並沒有顯示出預防腦卒中的效果更好，相反增加了出血的風險。

MATCH研究對近期有缺血性腦卒中和TIA病史的高風險病例進行了一項抗血小板治療的隨機雙盲對照研究，結果顯示阿司匹林與氯吡格雷聯合應用比單用氯吡格雷的最終心腦血管事件發生率差異無統計學意義，但是兩葯聯合抗血小板組比氯吡格雷組出現了更高的危及生命的出血風險(2.6% vs 1.3%，絕對風險增加值1.3%)。

2008、2010和2011年報道的CHARISMA腦卒中抗血小板治療的研究結果同樣顯示，阿司匹林與氯吡格雷聯合應用的抗血小板療效並不優於單用阿司匹林，但兩種抗血小板藥物引起的出血事件發生率無顯著差異。氯吡格雷需要經過細胞色素P450代謝，其生物利用度降低，僅有15%，同時任何受到細胞色素P450代謝的藥物均可影響氯吡格雷的抗血小板效果。

Focks等進行的一項系統回顧分析表明質子泵抑製劑(proton pump inhibitor，PPH)可以在體外通過競爭性抑制細胞色素P2C19(細胞色素P450同工酶)降低氯吡格雷的抗血小板活性，在該系統回顧的33項研究中，這一影響的發生率在健康志願者的血液樣本中為70%(7/10)，在患者的血液樣本中為61%(11/18)；但是在臨床主要不良心血管事件的發生率上，卻顯示出很大的異質性，其主要不良心血管事件的危險比例為0.64%~4.58%，且33項研究中僅有2項是隨機分配的。體外實驗與臨床結果的不一致，導致是否可以同時使用氯吡格雷和質子泵抑製劑的問題仍存在爭議。

普拉格雷是第3代噻吩並吡啶類藥物，經過肝臟的細胞色素P450代謝後不可逆地抑制ADP受體從而發揮抗血小板作用。相比第2代氯吡格雷，普拉格雷的代謝效率更高，能提供更快速、有效的抗血小板作用。

Brandt等的隨機交叉試驗研究表明，在服用普拉格雷60 mg後對血小板聚集達到20%抑制率(以20mmol·L-1 ADP為誘導劑)的平均時間是30 min，氯吡格雷300 mg達到相同作用的平均時間是90 min，提示普拉格雷的抗血小板作用更快速。Wiviott等給擬行冠脈介入治療的急性冠脈綜合征患者分別服用普拉格雷(負荷劑量/維持劑量= 60 mg/10 mg)與氯吡格雷(負荷劑量/維持劑量=300 mg/75 mg)，觀察主要的療效終點事件(心血管性死亡、非致命的心肌梗死、非致命的腦卒中)最後普拉格雷的主要療效終點事件發生率為9.9%，氯吡格雷組則為12.1%(P<0.001)。其中心血管性病死率在普拉格雷組為2.1%，氯吡格雷組為2.4%(P=0.31)；非致命的心肌梗死發生率在普拉格雷組為7.3%，氯吡格雷組為9.5%(P<0.001)；非致命的腦卒中發生率在普拉格雷組為1.0%，氯吡格雷組為1.0%(P=0.93)；表明普拉格雷抗血小板藥效更強。研究表明普拉格雷起效快、作用強可能是因為僅需一次肝酶代謝就可產生活性代謝物，而氯吡格雷需2步代謝才能產生活性代謝物，並且氯吡格雷吸收後有85%迅速經羧酸酯酶轉化為非活性代謝物。雖然與氯吡格雷比較，普拉格雷有抗血小板作用快和起效強的優勢，但是相對而言使用藥物後短期內引起出血併發症的風險就更高。

H?chtl等對新型抗血小板藥物普拉格雷、替卡格雷分別與氯吡格雷的回顧性分析研究中顯示，普拉格雷與氯吡格雷比較，可使需要急診冠脈搭橋手術的患者出現更高的圍手術期出血風險(13.4% vs 3.2% P<0.001)，且高齡患者(>75歲)和低體重患者(<60 kg)是出血併發症的高危人群，因為引起嚴重出血事件的風險更高，故普拉格雷在缺血性腦卒中的預防應用上存在相對禁忌證。

（三）雙嘧達莫的應用

雙嘧達莫最早用於臨床是因其有血管舒張的作用。隨後體外實驗發現雙嘧達莫可以抑制血小板聚集，因此逐漸被用作抗血小板藥物。其作用機製為抑制血小板的黏附性防止其黏附於血管壁的損傷部位；激活腺苷酸環化酶使血小板內cAMP合成增加，抑制磷酸二酯酶減少cAMP分解；抑制TXA2形成；增加前列環素的合成與活性等。雙嘧達莫的缺點是化學穩定性差、半衰期短，必須加倍劑量或者使用緩釋劑才能維持抗血小板的作用。臨床上用於腦卒中的預防時多採用低劑量阿司匹林雙嘧達莫的復方緩釋製劑。

ESPRIT研究對動脈源性腦缺血後的患者分別應用阿司匹林加緩釋雙嘧達莫的復方製劑與單用阿司匹林進行療效觀察，結果顯示增加復方製劑組的主要終點事件(血管性死亡、非致命性腦卒中、非致命性心肌梗死、大出血)的發生率低於單用阿司匹林組，發生率分別為13%和 16%，HR為0.80。每年的絕對風險降低了1%。JASAP研究與ESPRIT研究的結果則有不同：1 294例研究樣本中，阿司匹林雙嘧達莫緩釋復方製劑對腦卒中的預防效果較單用阿司匹林無明顯優勢。

JASAP研究的作者也在結論分析中指出，這一結論與其他日本學者在該方面的研究結果不相符合，有可能是無效的，原因是其樣本量較小、腦卒中複發率低。低劑量阿司匹林雙嘧達莫復方緩釋製劑與單用氯吡格雷對腦卒中預防效果的試驗結果均顯示兩者預防腦卒中及血管性事件的療效相當，阿司匹林雙嘧達莫的復方緩釋製劑組的主要出血事件(包括顱內出血)風險略高於氯吡格雷組，除此之外，頭痛是阿司匹林雙嘧達莫復方緩釋製劑治療的常見不良反應，可能降低患者的依從性。

（四）替卡格雷的應用

替卡格雷屬於環戊三唑並嘧啶類化合物，亦是碳環腺苷類似物，是2011年上市的一種新型ADP受體抑製劑。其無需細胞色素P450代謝，能選擇性、可逆性抑制ADP誘導的下游信號傳遞，從而起抗血小板的作用。Gurbel等比較了穩定的冠心病患者應用替卡格雷和氯吡格雷前後的抗血小板效果啟動與失效時間，結果顯示服藥2 h後替卡格雷組有>50%血小板抑制作用(98%和 31%，P<0.000 1)和>70%血小板抑制作用(90% 和 16%，P<0.000 1)的患者比例均高於氯吡格雷組，停葯後第3天替卡格雷組的血小板抑制作用相當於停葯後第5天氯吡格雷的水平。當兩者的血小板抑制作用恢復至接近安慰劑組時的時間，替卡格雷組需要5 d，而氯吡格雷組需要7 d，故替卡格雷起效快，同時抗血小板效果適度可逆，相比較氯吡格雷更適合有預行手術的患者。PLATO研究(2010)比較了預行介入治療的急性冠脈綜合征患者在介入手術前服用替卡格雷和氯吡格雷的抗血小板療效，結果替卡格雷組發生主要聯合終點事件(心血管性死亡、心肌梗死或腦卒中)的患者明顯少於氯吡格雷組(9.0% 和10.7%，P=0.002 5)，總的大出血和嚴重出血發生率差異無統計學意義。提示與氯吡格雷相比，替卡格雷對於預行介入治療的急性冠脈綜合征患者可作為一種更好的治療選擇。PLATO後續研究(2012)顯示，對於既往有腦卒中或TIA病史的高風險急性冠脈綜合征患者，替卡格雷和氯吡格雷一樣，可以減少主要聯合終點事件(心血管性死亡、心肌梗死或腦卒中)的發生。

（五）西洛他唑的應用

西洛他唑是一種選擇性磷酸二酯酶3的拮抗劑，除了能抑制血小板聚集，還能直接舒張血管及抗炎反應，因此可以防止早期的神經功能惡化。CSPS研究是較早研究西洛他唑預防腦卒中療效的臨床試驗，結果表明與安慰劑組相比，西洛他唑組可以降低41.7%的腦卒中風險(P=0.015)，其中應用於部分有腔隙性腦梗死的患者中發現西洛他唑甚至可以降低43.4%的腦卒中風險(P=0.037 3)，提示西洛他唑對於小血管病變有特殊效果。

由於CSPS試驗結果僅出自西洛他唑與安慰劑的比較，因此在2003至2006年又進行了CSPS-2試驗。CSPS-2試驗是一項對阿司匹林的對照、隨機、雙盲的非劣性試驗，隨機將2 757例在26周內有腦卒中史的病例分為西洛他唑組(口服100 mg·d-1)和阿司匹林組(口服81 mg·d-1)，隨訪過程中主要是腦卒中再次發作(包括腦梗死和顱內出血)，平均隨訪29個月的結果顯示，西洛他唑組腦卒中年複發率明顯低於阿司匹林組，分別為(2.76% 和3.71%，P=0.035 7)，出血情況(顱內出血或需要住院治療的各種出血)的年發生率也以西洛他唑組為低( 西洛他唑組為0.77%， 阿司匹林組為1.77% P=0.000 4)。

CSPS-2試驗的結論是，西洛他唑可能在二次腦卒中的預防上優於阿司匹林，出血事件的發生率更低，西洛他唑可以用於非心源性腦卒中患者的腦卒中預防。

CAIST試驗(2011)也是一項西洛他唑與阿司匹林預防二次腦卒中的效果與出血事件的隨機、雙盲比較的非劣性試驗。CAIST試驗[35]中，西洛他唑組口服西洛他唑200 mg·d-1，阿司匹林組口服阿司匹林300 mg·d-1。CAIST試驗與CSPS-2試驗結果略有不同， 雖然CAIST試驗結果也提示西洛他唑應用於急性缺血性腦卒中是可行的，但是與阿司匹林比較，西洛他唑的療效及出血事件的發生率是相符的。關於西洛他唑預防二次腦卒中的療效研究，暫時只有亞洲人群的文獻數據，未來還有待歐美等國家的文獻數據對其預防腦卒中效果研究的補充。

（六）三氟柳的應用

三氟柳的化學結構與水揚酸類化合物相似，但其並不是阿司匹林衍生物。三氟柳及其主要代謝產物HTB(3-羥基-4-三氟苯甲酸)可以抑制血小板環氧合酶而減少血栓的生物合成，還能通過抑制血小板磷酸二酯酶增加血小板內cAMP的含量，從而產生抗血小板聚集的作用。TACIP試驗是一項比較三氟柳與阿司匹林預防腦卒中後血管事件療效的多中心、隨機、雙盲試驗。其在平均3 0 個月的隨訪結果顯示，三氟柳與阿司匹林具有相同的預防腦卒中後血管意外事件的療效，三氟柳在出血併發症的發生率上低於阿司匹林(三氟柳為16.7%，阿司匹林為25.2%，P<0.001)。

（七）沙格雷酯的應用

沙格雷酯是一種5-羥色胺2(5-HT2)受體阻滯劑。由於血管壁上存在的5-HT2受體，激動後可以明顯影響血管內皮細胞的完整及分泌功能，引起血管平滑肌細胞的收縮及動脈硬化的發生。沙格雷酯可以通過阻滯5-HT2受體而抑制血小板聚集，抑制血管收縮，從而達到抗血栓形成的作用。

S-ACCESS試驗是一項以阿司匹林為對照、隨機、雙盲試驗，比較了沙格雷酯和阿司匹林預防腦梗死的療效和安全性。結果顯示在預防腦梗死的發生率上沙格雷酯的作用與阿司匹林差異無統計學意義(6.09% vs 4.86%，P=0.19)，沙格雷酯組的出血事件發生率明顯比阿司匹林組減少(11.9% vs17.3%，P<0.01)。沙格雷酯是否可以取代阿司匹林預防腦卒中的基礎用藥地位，有待進一步的臨床試驗予以證實。

（八）Atopaxar的應用

Atopaxar屬於新型可逆性PAR-1拮抗劑，其抗血小板作用機製為能選擇性地干擾凝血酶介導的血小板活化作用，因而不增加出血風險，關於Atopaxar的研究目前仍處於早期試驗的階段。O』Donoghue等研究了急性冠脈綜合征患者服用Atopaxar後的藥物安全性和不良反應，結果顯示Atopaxar組和安慰劑組的出血事件發生率比較差異無統計學意義( 3.08% vs 2.17% P=0.63)，且Atopaxar組更快地達到了抗血小板效應(P=0.02)。Atopaxar預防腦卒中的效果及用藥安全性有望在進一步的試驗中予以鑒定。

作者：上海閔行區中心醫院重症醫學科 倪金迪，沈國鋒，李響，蔡振林

來源：中國臨床神經科學2014年第22卷第4期

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