心房顫動抗凝治療的誤區
06-16
心房顫動（房顫）具有很高的致死率和致殘率，血栓栓塞併發症是其致殘、致死的主要原因。房顫患者發生卒中的風險是正常人的 5～6倍，年發生率約為5％ 。口服抗凝葯是目前預防房顫血栓栓塞併發症最有效的方法，調整劑量的華法林可使卒中的相對危險降低64％，療效優於單用或雙聯抗血小板治療。三期臨床試驗結果表明新型抗凝葯（達比加群、利伐沙班、阿哌沙班）預防血栓栓塞的效果不劣於華法林。目前，房顫抗凝治療的選擇主要是基於卒中危險分層，詳見表 1。但抗凝治療不可避免會帶來出血風險，華法林抗凝嚴重出血併發症發生率為 1.3％/年～7.2％/年。臨床實踐中，對房顫抗凝重要性認識不充分、擔心出血併發症、頻繁監測國際化標準比值（international normalized ratio，INR）等因素使得目前華法林的應用嚴重不足。本文結合具體病例重點討論房顫抗凝治療中常見誤區及危害。
註：ACCF/AHA/HRS：美國心臟病學會基金/美國心臟協會/美國心律學會；ACCP- 9：美國胸科醫師協會第9版抗栓治療與血栓預防指南；CHADS2積分：心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病各計1分，腦卒中/短暫腦缺血發作各計2分；CHA2DS2- VASc積分：心力衰竭、高血壓、糖尿病、血管疾病、年齡65～74歲、女性各計1 分，年齡≥75歲、腦卒中/短暫腦缺血發作各計2分；ESC：歐洲心臟病學會
1 誤區一：卒中高危，視而不見
患者，女性，62歲，持續性房顫，合併風濕性心臟病、二尖瓣狹窄，曾因肢體動脈栓塞及腸系膜動脈栓塞前後接受了動脈拉栓、小腸切除、截肢等共7次手術，曾發生過一次腦卒中。直至最近一次術前心內科會診，才開始用華法林抗凝。
該患者合併有多種卒中危險因素（腦卒中、外周動脈栓塞、女性、二尖瓣狹窄）而未積極抗凝治療是造成多次血栓栓塞事件發生的主要原因。目前，大量臨床研究為房顫患者抗凝策略的臨床應用提供了堅實的證據。一項薈萃分析發現，相對於安慰劑，調整劑量的華法林可使卒中相對風險降低64％，抗血小板藥物阿司匹林相對安慰劑僅降低卒中風險22％，而調整劑量的華法林相對阿司匹林卒中風險降低38％。當前歐美房顫治療指南均推薦卒中高危患者優先應用華法林或達比加群抗凝治療。臨床實踐中，房顫患者未採取抗凝治療往往是由於醫生對房顫血栓栓塞風險認識不足。歐美註冊研究發現，臨床上約有40％～50％卒中的中高危房顫患者未接受華法林治療。在我國，華法林應用率則更低，不到10％，約 40％～60％的患者選擇使用阿司匹林治療，即使是急性缺血性腦卒中合併房顫的患者，華法林使用率也僅20％。對出血併發症的擔憂是華法林應用不足的主要原因之一，其他還包括：起效慢，安全有效窗口很窄需要長期監測並調整劑量，代謝受藥物或食物影響等。
2 誤區二：因華法林「麻煩」改服阿司匹林
患者，男性，64歲，陣發性房顫，既往高血壓病史，服用華法林1年後醫生告之華法林需頻繁抽血監測INR「太麻煩」，建議改用阿司匹林治療，近1年內發生3次短暫腦缺血發作。
該患者的卒中高危因素為高血壓，CHADS2積分和CHA2DS2-VASc積分均為1分，指南建議首選華法林抗凝治療，對於拒絕或不適合抗凝治療的患者可選擇阿司匹林或氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯抗血小板治療。ACTIVE-W（Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events）試驗表明，在降低卒中風險方面，華法林抗凝治療優於氯吡格雷聯合阿司匹林抗血小板治療（可使卒中相對風險降低40％）。
ACTIVE-A試驗表明，氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯抗血小板治療較阿司匹林單葯治療降低卒中的相對風險28％。但前者嚴重出血事件發生率增加，患者獲益有限。新近一項納入132372例非瓣膜性房顫患者的大型隊列研究發現，對於卒中風險高危者，阿司匹林治療無效但出血風險並未降低。2006年日本的一項多中心隨機對照研究入選低危非瓣膜病房顫患者接受阿司匹林治療或無抗栓治療，結果顯示，阿司匹林組終點事件發生率3.1％/年，對照組終點事件發生率2.4％/年，該研究最終因阿司匹林不可能優於無抗栓治療而提前終止。阿司匹林在房顫卒中預防中的地位還存在爭議。
3 誤區三：復律前未規範抗凝
病例1：患者，男性，45歲，陣發性房顫，每次房顫發作持續2～3天，無危險因素，近一周房顫持續，擬行電轉復前經食道超聲發現左房血栓。
病例2：患者，男性，67歲，持續性房顫，高血壓病史，2周前腦卒中後未留下嚴重後遺症。經食道超聲排除左房血栓後成功行房顫導管消融（術中電復律一次），術中活化凝血時間350～450s，從導管床移至平車時突然頭昏，伸舌偏左，左側肢體肌力降低；急診磁共振排除腦出血，轉外院治療，腦血管造影示「小動脈栓塞」，治療後未留下嚴重後遺症。
這兩個病例強調了房顫復律前後抗凝的重要性。RE-LY（Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy）試驗亞組分析發現，復律前無論服用達比加群（150mg組：0.8％，110mg組：0.3％）還是華法林（0.6％）常規抗凝至少3周，復律後繼續抗凝30天內卒中和體循環栓塞的發生率均很低。Gallagher等發現，復律前華法林持續抗凝3周後INR 1.5～2.4者電復律時血栓栓塞發生率高於INR≥2.5者（0.93％ vs 0％，P=0.012），提示房顫復律前 INR應維持在治療範圍內。Berger等對32項研究進行回顧分析，發現98％血栓栓塞發生在復律後的10天內，72h內發生風險最高，與心房機械功能尚未恢復有關。2012年美國胸科醫師協會第9版抗栓治療與血栓預防指南（American College of Chest Physicians，ACCP-9）建議：房顫持續時間未知或房顫持續＞48 h，需要用藥物或電復律患者，復律前應服用華法林 （INR 2.0～3.0）至少3周。復律後繼續抗凝至少4周，然後根據卒中風險分層決定是否長期抗凝。復律前若明確房顫持續時間＜48 h，使用普通肝素或低分子肝素後即可復律。ACUTE（Assessment of Cardioversion Using Transesophageal Echocardiography）試驗入選了1222 例擬行電復律的房顫患者，隨機對比了經食管超聲介導下心臟電復律方案與常規抗凝的安全性，結果發現兩組栓塞事件發生率（0.8％ vs. 0.5％）並無差別，但經食管超聲介導組復律前準備時間更短。復律前經食管超聲檢查排除左房血栓可作為常規至少3周抗凝的替代方案。
4 誤區四：INR達標劑量就是維持劑量
患者，男性，79歲，體檢時發現房顫，第一位醫生建議他應用華法林抗凝治療（3mg/d）並告之3天後查INR。該患者遵醫囑服藥，3天後INR為2.3，患者請另外一個醫生幫他看了化驗單，醫生看到INR在治療範圍後，告之繼續按原來的方案服藥，每月複查一次INR。半月後，患者出現昏迷，磁共振證實為顱內出血，當時INR 為13.8，昏迷10天後死亡。
ACCP-9建議華法林抗凝者初始可給予負荷劑量10mg/d，2天後檢測INR並調整用量。但目前尚無研究證實這種給藥方法是否適合亞洲人群。2010年，我國心房顫動-目前的認識和治療建議推薦的華法林初始劑量為2.5～3.0 mg/d，2～4 d起效，5～7 d可達治療高峰。因此，初始治療時應每周監測INR1～2次，穩定後每月複查1～2次。該患者第3天INR即達標提示該劑量遠高於其合適的維持劑量。定期INR監測是預防出血的重要措施。在美國，通常每4周門診測定一次，而在英國可延長至3個月。一些研究發現如果患者INR值穩定在治療範圍內（至少近3月INR值基本一致而不用調整華法林劑量），延長檢測時間間隔至8周並不增加出血和血栓栓塞風險。Schulman等發現，對於近6個月未調整華法林劑量的患者，每12周檢測一次INR與每4周檢測一次的治療窗內時間、嚴重出血、血栓栓塞、死亡等終點事件之間並無差異。ACCP-9建議INR長期穩定者可將監測時間間隔延長至12周。但需要強調的是，降低監測頻率的前提是INR值長期保持穩定。Schulman等發現華法林劑量至少穩定3月時，INR偶爾超出治療窗（波動在1.6～3.6之間）的患者調整華法林用量後第2周INR值與未調整者並無差異。ACCP-9建議INR長期穩定者，INR偶爾波動在治療窗外不超過0.5時可暫不調整華法林用量，但需在1～2周後複查INR。
既往研究提示，INR4.5～10而沒有出血表現者，給予維生素K後INR可迅速降至正常範圍，但嚴重出血與血栓栓塞發生率較安慰劑並無明顯差異。一項隊列研究入選了107例口服抗凝葯後INR＞10但無出血表現者，停用華法林的同時口服維生素K 2.5mg， 90天時嚴重出血發生率僅為3.9％。另一項同樣觀察INR＞10 但無出血表現的干預研究中，停用華法林的同時口服維生素K2mg後至第3 天，INR＞5者的比例小於僅停用華法林者（11.1％ vs 46.7％），提示加用維生素K 可能更為安全。ACCP-9建議，INR4.5～10時，若無出血，僅需停華法林，不建議常規用維生素K；INR≥10時，若無出血，停華法林同時加用維生素K。若發生嚴重出血應首選凝血酶原複合物，維生素K5～10mg緩慢靜注，並補充凝血因子。
另外需要注意的是，隨年齡增大，抗凝治療嚴重出血風險增加。年齡大於85歲房顫患者抗凝後顱內出血風險是70～74歲者的2.5倍。AFFIRM（Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management）試驗中，嚴重出血者年齡平均為72.3歲，年齡每增加1歲，嚴重出血併發症的風險增加約5％ 。抗凝強度也是房顫抗凝出血重要的影響因素。INR＞3.0的嚴重出血事件發生率是INR2.0～3.0的2倍……2006年，美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟協會（American Heart Association，AHA）/歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）房顫指南建議年齡≥75歲的患者可考慮將INR的靶目標定為1.6～2.5。ESC 2010指南則認為2006年房顫指南的這一建議主要是基於專家意見，缺乏相關循證醫學證據。隊列研究提示，接受華法林治療的房顫患INR降至1.5～2.0範圍時卒中風險增加2倍。 BAFTA（Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged）試驗顯示與阿司匹林75mg/d相比，華法林（INR 2.0～3.0）可降低老年房顫患者致死或致殘性腦卒中、顱內出血或癥狀明顯的動脈栓塞的風險52％，阿司匹林和華法林所致嚴重出血無顯著性差異。鑒於老年房顫患者服用華法林獲益，ESC 2010指南不建議將老年人的抗凝強度調整為INR<2.0，亦不建議阿司匹林替代華法林。最新的心房顫動抗凝治療中國專家共識也推薦我國老年患者應與一般成年人採取相同的INR目標值（2.0～3.0）。不過，2011年美國心臟病學會基金（American College of Cardiology Foundation，ACCF）/AHA/美國心律學會（Heart Rhythm Society，HRS）房顫指南仍建議年齡≥75歲者INR1.6～2.5。日本房顫指南建議年齡≥70歲的患者INR1.6～2.6。
5 誤區五：忽視影響華法林代謝的食物藥物
患者，男性，35歲，持續性房顫，合併擴張型心肌病、心功能不全4年，經食道超聲示左房內血栓。華法林抗凝治療3mg/d，因肺部感染同時給予左旋氧氟沙星 0.2 ivgtt，bid，6天後INR為3.5。停用左旋氧氟沙星，華法林仍以3mg/d口服，4 天后INR逐漸降至1.56。隨後將華法林調整至3.75mg，並以此劑量維持，INR控制在 1.90。
諸多因素可影響華法林的代謝，包括遺傳、飲食和環境。最常見的影響因素是藥物和食物。臨床醫生應熟知這些干擾因素，盡量避免，如無法避免則需加強監測並及時調整華法林用量。ACCP-9匯總了一些可影響華法林抗凝效果的藥物和食物，詳見表2。
6 誤區六：合併穩定冠心病的房顫患者聯用阿司匹林和華法林
患者，女性，73歲，穩定性心絞痛，一直服用阿司匹林。近期發現陣發性房顫，既往無潰瘍病史。醫生建議加用華法林，服藥3月後，發生上消化道大出血，出血時INR為2.3。對於合併穩定性心絞痛的房顫患者是否需聯用華法林和阿司匹林？SPORTIF（Stroke Prevention using an Oral Thrombin Inhibitor in atrial Fibrillation）試驗發現聯用華法林（INR 2.0～2.6）和阿司匹林使嚴重出血風險增加了近2倍，但卒中和心肌梗死複合終點卻未較單用華法林有所減少。ACCP-9建議房顫合併穩定性冠心病患者應單用華法林。
房顫患者經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術後一定時期內二聯抗血小板的主要目的是預防支架內血栓形成，能夠有效地降低PCI術後非致死性心肌梗死、再血管化和嚴重出血發生率。但房顫患者PCI術後是否應該繼續抗凝呢？需慎重考慮以下因素：1. 房顫卒中、體循環栓塞和死亡風險，2. 支架內血栓導致心肌梗死和死亡風險，3. 抗栓的出血風險。一項薈萃分析發現，三聯抗栓為卒中高危房顫患者帶來了顯著獲益（CHADS2積分≥2者非致死性卒中減少35例/1000人年，非致死性心肌梗死減少21例 /1000人年，體循環栓塞減少2例/1000人年）。ACCP-9建議：卒中高危的房顫患者 PCI後，可短期聯合應用阿司匹林、氯吡格雷及華法林。其中，植入金屬裸支架者三者聯用1個月，藥物洗脫支架者至少聯用3～6個月。然後可採取華法林聯合一種抗血小板藥物治療至1年。1年後若無冠脈事件應長期華法林抗凝治療。
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抗凝預防血栓栓塞併發症是房顫治療的重要內容，目前依然存在不少認識或治療誤區。臨床實踐中，應遵循指南精神，規範房顫抗凝治療以最大限度地降低卒中率、改善房顫患者生活質量及預後。
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