圍手術期凝血和凝血病

數十年前，凝血級聯反應只被分為內源性和外源性兩條途徑。圖1所示即為凝血系統瀑布/級聯反應模型的簡化示意圖。隨著對凝血系統的深入研究和理解，人們意識到凝血系統極為複雜——多種酶被發現在凝血系統中屬於輔因子或是其活性形式的前體。經典的內、外源性凝血途徑，其功能發揮並非相互孤立。二者相互影響，調控任一途徑便可能對另一途徑產生作用。新近觀點認為，凝血系統是一系列反應步驟的集合，包括凝血反應的啟動、放大和傳播過程。顯而易見，這與傳統的內外源性凝血級聯反應存在顯著區別。不過，傳統的凝血級聯反應過程，仍有助於我們理解凝血功能異常的相關概念。本章節將討論圍手術期凝血功能異常的原因，並對調控凝血系統的藥物等予以綜述。

1.術前凝血功能異常

大多數先天性凝血功能異常患者，在早期即可表現出相應癥狀。此類患者擬行手術時，其凝血功能異常的原因是明確的。血友病、血管性血友病患者及血小板功能異常的患者，通常在術前、術中及術後需糾正凝血功能異常。存在凝血功能異常但尚未確診的患者，確定出血性體質的最佳方法是詳細詢問患者病史。此外，詳細採集患者的藥物服用史、中草藥使用史也十分重要。

下列問題有助於辨別患者術前出血史：

1）家庭其他成員是否有出血病史？

2）組織活檢、刷牙或手術等操作後，是否有出血史？

3）是否有反覆鼻衄的病史？

4）是否有反覆胃腸道出血的病史？

5）是否經常出現淤青？

6）對女性患者，經期出血量是否偏大（衛生巾10片/d×4d）

術前凝血功能異常，可根據相關實驗室檢查指標予以分類，如血小板、纖維蛋白原、PT或APTT數值。PT異常通常與II、V、VII、X因子或纖維蛋白原缺乏或被抑制有關，大多與肝臟疾病、維生素K缺乏或華法林服用相關。APTT異常則與VIII、IX、X、XI、XII因子或纖維蛋白原異常或被抑制有關，常見疾病如血友病A（VIII因子缺乏）、血友病B(IX因子缺乏)、狼瘡、抗凝藥物或肝素使用相關。

術前PT或APTT異常，或存在出血病史的患者，其臨床鑒別診斷和處理流程參見圖2。存在出血病史但PT或APTT功能正常的患者，應請血液科會診以進一步鑒別診斷，如是否存在血小板數量低下或功能異常、血漿血管性血友病因子(vWF)輕度缺乏、血管性疾病及罕見的XIII因子缺乏。

2.術中凝血功能異常

圍手術期出血的主要原因僅有兩類。最常見的一類是手術出血，本部分將不予展開討論。第二類是非手術出血，或稱為止血功能衰竭。其原因包括血液大量輸注（引起血小板減少症、纖維蛋白原水平低下和凝血病）、纖維蛋白溶解（由前列腺切除、原位肝臟移植等手術操作或暴露於外源性移植物所致）、彌散性血管內凝血（由膿毒症、心肺轉流術或輸血反應所致）、未預料的術前凝血功能異常或上述各類病因合併出現所致。

當患者需要大量輸注血液時，通常包括紅細胞、血小板、凝血因子和纖維蛋白原輸注。患者需密切保暖，頻繁送檢血液，以指導血液輸注和電解質替代治療。送檢血液時，常規檢測項目應包括血細胞比容（Hct）、血小板數量、PT、aPTT及纖維蛋白原水平。有條件者可使用血栓彈力圖以指導輸血。

2.1 抗纖溶

若纖維蛋白原水平低下，或考慮原發性纖溶所致的凝血功能異常時，可給予抗纖溶藥物如氨甲環酸和6-氨基己酸。氨甲環酸已被證實可降低創傷患者出血量。2010年，CRASH-2研究發現氨甲環酸應用與創傷患者全因死亡率顯著下降相關（14.5% vs 16，p=0.0035），因出血所致死亡率亦顯著下降（4.9% vs 5.8%，p=0.0077），氨甲環酸不增加致死或非致死性血管阻塞性併發症發生率。創傷後早期應用（＜1h）氨甲環酸可顯著降低因出血所致的死亡風險（5.3% vs 7.7%）。目前，旨在探索創傷性顱腦損傷患者應用氨甲環酸的CRASH-3研究正在進行中。

2.2 重組VIIa因子

重組VIIa因子作用於內源性和外源性凝血途徑，增加凝血酶（II因子）產生量，從而增強凝血反應。在組織因子依賴的外源性凝血途徑中，重組VIIa因子在血管損傷部位與組織因子結合，引起X因子活化。在內源性凝血途徑中，重組VIIa因子可與活化血小板表面結合，從而激活X因子。兩種途徑均可引起凝血酶和纖維蛋白產生的「爆髮式」增加，從而導致血栓形成（圖3）。

無論患者是否存在凝血功能異常，重組VIIa因子均能增強出血患者凝血反應。這使其臨床應用愈發廣發，導致其超說明書（off label）使用普遍，如顱內出血、心臟手術、創傷、創傷性顱腦損傷、肝臟移植等。將所有相關研究予以分析後發現，VIIa因子可輕度降低需PRBC輸注的患者數量，但並不影響患者整體生存率。

隨著VIIa因子應用的增多，由此導致的血栓形成的報道也在增多。O』Connell等檢索美國FDA不良事件資料庫（由用戶自願上報），發現有168例非血友病患者出現血栓形成，考慮其與VIIa因子使用相關。不過，因VIIa因子使用導致的血栓形成併發症的發生率依然未知，原因是無法準確獲知使用VIIa因子的患者總例數。存在促凝性疾病的患者（如腫瘤、感染、既往血栓病史或使用促凝藥物），常被此類研究所排除，故血栓形成事件的真實風險可能比預期要高，尤其是將其應用於大部分手術患者或危重病患者時。

2005年，Hauser CJ等在NEJM發表研究聲明，發現VIIa因子降低顱內出血患者的顱內血腫體積，但血栓發生率增至7%。2008年，Mayer SA等在NEJM發表臨床3期試驗的結果，發現VIIa因子可降低顱內血腫體積增加的速度，但並不顯著改善患者生存率。兩項研究中，使用VIIa因子後靜脈相關併發症發生風險相當；後一項研究則發現，使用VIIa因子後動脈相關併發症（心肌梗死和腦血管事件）發生風險增加，尤其當VIIa因子用量＞80ug/kg時。

綜上，現有研究並不支持VIIa因子的預防性使用。不過，上述研究也並未明確VIIa因子使用的顯著害處。考慮到尚無RCT表明VIIa因子可顯著降低患者ICU入住天數、住院天數和病死率，臨床使用VIIa因子時應考慮患者經濟負擔和患者潛在獲益的關係。個體化用藥時，臨床醫師也應充分權衡止血和血管栓塞性事件的風險和獲益。

2.3 術中凝血功能監測：血栓彈力圖（TEG）

TEG通過全血監測血凝塊形成的彈性特點與特性。該檢查可實時提供血凝塊啟動、強度以及纖溶水平等信息。旋轉式血栓彈力圖（ROTEM）可提供類似信息，使用不同的操作方法和命名來描述同一參數。

整合TEG和ROTEM信息的方程/分析或圖表，目前在心臟手術、肝臟移植和創傷所致出血的診斷和治療中應用甚廣。與根據傳統凝血指標指導輸血相比，此類流程圖目標導向的特點非常直觀，可降低全血細胞或非血細胞性血製品的輸注。值得注意的是，儘管全血輸注比例顯著降低，但非血細胞性血製品的輸注變化較大，表現為新鮮冰凍血漿輸注減少，凝血酶原複合物、纖維蛋白原和血小板使用更為常見，但並未發現患者病死率和併發症發生率顯著下降。因此，TEG和ROTEM的臨床應用值得進一步臨床研究。

3.術後凝血功能異常除非存在持續性出血，患者術後凝血因子、血小板和紅細胞的相對匱乏常自行緩解。此時，促凝和抗凝藥物的不平衡，常是導致術後促凝併發症的重要因素。術後患者應啟動標準的血栓預防性護理流程。肝素常是臨床醫師最常想到的抗凝藥物，但其存在部分缺點。例如，肝素的個體反應性差異較大，它是凝血酶的間接抑製劑，僅對非結合的凝血酶有效，對凝血因子結合的凝血酶效果甚微。肝素需要抗凝血酶作為輔因子，從而誘導血小板活化。肝素的最重要副反應是，其可因血小板第4因子（PF4）形成複合體，形成肝素/PF4抗體，導致肝素誘導性血小板減少症合併血栓形成。不同抗凝藥物的作用部位參見圖4。4.新型口服抗凝藥物（NOAC）近年來，多種新型口服抗凝葯（表1）問世。上述藥物的葯代動力學和藥效動力學特點可預測，與食物和其他藥物相互作用較少，使其可每日固定給葯而無需監測。NOAC的缺點是，目前尚無特異性的拮抗藥，以快速逆轉其抗凝效應。此外，服用NOAC的患者需中樞或外周神經阻滯時，如何調整NOAC尚無可參考的臨床證據。NOAC的半衰期較華法林短，效果不劣於華法林。一項納入II和III期臨床試驗meta分析表明，與維生素K拮抗劑相比，NOAC可顯著降低心房纖顫患者主要出血事件風險（RR 0.86, 95%CI 0.72-1.12），並顯著降低顱內出血風險（RR 0.46， 95%CI 0.39-0.56）。

4.1 達比加群（dabigatran）

2010年，美國FDA批准血凝酶直介面服抑製劑達比加群用於非瓣膜型心房纖顫患者的缺血性腦卒中的預防。2014年，美國FDA又批准其可用於深靜脈血栓和肺栓塞的治療和風險預防。

4.2 利伐沙班（rivaroxaban）和阿哌沙班（apixaban）

新型抗凝藥物Xa因子直接抑製劑是一類直接作用於Xa因子活性部位的藥物。此類藥物已被批准用於深靜脈血栓/肺栓塞的預防、合併心房纖顫的卒中預防，以及深靜脈血栓的治療。和達比加群一樣，此類藥物的藥物相互作用較少，具有可預測的葯代動力學特點。對大部分患者而言，無需進行凝血功能監測。2011年，Granger CB發表於NEJM的研究表明，與華法林相比，阿哌沙班可顯著降低心房纖顫患者卒中發生風險，大出血事件亦顯著減少。

4.3 區域麻醉與口服抗凝藥物

目前，口服抗凝藥物應用是否影響區域麻醉的臨床研究乏見。因此，掌握此類藥物的臨床應用經驗和熟練的臨床操作技術十分重要。目前，相關推薦建議大多依據此類藥物的葯代動力學和藥效動力學而制定。

4.4 實驗室監測

NOAC血液濃度的實驗室監測落後於藥物開發進程。因此，目前尚無專門針對NOAC藥物的實驗室血葯濃度監測。不過，下述情況時仍需密切的實驗室監測，如患者BMI過高或過低、腎功能不全（尤其是服用達比加群時）、服用可影響P-糖蛋白和細胞色素酶P3A4代謝的藥物、過量用藥、威脅生命的出血、亟需急診手術或未納入NOAC臨床研究的患者。對達比加群而言，最佳的實驗室監測是稀釋凝血酶時間或蝰蛇靜脈酶凝結時間；對Xa因子直接抑製劑而言，最佳的實驗室監測是選擇相應的抗Xa因子試劑盒檢測其濃度。無上述監測時，若aPTT正常可排除達比加群引起的出血，若PT正常可排除利伐沙班所致出血。

4.5 藥物逆轉

NOA藥物的主要缺點是，當發生嚴重出血時並無相應的逆轉或拮抗藥物使用。2011年，Eerenberg ES等通過對12例健康志願者進行交叉試驗 研究。志願者在服用利伐沙班或達比加群後，接受了一劑凝血酶原複合物（PCC）。隨後的實驗室監測表明，PCC可逆轉前者而非後者所致的抗凝效應。當然，選擇性的實驗室檢測指標是否可作為臨床真實出血風險的良好替代指標，有待進一步研究。

鑒於相關研究數據的缺乏，當發生嚴重出血時，目前推薦予以充分的液體復甦、出血部位按壓、輸血、暫停NOAC使用，考慮採用活性炭口服以結合剛服用的NOAC，甚至考慮血液透析清除達比加群。目前尚無充分證據推薦使用新鮮冰凍血漿、PCC或重組VIIa因子。

當然，部分有潛力的NOAC逆轉或拮抗藥物正在臨床研究中。Idarucizumab（達比加群特異性拮抗劑、一種人源性抗體片段）目前正處於III期臨床研究。Idarucizumab與達比加群結合力比凝血酶強350倍。另一研究的結果也令人欣喜。2014年美國心臟學會年會報道了一項重組Xa因子抑製劑andexaet alfa的III期臨床試驗結果。此外，Aripazine(PER977, ciraparantag)是一個小分子合成的水溶性D-精氨酸化合物，可與非片段的肝素、低分子量肝素、璜達肝癸鈉、達比加群及Xa抑製劑結合，其結合方式通過氫鍵結合及電荷相互作用。在血栓彈力圖試劑（離體）及大鼠斷尾出血模型中，Aripazine可逆轉達比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、磺達肝癸鈉及肝素的效應。

5.總結新近觀點認為，凝血系統是一個極為複雜的體系，涉及多種輔因子和酶的參與，可分為凝血啟動、放大和傳播期。既往將凝血系統簡化為內源性和外源性凝血途徑，依然有助於理解凝血功能檢查的相關指標。仔細分析PT及aPTT有助於鑒別凝血功能異常的病因。此外，本章節還介紹了促進血栓形成或增加抗凝反應的新型藥物，待上市的此類新葯眾多。麻醉醫師應主動學習此類藥物的作用機理和藥理效應，以助於制定更為合理圍手術期麻醉和管理方案。