2015ASCO臨床腫瘤學進展年度報告之治療篇

06-16

2015 年 1 月，ASCO 在 Journal of Clinical Oncology 發表了《2015 年臨床腫瘤學進展：ASCO 抗癌進展年度報告》。而有關腫瘤治療部分，更是報告中的精華所在。

在過去的一年中，常見及罕見腫瘤的治療都出現了突破性的進展，直接使患者的生存延長，生活質量提高。這些進展包括靶向治療以及近期令人振奮的免疫治療——直到近年來我們才看到免疫治療所獲得的一些成就。

除此之外，聯合不同方式治療的策略表現出在大規模多中心研究中的強大效果；化療葯聯合標準方案內分泌治療使得進展期前列腺癌的患者大大地延長了生存期，以及將放療加入標準方案化療之後，可以將膠質瘤等腦部腫瘤的患者生存期延長 5 年以上。

多學科綜合治療可延長腦部腫瘤及前列腺癌患者生存

多學科聯合治療——是指一種聯合多種藥物或者不同形式治療的策略——目前已經證實這種治療對於多種惡性腫瘤可以起到顯著的效果。然而，由於每項單獨的治療都會增加副反應，平衡各種治療的風險及獲益需要在臨床試驗中進行細緻的評估。研究者近期彙報了兩種不同腫瘤（腦部腫瘤及前列腺癌）的聯合治療取得了巨大的成果。

化療聯合放療可以延長低級別膠質瘤患者 5 年的總生存時間

過去的 30 年內，放療已經成為低級別膠質瘤的一線治療方式。膠質瘤是指從膠質細胞起源的一種腦部支持細胞腫瘤。膠質瘤會根據腫瘤細胞與正常細胞的相似程度進行分級。低級別（2 級）膠質瘤生長比較緩慢，它占所有腦部腫瘤的 3%。

近期，一項聯邦贊助的研究中，納入了 250 例有低級別膠質瘤的患者，結果表示放療聯合化療可以將患者的總生存時間提高 5.5 年，相比於單純放療而言。平均來說，單獨接受放療的患者總生存時間為 7.8 年，而接受放化療聯合 PCV（甲基苄肼、洛莫司汀和長春新鹼）方案化療的患者的生存時間為 13.3 年。

聯合治療也使得疾病進展發生的時間推遲了 10 年，而單純應用放療僅僅只能推遲 4 年。直到這項研究以前，對於低級別膠質瘤進行化療仍然是存在爭議的，因為化療對於哪些患者在哪些時間點能夠發揮作用目前還缺乏強有力的證據支持。根據這項研究的結果，採用 PCV 方案化療聯合放療很可能可以成為未來低級別膠質瘤患者的標準治療。

然而，我們需要更多的研究來證實哪些患者可以從這種化療的補充治療中獲益。因為這項研究是從 15 年以前開始進行的，所以說 PCV 對於目前應用範圍較廣的替莫唑胺來說是一種古老的方案。未來的研究仍需要進一步明確替莫唑胺在低級別膠質瘤中的效果。

一線化療聯合標準激素治療可提高男性進展期前列腺癌預後

前列腺癌的進展是由男性激素（睾酮）推進的。前列腺癌激素治療（ADT）的目的，是降低體內雄激素水平。自 1950 年起，ADT 單獨治療就已經成為進展期前列腺癌的標準一線治療。儘管這項治療最初是有效的，往往在治療的過程中都會出現對於 ADT 的耐葯。

從組織學上看，化療可能最初僅僅在 ADT 治療時發現疾病進展之後才開始使用，但是早期關於首診為轉移性前列腺癌的患者研究發現，儘早開始化療可以本質上改善預後。這項研究納入了 790 名激素治療敏感的男性，發現如果在一線就聯合 ADT 和化療同時治療，可以平均延長 10 個月的生存時間。

這項關鍵性的研究首次證實了在首診轉移性前列腺癌中延長生存的新策略。早期聯合化療本質性的獲益預示著這種聯合治療可能會成為一種新的標準治療方案，至少是對於有著廣泛性病變並且適合化療的男性而言。

靶向治療

靶向治療是一種可以定位腫瘤細胞內或者細胞膜上特定分子進行治療的方式，或者直接作用於腫瘤環境。這種方式可以阻斷腫瘤的升值和擴散，從而限制對健康細胞的損傷。

對克服肺癌治療耐葯新的希望

在美國，肺癌每年都會帶走多達 15 萬條生命，占所有腫瘤相關死亡的 1/3。我們對於肺癌生物學特性的理解逐漸加深，對於難治型肺癌的治療打開了越來越多扇門。

靶向治療目前是晚期非小細胞肺癌的標準治療。厄洛替尼和阿爾法替尼是對於有著 EGFR 基因突變患者的一線治療，而克唑替尼是對於與有著罕見的 ALK 基因重排患者有很好的效果（大約佔總體非小細胞肺癌的 5%）。

所有三種藥物最初都是有效的，將近 2/3 的患者可以發現腫瘤的縮小；然而，所有患者幾乎最終都會對靶向治療產生耐葯。大約一半的患者中，腫瘤開始逐漸地增大，往往在一年之內就會出現疾病進展。這些患者急迫地需要新的治療。新的希望就在於近期對於藥物耐葯之後的兩種實驗型 EGFR 的藥物，他們是特別為了 EGFR 靶向治療耐葯的患者所設計的。另外對於難治型 ALK 陽性肺癌患者的首個新葯也獲得了審批。

對於克服 EGFR 抑製劑抵抗的探索

在近些年，科學家開始逐漸解開靶向治療耐葯的機制，有力地激勵著第二代針對藥物抵抗型基因突變的藥物。目前我們已經知道大約半數有著 EGFR 突變的非小細胞肺癌患者最終會獲得一個額外的 EGFR 突變形式，叫做 T790M 突變，這目前認為是對 EGFR 靶向治療的耐葯直接相關的。

兩項 I 期臨床試驗中，在採用 EGFR 靶向治療進行初治之後，存在 T790M 突變的患者納入了研究。這些研究檢測了實驗型藥物 AZD9291 和 CO-1686 這些特別為 T790M 抵抗突變設計的藥物的效果。

50% 存在 T790M 突變陽性的患者接受了 AZD9291 治療之後，以及 60% 的這些患者在接受了 CO-1686 治療之後，都在臨床中發現明顯的腫瘤縮小。長期的隨訪將會進一步評估是否這些藥物可以在總生存時間方面使患者獲益。

重要的是，由於 AZD9291 以及 CO-1686 兩種藥物都是設計用來以 EGFR 突變為靶點進行治療的，他們對於有正常 EGFR 表達的細胞作用更弱，於是包括腹瀉、皮疹和痤瘡等副作用的發生率降低。

ALK 陽性非小細胞肺癌患者新型的二線治療

在 2014 年 4 月，FDA 批准了色瑞替尼，這是一項在 ALK 靶向藥物克唑替尼（2013 年通過審批）的治療失敗或者不能耐受之後，針對 ALK 陽性肺癌的新型治療。有著 ALK 突變的腫瘤的增殖和生存都取決於 ALK 蛋白的表達。克唑替尼可以使存在 ALK 陽性的非小細胞肺癌進展延遲 8-10 個月，這是因為腫瘤內產生了新的基因突變或者 ALK 基因拷貝數的增加所導致的耐葯發生。

色瑞替尼是在 FDA 的加速審批程序中通過的，這在藥廠進行確認性臨床實驗的時候就儘早讓患者得到了充滿希望的新葯。前期的實驗室數據證實色瑞替尼阻斷突變型 ALK 蛋白的效果是克唑替尼的 20 倍。

色瑞替尼的審批是基於一項早期臨床試驗的，它納入了 122 名 ALK 陽性的晚期非小細胞肺癌。多達半數的非小細胞肺癌患者在接受了最初的克唑替尼治療，腫瘤進展後採用了色瑞替尼，都發現了腫瘤的退縮。這個藥物對於之前沒有接受過克唑替尼治療的患者也同樣有效。

綜合考慮的話，這些早期的發現針對耐葯通路來設計的藥物，可以在一部分有選擇的患者中獲益，它不僅可以推遲患者疾病進展的時間，也可以降低副作用。這些研究重要的意義在於它不僅僅針對肺癌起作用，對於所有腫瘤的靶向治療的耐葯都可以採用這種方式來解決。

FDA 批准了化療耐葯進展期胃癌的首選治療

在 2014 年 4 月，FDA 批准了 ramucirumab 用於進展期胃癌或者胃食道交接部癌的治療。這標誌著第一個 FDA 批准的用於化療失敗的進展期胃癌的治療藥物出現了。進展期胃癌是一種進展較快的腫瘤，往往治療的選擇較少。

這項審批是基於一項臨床研究的基礎的，這項研究納入了 355 名患者，結果發現 ramucirumab 相比於安慰劑組能夠顯著延長生存（5.2 個月比 3.8 個月）。

Ramucirumab 屬於血管抑製劑類的抗腫瘤藥物，它是通過阻斷腫瘤的血運發生作用的。由於腫瘤需要由血管運輸來的營養從而進行生長和擴散，因此抗血管生成來使腫瘤飢餓的途徑是非常重要的。

這項研究首次證實了血管生成抑製劑可以成為胃腸道腫瘤獨立的治療方式。Ramucirumab 以及其他血管生成的靶向藥物的應用可以在不遠的未來有效地改善患者的預後。

Lenvatinib：難治型甲狀腺癌新的選擇

高分化甲狀腺癌是最常見的一種類型。它可以通過手術治療以及放射性碘（RAI）的治療達到治癒。但是仍有 5% 到 15% 的患者會對 RAI 出現耐葯。從一項納入了 400 人的研究中我們發現，靶向藥物 lenvatinib 可能成為一種針對 RAI 治療耐葯甲狀腺癌的新型有效治療手段。

這項研究表明，與接受安慰劑組的患者相比，接受 lenvatinib 治療的患者可以推遲 15 個月的疾病進展時間，以及這個藥物對於 2/3 的患者都可以使腫瘤退縮。

Lenvatinib 屬於一類酪氨酸激酶抑製劑。這個藥物可以阻斷腫瘤細胞的幾條不同蛋白通路，包括 VEGFRs1-3、FGFRs1-4、PDGFR-β、KIT 以及 RET。它也同樣被用來探索是否可作為肝癌、肺癌、腎癌以及其他腫瘤的治療方式。

Lenvatinib 是第二種對於 RAI 抵抗的甲狀腺癌的藥物，另外一種靶向藥物叫做 sorafenib，是針對同樣人群的藥物，於 2013 年通過審批。

腫瘤免疫治療

免疫治療是一類腫瘤治療，它針對的是人體對抗腫瘤的自然防禦系統。它通過採用人體本身或實驗室材料來改善、靶向或者修復免疫系統功能。目前有幾種類型的免疫治療，包括抗體、細胞為基礎的免疫治療以及癌症疫苗。

免疫治療可以通過幾種方式發揮作用：停止或延緩腫瘤細胞的增殖、停止細胞向全身轉移的進程、或者幫助免疫系統增加它對於癌症細胞的殺傷能力等等。

研究者報道了一些針對抗體和細胞為基礎免疫治療手段的具有顯著性的結果，包括降低 25% 的黑色素瘤複發，以及延長進展期肺癌無疾病進展時間 9 個月等等。除此之外，兩項新型的治療可以獲得成人及兒童急性淋巴細胞白血病的完全緩解。

免疫治療易普利姆瑪可降低較早期黑色素瘤的複發率

在過去的 30 年內，最常見的皮膚腫瘤——黑色素瘤的發病率在美國升高了 60%。研究者目前正在尋找一些方法來更有效地治療這種疾病。

免疫治療的出現是一項突破性的進展，特別是對於進展期黑色素瘤而言。其中一項免疫治療藥物，易普利姆瑪是在 2011 年由 FDA 批准用於無法手術切除或者存在遠處轉移的黑色素瘤的用藥。易普利姆瑪是一個結合到腫瘤殺傷 T 細胞 CTLA-4 上的抗體。這個藥物可以有效的鬆開免疫系統的「剎車」，使 T 細胞進入具備腫瘤殺傷活性的狀態。

近期的研究彙報了一些臨床試驗的結果，發現易普利姆瑪可以幫助早期的黑色素瘤患者，來預防疾病在手術後的複發。這項研究納入了 950 名 III 期有高複發風險的黑色素瘤患者，表明易普利姆瑪相比於安慰劑而言可以降低 25% 的複發率。然而，治療的副反應，包括結腸炎、甲狀腺炎以及批准等等也是不可忽略的，大約半數的患者因為副反應在初期就停止了治療。

研究者將繼續對這項研究中的患者進行隨訪，觀察是否這種治療可以改善長期的生存。我們也需要進一步的研究來評估易普利姆瑪的風險獲益比。

免疫治療在肺癌治療道路上仍然穩步前進

近幾年一些研究給肺癌免疫治療領域來了振奮性的啟示。新型的靶向藥物是採用被稱為免疫節點抑制的方式進行的，免疫節點是控制免疫系統來攻擊和殺傷腫瘤細胞的，大約 2/3 的患者被證實對此藥物敏感。

程序死亡因子 1（PD-1）以及配體 PD-L1 通路是研究人員在研究兩者激活後促進腫瘤殺傷 T 細胞活性的過程中發現的。可以阻斷 PD-1 或者 PD-L1 的藥物表現出對一系列腫瘤類型殺傷作用的激活，包括肺癌在內。4 項臨床研究早期的結果都在非小細胞肺癌中開展了這項藥物的試驗。

第一項臨床試驗，45 例進展期非小細胞肺癌患者中，接受了抗 PD-1 抗體藥物 MK-3475 作為一線治療的患者接近半數都對此藥物產生反應。這個治療可以延後疾病進展時間 37 周的時間，以及很少發現嚴重的不良反應。

另外一項研究中，研究者證實了這種靶向作用於 PD-1/PD-L1 通路的藥物在表達 PD-L1 的腫瘤細胞中作用尤其明顯。在 200 例之前治療過的肺癌患者中，PD-L1 在細胞中表達升高與 MK-3475 藥物敏感性呈正相關。23% 的 PD-L1 陽性患者接受治療後腫瘤退縮，而 PD-L1 陰性的患者只有 9% 出現了腫瘤退縮。

第三項研究彙報了另外一項 PD-1 靶向藥物的結果，稱為 nivolumab，這是在 20 例非小細胞肺癌患者中進行一線治療的試驗。結果非常顯著地發現，30% 的患者對此藥物有應答。

第四項試驗呈現的結果是有關抗 PD-L1 抗體的。MEDI4736 的研究發現 16% 的非小細胞肺癌患者都在治療後出現腫瘤退縮。在這項小型的，只有 20 例患者的研究中，研究者觀察到腫瘤退縮的程度是基於 PD-L1 表達水平的。總體來說反應率在 PD-L1 陽性的患者中為 25%，在陰性的患者中只有 3%。

總體來說，這 4 項早期的研究說明採用 PD-1/PD-L1 靶向藥物對於非小細胞肺癌的治療無論是一線還是隨後的治療都有著確切的效果。而截至 2014 年 10 月，還沒有藥物被批准用於肺癌的治療，儘管 MK-3475 已經被 FDA 批准用於黑色素瘤的治療。

研究人員也認為有著高水平 PD-L1 的患者更有可能進入免疫治療的研究，因為他們最可能從中獲益。然而，進一步研究中，會將 PD-L1 作為常規檢測的手段，來預測哪些患者更可能從靶向治療中獲益，從而納入進研究中來。

T 細胞治療：複發性白血病治療突破性進展的信號

B 細胞急性淋巴細胞白血病（ALL），是 ALL 中最常見的類型，它在出現化療耐葯後的治療選擇十分困難。即使是採用幹細胞移植這樣的方法，生存率仍然很低。

一種新型的免疫治療，成為嵌合抗原受體修飾（CAR）T 細胞治療，開始進入人們的視野，不僅是用於 ALL，也用於慢性淋巴細胞白血病。

CAR T 細胞治療是一種一次性的治療，並不需要手術治療。在第一步當中，血液被泵出患者體外，並且在一個特殊的機器中分離出 T 細胞。這些血液之後被輸回患者體內。這個患者之後接受化療，而他 / 她的 T 細胞在實驗室中進行培育和重新「編程」。

最關鍵的是，科學家會設計和置入一個人工製造的基因到每個 T 細胞中，最終的結果是，這個重新改造過的 T 細胞，或者稱為 CAR T 細胞，開始產生一些可以使他們黏附到特定分子上的蛋白，這些分子一般是腫瘤細胞的表面抗原。

CAR T 細胞在實驗室中可以大量擴增，之後再輸注回患者體內，從而存活並開始生長，複製幾千次之後便能夠發揮作用。當 CAR T 細胞粘附到特定腫瘤細胞抗原上時，它們可以呈遞給機體的免疫系統，從而消滅這些腫瘤細胞。

兩項小型的研究證實 CAR T 細胞治療可以針對 B 細胞表面抗原 CD19，這可能是針對兒童及成人複發 ALL 首個最有效的治療方法。

在第一項研究中，16 位複發耐葯的 B 細胞 ALL 成人患者進行一種新的針對 CD19 的 CAR T 細胞治療（稱為 19-28z CAR T 細胞治療）。88% 的患者獲得完全緩解，包括 Ph 染色體陽性的高危患者。引人關注的是，在 CAR T 細胞輸注後 7-10 天便出現療效反應。這一鼓舞人心的結果為 B 細胞 ALL 患者靶向 T 細胞治療的進一步研究提供了保證。

在 2013 年底，另一個研究團隊報道了在成人和兒童複發難治性 ALL 中的針對 CD19 CAR T 細胞治療，稱作 CTL019。方法類似於 19-28z CAR T 細胞治療，但包括了不同的基因編程。早期結果非常有希望，首批 20 例患者中 14 例獲得完全緩解。2014 年 7 月 FDA 指認 CTL019 為突破性治療。此舉促進 CTL019 在其他臨床試驗中施行，並強調其成為複發 / 難治 ALL 挽救性治療的潛在可能，並需更多新的治療意見。

目前，19-28z CAR T 和 CTL019 CAR T 細胞治療只能在臨床試驗施行。探索在不同種類癌症中應用 CAR T 細胞技術的臨床試驗正在進行中。

罕見腫瘤的進展

一項由聯邦資助的研究結果提示靶向藥物貝伐單抗對於一種罕見形式的卵巢癌——卵巢性索間質腫瘤的複發，有著很好的活性。貝伐單抗是採用阻斷腫瘤血運的方式發揮作用的。它最早是 FDA 批准用於一些特定腫瘤治療的藥物，包括結直腸癌、腎癌、肺癌以及腦腫瘤等等。

目前對於這種疾病的研究還較少，對於指導治療決策的證據還不充分，特別是對於複發的患者而言。這項研究證實貝伐單抗可以使 36 名患者中的 6 名都出現腫瘤退縮，並且延長無疾病生存時間 9 個月的時間。儘管研究仍在起步階段，目前的結果無疑是令人振奮的。