妊娠期臨床甲狀腺功能減退症和亞臨床甲狀腺功能減退症診斷與治療

一、妊娠期甲狀腺激素變化

妊娠期甲狀腺相關激素和甲狀腺自身抗體均會發生相應的變化，這使得妊娠期甲狀腺疾病的發生、發展、治療都有著自身的生理學特點。妊娠期母體血清甲狀腺素結合球蛋白（TBG）增加，清除減少。TBG的增加必然帶來TT4濃度的增加，所以TT4這一指標在妊娠期不能反映循環甲狀腺激素的確切水平。TBG在排卵後第20天開始升高，20-24周達高峰，維持到產後數周；TBG水平是非妊娠時的1.5-2倍；血清TT4和TT3增加 ；血清TT4水平是非妊娠時的1.5-2倍。妊娠初期胎盤分泌絨毛膜促性腺激素（hCG）增加，通常在8-10周達到高峰，由於hCG引起a亞單位與TSH相似，因此具有刺激甲狀腺的作用，增多的甲狀腺激素部分抑制TSH分泌，使血清TSH水平下降。一般的，hCG每增高10000IU/L，TSH降低0.1mIU/L。血清hCG水平增加，TSH水平降低發生在妊娠第8-14周，妊娠10-12周是下降的最低點。

另外，胎盤II型、III型脫碘酶活性增加，人類胎盤中Ⅱ型和Ⅲ脫碘酶並存，可完成T4到T3或rT3的轉變。當在甲減和碘缺乏狀態下，母體T4降低時，胎盤中Ⅱ型脫碘酶的活性增高，從而可保證T3的穩定，調節妊娠期甲狀腺激素的需要。而妊娠期由於腎小球濾過率增加，腎臟對碘的清除增加，碘的丟失增多。在妊娠中期，母體無機碘池向胎兒轉移，大量的碘化物和碘化甲狀腺原氨酸轉移到胎兒，以確保激素的產生和胎兒的發育。母體強制性碘丟失加重，結果進一步限制了母體甲狀腺的可利用碘，母體血清無機碘水平降低。因此，WHO推薦孕婦飲食中碘攝入量比普通成人高。

在無自身免疫性甲狀腺疾病且無碘缺乏的人群中，孕早期（1-3個月）雌激素水平升高導致甲狀腺結合球蛋白（TBG）升高近2倍，並在孕中期（4-6個月）達到平台。與此相對應，TT4的濃度在孕早期（1-3個月）迅速增加，大約在孕中期（4-6個月）升高為妊娠前的1.5倍，並達到穩定狀態。hCG對甲狀腺有刺激作用，在妊娠8-10周hCG水平達到高峰，引起TSH抑制，反映出TSH在妊娠早期是受抑制的。TT4和FT4水平的輕度升高，此後FT4水平逐漸下降直至妊娠結束。妊娠期間超聲檢查甲狀腺體積和甲狀腺球蛋白正常。妊娠期甲狀腺激素水平與非妊娠時相比有明顯的改變。而在妊娠早期胎兒是沒有甲狀腺激素分泌的，完全取決母體的提供。

二、妊娠期臨床甲減的診斷標準

妊娠期臨床甲減的診斷標準是：血清TSH>妊娠期參考值的上限（97.5th），血清FT4<妊娠期參考值下限（2.5th）。如果血清TSH>10mIU/L，無論FT4是否降低，也診斷為臨床甲減。

三、妊娠期臨床甲減必須接受治療

妊娠期臨床甲減發生率高於非妊娠對照組。國內報告的患病率是1.0%。引起臨床甲減的最常見原因是自身免疫甲狀腺炎，約佔80%。其它原因包括甲狀腺手術和131碘治療等。

妊娠期臨床甲減損害後代的神經智力發育，增加早產、流產、低體重兒、死胎和妊娠高血壓的危險，證據肯定，必須給予治療。妊娠期臨床甲減接受治療後對兒童智力發育無影響，無需額外監測。

四、妊娠期亞臨床甲減

妊娠期亞臨床甲減的發生率顯著高於非妊娠對照組，特別是在孕早期。亞臨床甲減增加不良妊娠結局和後代神經智力發育損害的風險；L-T4達標治療可顯著提高亞臨床甲減孕婦後代的智力；

妊娠期亞臨床甲減的診斷標準是：血清TSH>妊娠期特異參考值的上限（97.5th），血清FT4在參考值範圍之內（2.5th-97.5th）。

五、妊娠期臨床甲減治療

妊娠期臨床甲減的血清TSH治療目標是：T1期0.1-2.5 mIU/L，T2期0.2-3.0 mIU/L，T3期0.3-3.0 mIU/L。一旦確定臨床甲減，立即開始治療，儘早達到上述治療目標。妊娠期臨床甲減選擇左甲狀腺素（L-T4）治療。妊娠期亞臨床甲減伴TPOAb陽性者同樣應接受L-T4治療。但是對亞臨床甲減，TPOAb陰性者可以不予治療。妊娠臨床甲減的完全替代劑量要高於非妊娠臨床甲減的完全替代劑量。非妊娠臨床甲減的完全替代劑量是1.6-1.8μg/kg體重/天，妊娠臨床甲減的完全替代劑量可以達到2.0-2.4μg/kg體重/天。L-T4起始劑量50-100μg/天，根據患者的耐受程度增加劑量，儘快達標。對於嚴重臨床甲減的患者，在開始治療的數天內給予兩倍替代劑量，使甲狀腺外的T4池儘快恢復正常。合併心臟疾病者需要緩慢增加劑量。

妊娠期亞臨床甲減的治療方法、治療目標和監測頻度與臨床甲減相同。L-T4的治療劑量可能小於臨床甲減。可以根據TSH升高程度，給予不同劑量L-T4治療。L-T4的起始劑量可以根據TSH升高程度選擇。TSH>妊娠特異參考值上限，L-T4的起始劑量50μg/天；TSH>8.0mIU/L，L-T4的起始劑量75μg/天；TSH> 10mIU/L，L-T4的起始劑量100μg/天。根據TSH的治療目標調整L-T4的劑量。妊娠期母體和胎兒對甲狀腺激素的需求增加。健康的孕婦通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸的自身調節，可增加內源性甲狀腺激素的產生和分泌。母體對甲狀腺激素需要量的增加發生在妊娠4-6周，以後逐漸升高，直至妊娠20周達到穩定狀態，持續保持至分娩。所以，正在治療中的甲減婦女，妊娠後L-T4的劑量需要增加，大約增加30-50%。

由於甲狀腺切除和131碘消融術引起的臨床甲減可能需要更大劑量。接受過GD或甲狀腺腫治療的患者對L-T4的劑量需求較其他亞組人群來說要高許多。

甲減婦女一旦懷孕立即增加L-T4劑量可顯著有效降低孕早期TSH水平。患者一旦懷孕，隨機增加L-T4劑量（2倍或3倍）。臨床甲減婦女懷孕後L-T4替代劑量需要增加大約25-30%。根據上述的血清TSH治療目標及時調整劑量。

臨床甲減婦女計劃懷孕，需要通過L-T4替代治療將甲狀腺激素水平恢復至正常。具體治療的目標是：血清TSH<2.5 mIU/L，更理想的目標是達到TSH<1.5 mIU/L。雖然這兩個控制水平的妊娠結局沒有差別，但是後者妊娠早期發生輕度甲減的風險進一步降低。已患臨床甲減婦女計劃妊娠，需要將血清TSH控制在0.1-2.5 mIU/L水平後懷孕。

妊娠期臨床甲減對甲狀腺激素需求量增加是妊娠本身的原因所致。所以，產後6周母體血清TSH水平應下降至妊娠前水平，增加的L-T4劑量也應當相應減少。臨床甲減孕婦產後L-T4劑量應恢復至孕前水平。

根據我國國情，本指南支持國內有條件的醫院和婦幼保健部門對妊娠早期婦女開展甲狀腺疾病篩查；篩查指標選擇血清TSH、FT4、TPOAb；篩查時機選擇在妊娠8周以前，最好是在懷孕前篩查。