2017年《英國骨質疏鬆症預防和治療臨床指南》解讀（二）——抗骨質疏鬆藥物干預管理

2017版《英國骨質疏鬆症預防和治療臨床指南》（後稱2017版《指南》）在Arch Osteoporos雜誌上發表。2017年第4期我們從指南更新的背景，適用對象和使用人員、骨質疏鬆性骨折風險評估和生活方式干預管理等方面進行了解讀，本期將從抗骨質疏鬆臨床藥物干預管理方面進行解讀。2017版《指南》較2013版在藥物干預章節中增加了大量的內容，收錄了目前幾乎所有的骨質疏鬆臨床治療藥物。新指南改變了以往僅提及藥物干預方向和應用原則的框架式條款，從疾病干預管理的角度，對臨床藥物干預機制、目的、適應證（對象）、用法、療程、結果、療效評價、注意事項、常見的藥物不良反應及其防治措施等方面做了全面詳細的闡述，尤其強調了藥物應用的安全性。其特點是保留了藥物研究的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）結果，補充了藥物應用的隨機臨床觀察（real world research，RWR）結果，切實提高了指南對讀者臨床工作的指導和引領作用。

骨折高危風險的骨質疏鬆患者藥物干預策略在預防和治療上並無本質的不同。一系列的藥物干預結果已被證明可有效降低絕經後骨質疏鬆症女性的骨折風險，值得強調的是，這些作用的獲得並非來自於藥物的單獨應用，而是藥物聯合鈣和維生素D的共同作用。藥物干預骨質疏鬆症的主要推薦基於高級別證據（證據級別為Ⅰa和Ⅰb），這些建議的等級分級總結如表1。

一、雙膦酸鹽

雙膦酸鹽是抑制骨吸收的無機磷酸鹽的類似物。目前臨床用於治療骨質疏鬆的主要類型有：阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉、利塞膦酸鈉和唑來膦酸。

1. 阿侖膦酸鈉

（1）適應證與用法：預防：絕經後骨質疏鬆症（5mg/d）、預防糖皮質激素性骨質疏鬆症（5mg/d，沒有採取激素替代療法的絕經後女性為10mg/d）。治療：絕經後骨質疏鬆症（10mg/d或70mg/周）；男性骨質疏鬆症（10mg/d）和糖皮質激素性骨質疏鬆症（5mg/d，沒有採取激素替代療法的絕經後女性為10mg/d）。

（2）臨床作用：在絕經後骨質疏鬆症女性中，10mg/d阿侖膦酸鈉可降低椎體、非椎體和髖部骨折發生率。批准阿侖膦酸鈉用於男性骨質疏鬆症和糖皮質激素患者是基於骨密度的橋接研究。

（3）不良反應：上消化道癥狀、腸功能紊亂、頭痛和骨骼肌痛。

（4）注意事項：應於晨起、首次進食進飲（水除外）和其他任何藥物前30min內服用。於坐位或直立位時，藥片用一杯清水（約200ml）吞服，在服藥後30min內患者禁止躺卧。

2. 伊班膦酸鈉

（1）適應證與用法：治療：骨折風險增加的絕經後骨質疏鬆症（150mg/月或每3個月靜脈注射3mg）。

（2）臨床作用：2.5mg/d伊班膦酸鈉可顯著降低骨質疏鬆椎體骨折發生率。一項針對骨折高危女性（股骨頸骨密度T值低於-3.0）的回顧性分析顯示，伊班膦酸鈉可顯著降低非椎體骨折的發生率，但沒有髖部骨折的數據。批准口服150mg/月或每3個月靜脈注射3mg伊班膦酸鈉的用法是基於骨密度的橋接研究。

（3）不良反應：口服製劑有上消化道癥狀和腸功能紊亂；靜脈給葯可能出現急性期反應，表現為流感樣癥狀，該反應發生短暫，通常僅發生於首次注射後。

（4）注意事項：口服伊班膦酸鈉應於晨起、首次進食進飲（水除外）和口服其他任何藥物或補充劑（包括鈣劑）前1h內服用。於坐位或直立位時，應用一杯清水（180~240ml）吞服藥片，在服藥後1h內患者禁止躺下。

3. 利塞膦酸鈉

（1）適應證與用法：預防：絕經後女性糖皮質激素性骨質疏鬆症（5mg/d）。治療：絕經後女性骨質疏鬆症和骨折高危的男性骨質疏鬆症（5mg/d或每周35mg）。

（2）臨床作用：5mg/d或35mg/周利塞膦酸鈉可降低椎體骨折風險、髖部骨折風險和非椎體骨折的風險。批准利塞膦酸鈉用於男性骨質疏鬆症和使用糖皮質激素的絕經後女性骨質疏鬆患者基於骨密度橋接研究。

（3）不良反應：上消化道癥狀、腸功能紊亂、頭痛和骨骼肌痛。

（4）注意事項：口服利塞膦酸鈉應於晨起、首次進食進飲（水除外）和口服其他任何藥物或補充劑（包括鈣劑）前30min內服用。當患者坐位或直立位時，藥片用一杯清水（約120ml）吞服，在服藥後30min內患者禁止躺下。

4. 唑來膦酸

唑來膦酸臨床有4mg和5mg兩種不同類型，目前各國指南中每年靜脈注射5mg唑來膦酸用於治療骨質疏鬆症。

（1）適應證與用法：治療：絕經後骨質疏鬆症；骨折風險增加、包括近期有低能量骨折風險的男性患者；長期服用糖皮質激素的絕經後女性和長期服用糖皮質激素的男性（每年靜脈注射5mg）。

（2）臨床作用：每年靜脈注射5mg唑來膦酸可降低絕經後骨質疏鬆女性椎體、非椎體及髖部骨折的發生率，在患者首次髖部骨折後快速給予唑來膦酸治療可以降低臨床骨折的風險及伴隨而來的死亡率。批准唑來膦酸用於男性骨質疏鬆症、使用糖皮質激素的絕經後女性和男性骨質疏鬆患者是基於骨密度的橋接研究。

（3）不良反應：首次靜脈注射5mg唑來膦酸可能出現急性期反應，如流感樣癥狀（發生短暫）和消化道癥狀。

（4）注意事項：患者肌酐清除率（GFR）需>35ml/min，高危患者應監測血清肌酐水平。5mg唑來膦酸靜脈輸注時間應超過15min。

5. 雙膦酸鹽使用的禁忌證及特殊預防措施

禁忌證：（1）低鈣血症、雙膦酸鹽過敏和嚴重腎功能損害（阿侖膦酸鈉和唑來膦酸GFR≤35ml/min，其他雙膦酸鹽GFR≤30ml/min）患者。有低鈣血症存在時應該予以評估，如果存在維生素D缺乏，治療前應首先補充維生素D（如口服50000~100000U作為負荷劑量）。（2）懷孕和哺乳婦女。（3）口服雙膦酸鹽禁用於可能導致食道排空延遲的疾病（如狹窄或賁門失弛緩症）患者，以及不能坐或站立至少30~60min的患者。當患者患有其他上消化道疾病時，謹慎使用口服雙膦酸鹽。

罕見不良反應及防範措施：下頜骨壞死和非典型股骨骨折在雙磷酸鹽用於抗骨質疏鬆症治療的患者中極少發生。如果患者有牙齒疾病或其他危險因素（如糖皮質激素、吸煙），建議患者在口服或靜脈輸注雙膦酸鹽開始前進行牙齒檢查。在雙膦酸鹽治療過程中，患者應避免接受侵入性牙科手術。對於需要接受牙齒手術的患者，目前尚無數據可提示停止雙膦酸鹽治療是否能降低下頜骨壞死的風險。醫生的臨床判斷應根據個人收益/風險評估來指導每例患者的管理計劃。在治療期間，應建議所有患者保持良好的口腔衛生、接受常規牙科檢查、報告任何口腔癥狀（如牙齒鬆動、疼痛或腫脹）。如果患者出現慢性耳感染等耳部癥狀，應考慮外耳道骨壞死的可能性。外耳道骨壞死的可能風險因素包括類固醇使用、化療和（或）局部風險因素如感染或外傷。治療期間，建議患者報告任何大腿、髖部或腹股溝疼痛，任何存在上述癥狀的患者應評估非典型股骨骨折的概率。

地諾單抗的臨床應用是新指南增加的內容。地諾單抗是一種對抗細胞核因子κB受體活化因子配基（RANKL）的人類單克隆抗體，是一種破骨細胞生長發育和功能活性的重要調節因子。

1. 適應證與用法：治療絕經後骨質疏鬆症和骨折風險增加的男性骨質疏鬆症，以及治療性激素水平降低所致的骨丟失且骨折風險增加的前列腺癌患者。該葯每半年一次皮下注射60mg。批准用於男性骨質疏鬆症是基於骨密度的橋接研究。

2. 臨床作用：可降低絕經後骨質疏鬆患者椎體、非椎體和髖部骨折風險。

3. 禁忌證及預防措施：低鈣血症或對製劑中任何一種成分過敏的女性，不推薦用於孕婦或兒童（年齡≤18歲）。

4. 不良反應：皮膚感染（主要是蜂窩組織炎）和低鈣血症。低鈣血症是已確定的接受地諾單抗治療的風險，這一風險常隨著腎功能損害的程度而增加。治療前應評估是否存在低鈣血症，如果存在維生素D缺乏，應首先補充維生素D（如口服50000~100000U作為負荷劑量）。適當補充鈣及維生素D對於所有患者均十分重要，特別是對那些嚴重腎功能損害的患者。如果患者先前存在低鈣血症（如伴有嚴重腎功能損害，肌酐清除率≤30ml/min的患者），或疑似低鈣血症癥狀發生或其他表現，在每次使用地諾單抗之前和初始劑量後2周內應監測血鈣水平。建議患者報告低鈣血症的癥狀。

5. 罕見不良反應及防範措施：下頜骨壞死和非典型股骨骨折是地諾單抗治療罕見的不良反應，需注意防範。如果患者有牙齒疾病或其他風險因素（如使用糖皮質激素、吸煙），建議患者在治療開始前至口腔科進行牙齒檢查。如可能，在治療過程中，患者應避免接受侵入性牙科手術。對於需要接受牙齒手術的患者，目前尚無數據可提示停止地諾單抗治療是否能降低下頜骨壞死的風險。醫生的臨床判斷應根據個人收益/風險評估來指導每例患者的管理計劃。在治療期間，應建議所有患者保持良好的口腔衛生、接受常規牙科檢查、報告任何口腔癥狀（如牙齒鬆動、疼痛或腫脹）。

治療期間，建議患者報告任何大腿、髖部或腹股溝疼痛，任何存在上述癥狀的患者應評估非典型股骨骨折的概率。

需引起重視的是，地諾單抗治療停止後會出現快速骨丟失。這一結果是否會導致骨折風險增加尚不明確，但有治療停止後18個月內出現椎體骨折的報道，骨折常呈多發性。該現象有待進一步研究，建議患者在停止使用地諾單抗後，選擇其他治療，如雙膦酸鹽（推薦級別C級）等。

雷洛昔芬是一種選擇性雌激素受體調節劑，可以抑制骨吸收。

1.適應證與用法：治療和預防絕經後女性骨質疏鬆症。口服60mg/d，可隨時服用。

2.臨床作用：降低椎體骨折風險，是否能降低非椎體和髖部骨折效果尚不明確。

3.禁忌證：可能懷孕女性、有靜脈栓塞病史和無法解釋的子宮出血患者。禁忌證還包括肝臟功能損害和嚴重腎功能損害患者。在有卒中病史或有卒中危險因素的女性中，雷洛昔芬應謹慎使用。

4.不良反應：腿部痙攣、水腫和血管舒縮癥狀。靜脈血栓風險稍有增加，大多數見於治療開始後數月內，致死性卒中風險稍有增加。在Ⅲ期試驗中，接受雷洛昔芬治療的患者患乳腺癌的風險顯著降低。

特立帕肽[重組人類甲狀旁腺素（PTH）1-34]間歇給葯時，具有促松質骨形成作用。

1.適應證與用法：絕經後女性及骨折高危的男性骨質疏鬆症，以及接受全身性糖皮質激素治療伴骨折風險增加的患者。批准用於男性骨質疏鬆症和糖皮質激素導致的骨質疏鬆症是基於骨密度的橋接研究。特立帕肽20μg/d皮下注射，治療持續時間不超過2年。

2.臨床作用：降低絕經後骨質疏鬆症椎體和非椎體骨折風險，尚無數據表明其對髖部骨折風險是否有影響。

3.禁忌證：高鈣血症、孕期與哺乳期婦女、骨質疏鬆症以外的代謝性骨病、嚴重腎功能損害、骨骼接受放療及骨骼惡性腫瘤患者。中度腎功能損害患者應謹慎使用。

4.不良反應：頭痛、噁心、眩暈和體位性低血壓。注射特立帕肽後可能出現輕度一過性血清鈣水平升高。

需引起重視的是，特立帕肽治療停止後會出現快速骨丟失，建議患者在停止使用特立帕肽後，選擇其他如雙膦酸鹽等治療。

骨化三醇[1，25-（OH）2D3]是維生素D的活性形式。

1.適應證與用法：治療絕經後骨質疏鬆症，每日口服2次，每次0.25μg。

2.臨床作用：抑制骨吸收。可降低絕經後骨質疏鬆症女性椎體骨折風險，但對非椎體骨折和髖部骨折效果不明確。

3.禁忌證：高鈣血症和轉移性鈣化患者。由於骨化三醇可能導致高鈣血症和（或）高鈣尿症，故在開始時，以及治療後1、3、6個月監測血清鈣離子水平和肌酐水平，以後每6個月監測1次。

HRT包括了由多種雌激素或雌激素加孕激素的組合製劑。

部分HRT可用於預防有高骨折風險的絕經後骨質疏鬆症。每天使用結合馬雌激素0.625mg或同時服醋酸甲羥孕酮2.5mg，可以減少絕經後女性椎體、非椎體和髖部骨折風險。由於老年絕經後女性不利的風險收益平衡，雌激素替代療法僅限用於有高骨折風險、有更年期綜合征的較年輕絕經後女性。

目前尚無研究來檢測2種不同治療藥物降低骨折的程度。由於研究設計的差異，直接交叉比較是不可能的，但一般來說，治療可以降低30%~70%椎體骨折、20%非椎體骨折和40%髖部骨折發生率。藥物的選擇由骨折部位、抗骨折作用譜、副作用和成本等多因素決定。一般阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉成本較低，這兩種藥物有廣譜抗骨折作用，大多數情況下可作為一線治療用藥。在無法接受口服雙膦酸鹽或有禁忌證的女性中，可選擇靜脈注射雙膦酸鹽和地諾單抗，也可選擇雌激素替代療法和雷洛昔芬（推薦級別A級）。特立帕肽的高成本限制了其使用，僅在具有極高危骨折風險的患者中使用，尤其是極高危椎體骨折風險的患者。

鑒於長期使用雙膦酸鹽可能出現罕見的下頜骨壞死和非典型股骨骨折，雙膦酸鹽最佳用藥時間的問題引起了廣泛的重視。由於雙膦酸鹽可以長期停留在骨骼內，在停止用藥後其療效仍可持續一段時間，因此患者在停葯後數年仍可獲益，後續治療的必要性需重新評估。患者的雙膦酸鹽治療回顧很重要。由於關鍵的臨床研究最多持續3年，在延伸研究中獲得絕經後女性長期使用和藥物假期建議證據有限。目前沒有證據可為男性提出建議。

重點提示：雙膦酸鹽治療骨質疏鬆症時不能輕易中斷，否則療效不佳。大樣本循證醫學研究表明，阿侖膦酸鈉中止治療2~3年後、伊班膦酸鈉及利塞膦酸鈉中止治療1~2年後，患者骨密度會降低，骨轉換指標上升。唑來膦酸中止治療3年後患者骨密度輕度降低。

以下情況推薦患者持續接受雙膦酸鹽治療3~5年以上（唑來膦酸連續治療3年，阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和伊班膦酸鈉連續治療5年）（證據級別Ⅱb，推薦級別B）：（1）年齡超過75歲；（2）有髖部或椎體骨折病史；（3）在治療中發生1次或多次低能量損傷，排除患者對治療依從性差（比如治療少於80%）及導致繼發性骨質疏鬆的原因；（4）口服≥7.5mg/d潑尼松龍或其他等效劑量的糖皮質激素。

如果中止雙膦酸鹽治療，出現下列情況應重新評估骨折風險：不管何時發生的新骨折；如果沒有新骨折發生，18個月~3年重新評估（推薦級別C級）。

接受阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和伊班膦酸鈉治療5年和唑來膦酸治療3年後，應進行骨骼評估（推薦級別B級）。如果髖部骨密度T值≤－2.5，不管骨折風險評估工具（fracture risk assessment tool，FRAX）計算出的骨折概率多少，都應再考慮恢復藥物治療。如果中止治療後骨轉換的生化指標重新升高、骨密度值降低，應考慮恢復藥物治療（推薦級別C級）。

本內容為2017版《指南》增加內容。在接受雙膦酸鹽或地諾單抗治療的骨質疏鬆患者中，下頜骨壞死極少發生。下頜骨壞死的風險因素包括口腔衛生不佳、牙齒疾病、牙齒手術、腫瘤、化療或糖皮質激素治療。下頜骨壞死的發生率在使用高劑量雙膦酸鹽或地諾單抗治療骨轉移的患者中相對較高。

接受雙膦酸鹽或地諾單抗治療骨質疏鬆症患者中，罕見有非典型股骨骨折（主要是股骨轉子下和骨幹區域）報道。非典型股骨骨折多為雙側發生，伴有前驅疼痛，且癒合不良。患者在接受雙膦酸鹽或地諾單抗治療期間，應主動報告任何無法解釋的大腿、腹股溝或髖部疼痛，如果這些癥狀發展，應進行股骨影像學檢查（X線、同位素掃描或MRI）。如果出現非典型股骨骨折，應拍攝對側股骨。患者應考慮停止雙膦酸鹽或地諾單抗治療，限制負重活動，如果需要考慮替代治療方式。常推薦使用髓內釘進行手術治療。

參考文獻（略）

——全文刊登於《中華健康管理學雜誌》2018,12(1):15-20.

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