超排卵周期提前黃體酮升高與提前黃素化

【關鍵詞】體外受精——胚胎移植； 雌二醇； 孕酮； 妊娠結局

近年來的文獻報道，我國某些地區有生育要求的育齡夫婦中不孕症的發病率接近10％。不育對患者身心健康的影響越來越得到社會的關注，而輔助生殖技術(assisted reproductive treatment，ART)作為目前不孕症治療的常用方法之一，近10年來在我國的應用發展迅速，各種衍生技術的治療成功率均達到國際先進水平，但臨床妊娠率始終維持在30％～40％，活產率在25％左右，難以得到進一步提高，故臨床醫生進行了大量臨床研究，希望能夠獲得預測體外受精——胚胎移植(IVF——ET)治療結局的血清激素指標。

國內、外均有文獻報道人絨毛膜促性腺激素(HCG)日血清孕酮(P)水平升高影響IVF——ET妊娠結局，但由於各家納入的患者、治療方法及血激素測量方法不同，故目前尚無統一標準判斷P水平升高到何種程度將影響IVF——ET的妊娠結局。另外，血清P水平升高導致IVF——ET妊娠率降低的原因及有無補救方法亦不清楚。

一、HCG日血清P水平升高可以預測IVF-ET妊娠率下降

國內、外文獻對過早黃素化的界定點不同，不同文獻的切點不同。Bosch等口]認為HCG日P≥3．804 nmol／L(1．2 ng／ml)就視為出現了提前黃素化，發生率為38．3％，同時IVF的著床率和妊娠率顯著下降。鍾依平等[2]、葉虹等[3]的研究發現這一時期P≥9．51 nmol／L(3．0 ng／m1)，臨床結局也出現類似的結果。我們前瞻性研究[4]納入了118例應用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)短方案，促性腺激素(Gn)225 IU／d起始進行超促排卵的統一治療方法，採用ROC曲線尋找切點，將P升高定為P≥3．97 nmol／L，對IVF妊娠結局預測的靈敏度77．3％、特異性44．2％、陽性預測值77．3％、陰性預測值45．7％，按此點計算本組患者的P升高率為36．7％。HCG日血清P升高者臨床妊娠率降低，特別是P≥6nmol／L時，臨床妊娠率僅13．79％。但是如果進行凍融胚胎移植，兩組患者臨床妊娠率無統計學差異。

二、HCG日血清P水平升高影響IVF-ET妊娠結局的原因及解決方法

Melo等[5]通過對贈卵周期的研究，發現卵泡晚期P水平升高對卵母細胞的質量、受精率、卵裂率和胚胎質量沒有影響，而且接受者的周期著床率，臨床妊娠率和早期流產率亦沒有差異。而Papanikolaou等[63研究發現血清P升高隻影響Day 3移植胚胎的妊娠率，而不影響Day 5胚胎移植後的妊娠率，推測P升高通過影響母胎對話影響胚胎妊娠率。在上述臨床研究基礎上，2010年我們又進行了多中心、大樣本回顧性分析三個中心(北京大學第三醫院、雲南省第一人民醫院、昆明醫學院第二附屬醫院)的2，921例IVF／卵胞漿內單精子注射(ICSI)周期資料。

應用ROC曲線分析HCGEl血清P水平與IVF妊娠結局的關係，確定高P的切點(P≥3．34 nmol／L)；根據HCG日血清雌二醇(E：)百分位數，確定E2≥1，9124 pmol／L)為E2升高。將研究對象分為四組：對照組(E2<1，9124 pmol／L、P<3．34 nmol／L)；高E2組(E2≥1，9124 pmol／L、P<3．34 nmol／L)；高P組 (P≥3．34 nmol／L、E2<1，9124 pmol／L)；高E2並高P組(P≥3．34 nmol／L、E2≥1，9124 pmol／L)，比較各組在新鮮周期和冷凍胚胎移植周期的妊娠結局，高P組臨床妊娠率和活產率較低(29．78％比45．91％； 20．28％比34．34％，P<O．05)；高E並高P組妊娠率、活產率明顯降低，宮外孕發生率顯著增高(29．15％比45．91％；18．67％比34．34％；18．1％比5．82％；P<O．05)；高P組和高E2並高P組在臨床妊娠率上差別較小，無統計學意義。在隨後的冷凍胚胎移植周期中，四組患者的臨床妊娠率相似，提示胚胎質量沒有受到高E2、P的影響[7]。

三、HCG日血清P水平升高影響IVF-ET妊娠結局的可能機制研究

相關機制研究有通過電子顯微鏡觀察超排卵周期子宮內膜形態，發現卵泡晚期P水平升高可以加速子宮內膜胞飲突的形成，而胞飲突的表達變化導致子宮內膜容受性的變化，可能加速著床窗的提前關閉，受精卵與子宮內膜不同步，從而導致體外受精--胚胎移植(IVF-ET)臨床結局不良。我們前瞻性納入了29名患者取著床期子宮內膜進行研究，分為正常對照組(因單純男性因素不育就診，排卵後6d， 9例)、P正常組[IVF治療，因預防卵巢過度刺激綜合征(OHSS)放棄ET，HCG日P正常，取卵後6 d， 7例]和P升高組(IVF治療，因HCG日P>6 nmol／L，放棄ET，取卵後6 d，13例)。首先，每組中選取5例進行全基因組基因晶元篩選三組間差異性表達基因；其次，每組中的3例患者的子宮內膜標本應用逆轉錄聚合酶連鎖反應(RT-PCR)方法驗證基因晶元發現的差異性表達基因；第三，應用免疫組織化學方法確定基因晶元篩選得到的差異性表達基因的蛋白質產物是否存在表達差異，發現P升高組與P正常組相比上調基因16個，下調基因11個，三組間差異性表達基因中與子宮內膜容受性相關基因有SPPl(骨橋蛋白)、ANG(血管生成因子)和WISP2基因。應用RT—PCR方法選擇性驗證了表達丰度上調的SPPl基因，發現對於內參基因的表達丰度P升高組(42．43％)>P正常組(32．22％)>正常對照組(15．88％)。應用免疫組織化學方法檢測SPPl基因表達的蛋白產物——骨橋蛋白在三組子宮內膜中的表達情況，發現三組間骨橋蛋白表達的平均光密度和積分光密度無顯著性差異[8]。

因此，超促排卵周期提前黃體酮升高主要影響子宮內膜容受性，導致IVF妊娠率下降，可以通過凍融胚胎移植提高優質胚胎移植後妊娠率。

【參考文獻】

[1]Bosch E，Valencia I，Escudero E，et a1．Prematureluteinization during gonadotropin—releasing hormoneantagonist cycles and

its relationship with in vitro fertilization outcome[J]．FertilSteril，2003，80：1444一1449．

[2]鍾依平，周燦權，庄廣倫，等．血清孕酮水平對體外受精一胚胎移植結局的影響I-j]．中山醫科大學學報2002，23：124—126．

[3] 葉虹，黃國寧，裴莉，等．控制性超排卵中血清孕酮濃度升高對體外受精一胚胎移植的影響EJ]．實用婦產科雜誌2003，19：285—287．

[4] 「R，Qiao J，Wang L，et a1．Serumprogesterone concentration on the day of HCG administration and IVF outcome[J／OL]． Reprode Biomed 0nline，2008，16：627—631．

[5] Melo M，Meseguer M，Garrido N．The significance of prematureluteinization in an oocyte_donation programme[J]． HumReprod，2006，21：1503—1507．

[6] Papanikolaou EG，Kolibianakis EM，Pozzobon C，et a1．Progesteronerise on the day of human chorionic gonadotropin administration impairs pregnancyoutcome in day 3 single—embryo transfer，while it has no effect on day 5 single blastocyst transfer[J]．Fertil Steril，2009，91：949—952．

[7]Ze Wu，Rong Li，Yanping Ma，et a1．Effectof HCG-day serum progesterone and oestradiol concentrations on pregnancy outcomesin GnRH agonist cycles[J／OL]．ReprodBiomed Online，2012，24：511-520．

[8]Li R，Qiao J，Wang L，et a1．MicroRNA array and microarray evaluationof endometrial receptivity in patients with high serum progesterone levels on the day ofhCG administration [J]．Reprod Biol Endocrinol，2011，9：29．

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