中樞神經系統常見遺傳病part.3

中樞神經系統常見遺傳病（總述）：

1.神經皮膚綜合征

2.腦白質營養不良

3.伴皮層下囊腫的巨腦性腦白質病

4.伴脊髓與腦幹受累以及腦白質乳酸升高的腦白質病

5.視網膜血管病變伴有大腦白質腦病

6.假性甲狀旁腺機能減退症

7.特發性家族性腦血管亞鐵沉著症

8.科凱恩氏綜合征

9.Aicardi-Goutières綜合征

10.線粒體腦病伴高乳酸血症和卒中樣發作

11.伴鈣化和囊變的腦視網膜微血管病

12.CARASIL

13.CADASIL

14.尼曼-皮克病

15.Wolfram綜合征

16.齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮症

17.生物素-反應性基底節病變

18.強直性肌營養不良

3.伴皮層下囊腫的巨腦性腦白質病

（Megalencephalicleukoencephalopathy with subcortical cysts ，MLC)，又稱 Van der Knaap 病，是一種 MLC1 基因異常的常染色體隱性腦白質病。MLC 多見於土耳其人和亞洲印度的阿加沃族群。MLC 的致病基因是位於22號染色體長臂上的 MLC1 基因，遺傳方式為常染色體隱性遺傳。本病特點：嬰兒時期出現巨頭畸形，大腦白質變性，輕度神經癥狀和非常緩慢的功能惡化。

1）影像學特徵：雙側、廣泛的幕上白質異常伴顳葉皮質下囊腫；胼胝體、內囊多不受累。該病在嬰兒時期出現巨頭畸形，進展性認知功能下降、運動功能障礙。

2）診斷該病須與Alexander病、Canavan病及其它巨腦症相鑒別。

4.伴脊髓與腦幹受累以及腦白質乳酸升高的腦白質病 (LBSL) 是一種罕見的常染色體隱性遺傳白質腦病，Van der Knaap 等於2003年首次報道。

1）臨床表現：患者在兒童期或青春期表現為緩慢進行性痙攣，小腦共濟失調和異常振動覺或本體感覺，認知功能只有輕微影響。頭部輕微的創傷可以引起意識下降、神經功能惡化和發熱。

2）診斷要點：LBSL 的診斷依賴於典型的頭顱及脊髓核磁表現，以及對 DARS2 基因突變分析進行確診。

3）治療：目前無有效的治療方法，主要為對症治療和康復治療。

4）對於基於 MRI 的診斷時，患者必須符合所有主要標準和至少一個支持標準，如下：MRI 主要診斷標準：以下部位信號異常（T1低信號，T2高信號）：1. 腦白質病變可以是呈點狀不均勻的，也可以均勻融合，但不累及U型纖維；2. 脊髓背面和側面的皮質脊髓束（頸段脊髓水平出現即滿足標準）；3. 延髓錐體。MRI 支持的標準：以下部位信號異常（T1低信號T2高信號）：1. 胼胝體壓部；2. 內囊後肢；3. 腦幹內側丘系；4. 小腦上腳；5. 小腦下腳；6. 三叉神經腦實質段；7. 三叉神經中腦束；8. 脊髓前脊髓小腦束；9. 優勢半球皮層下小腦白質。

5.視網膜血管病變伴有大腦白質腦病

（retinalvasculopathy with cerebral leukodystrophy，RVCL）屬常染色體顯性遺傳性疾病，發病年齡30～50歲。它包括腦視網膜血管病（cerebroretinalvasculopathy，CRV），遺傳性血管視網膜病（hereditaryvascular retinopathy，HVR）和遺傳性內皮細胞病伴視網膜病變、腎病和卒中（hereditary endotheliopathywith retinopathy，nephropathy，and stroke HERNS）。

MRI表現為不規則深部白質增強病灶，具有水腫佔位效應，並逐漸進展為多病灶。

6. 假性甲狀旁腺功能減退症

(pseudo-hypoparathyroidism)是一種具有甲狀旁腺功能減退症的癥狀和體征的遺傳性疾病。1942年由Albright首次報道，故又稱Albright遺傳性骨營養不良。

1）臨床表現 1. 低血鈣癥狀:如手足搐溺，癲病樣發作，白內障，齒釉質缺乏，萌牙遲，基底節鈣化。其中手足搐溺較輕微。

2）特殊軀體征:矮(身高<>，肥胖，圓臉，短頸，盾狀胸，短指短趾畸形。多見第四、第五掌骨或跖骨。檢查時將手握拳，由於第四、第五掌骨較短，可見兩掌骨遠端處不呈關節結節而呈凹陷。

3）智力低下:可呈進行性，出生時智力正常，隨著年齡增長逐漸呈現。

4）少數可合併存在多種內分泌缺陷的臨床表現。

7. 特發性家族性腦血管亞鐵沉著症

又叫Fahr病。可為家族性或散發性(特發性) ,多為常染色體顯性遺傳,但也有常染色體隱性遺傳和性染色體遺傳的病例報道。1999年,Geschwind DH等首先將家族性顯性遺傳Fahr病(IBGC1)的致病基因定位在染色體14q 上,後來進一步明確IBGC1致病基因位於染色體14q11-21,它包含了常染色體顯性遺傳的染色體不穩定綜合症的特異致病基點14q11.2。近來,又有與IBGC1 非基因連鎖的另一型家族性基底節鈣化的報道 ,提示它與IBGC1不同,有另一個致病基因位點與之對應,這個基因位點與其他Fahr病的基因突變位點接近,具體還有待進一步研究。Fahr病多為父傳子或女,或同胞患病,即父親患病,其子女均可患病。母女或母子間也可遺傳患病。

1）Fahr病又稱家族性特發性基底節鈣化症，以雙側基底節、小腦齒狀核、小腦皮層及大腦半球白質鈣化為特徵性表現。主要臨床表現為進行性痴呆、錐體外系癥狀、癲癇發作和精神異常等。

2）診斷標準:（1）影像上有對稱性雙側基底節鈣化;（2）無假性甲狀旁腺功能減退現象;（3）血清鈣、磷均正常;（4）腎小管對甲狀旁腺激素反應功能正常;（5）無感染、中毒代謝等原因。

3）Fahr綜合征(fahr』s syndrome)：由其它原因導致的基底節區域如紋狀體、蒼白球、齒狀核、大腦皮層下灰白質交界處，對稱性鈣質沉著。

Fahr綜合征的原因有：①特發性甲狀旁腺功能減退；②手術後甲狀旁腺功能減退；③假性或假假性甲狀旁腺功能減退；④變性和脫髓鞘病：結節性硬化、不明原因腦部變性；⑤碳酸酐酶Ⅱ缺乏症；⑥弓形蟲病；⑦AIDS腦病；⑧線粒體腦肌病；⑨物理和化學因素：缺氧和一氧化碳中毒、放療後甲氨蝶呤治療、鉛中毒；⑩腦炎後；腫瘤、神經纖維瘤病等。

8.科凱恩氏綜合征

（Cockayne syndrome，CS）CS 又稱小頭及紋狀體小腦鈣化和白質營養不良綜合征；侏儒症、視網膜萎縮和耳聾綜合征，是一種由ERCC6和ERCC8基因DNA修復機制損傷引起的常染色體隱性遺傳病，1936年Cockayne報告了第一例。

1）臨床表現有生長發育遲滯、對光敏感、顱內鈣化、視網膜功能退化和耳聾。

2）CS的影像改變包括：髓鞘形成低下、幕上腦白質脫失、小腦萎縮或發育不良及雙側基底節等鈣化。早髮型常伴皮層鈣化。

9.Aicardi-Goutières 綜合征Aicardi-Goutières 綜合征（AGS）是一種遺傳性腦病，其特點是獲得性小頭畸形，基底節鈣化，腦白質營養不良，腦萎縮，伴腦脊液淋巴細胞慢性增多和α- 干擾素增高。

1）臨床表現：AGS 通常有嚴重的智力和運動遲緩，多數患者極度煩躁不安，間歇性發熱，技能喪失，頭部生長緩慢，痙攣和肌張力障礙。

2）該病相關的ADAR、SAMHD1、IFIH1、TREX1、RNASEH2A、RNASE2B和2CRNASE基因突變均被報道過。

3）診斷要點：通過特徵性神經影像學表現診斷：CT 上可見基底節和皮層下鈣化，MRI 腦白質異常信號伴腦脊液淋巴細胞輕度增多；神經放射學表現通常長時間保持穩定；分子生物分析對診斷十分必要，以明確 AGS 的類型。

4）鑒別診斷：（1）主要的鑒別診斷為先天性 TORCH 感染（弓形體、風疹、巨細胞病毒或皰疹病毒 [HSV1 和 HSV2]）。鈣化主要發生在基底神經節， TORCH 檢查陰性，無視網膜病變均有助於鑒別；（2）先天性艾滋病性腦病，科凱恩綜合症，瀰漫性腦微血管病，碳酸酐酶 II 缺乏症，常染色體顯性遺傳性基底節鈣化，甲狀旁腺功能亢進，亦需與這些疾病相鑒別。

5）治療：目前無有效的治療方法。

10. 線粒體腦病伴高乳酸血症和卒中樣發作

（MitochondrialEncephalopathy Lactic Acidosis Stroke-Like Episodes ，MELAS）有類似卒中樣發作的特點，急性發作，常為一過性。發病年齡通常為3個月-40 歲，常見癥狀有癲癇發作、噁心/嘔吐、頭痛及聽力喪失。該病發生與線粒體 DNA 的突變有關，為母系遺傳疾病。

1）診斷要點：T2 高信號，尤其在顳葉、頂葉、枕葉的灰質和皮層下白質，通常不累及額葉及深層白質，但可跨越血管邊界。基底神經節鈣化常見（鈣化間歇性進展提示 MELAS）。隨訪 MRI 檢查可見病變消失，有時間斷可見新病灶。

2）鑒別診斷：缺血性卒中、Kearns-Sayre綜合症、亞急性壞死性腦脊髓病（Leigh syndrome）、骨髓-胰腺綜合征（Pearson syndrome）。

3）治療：雞尾酒能量治療。給予增加 ATP 供能的藥物。輔酶 Q10 對部分病人有益；其他治療藥物有肉毒鹼、維生素 B2、維生素 C 和 L- 精氨酸。

兄弟篇：

中樞神經系統常見遺傳病系列之神經皮膚綜合征part 1

中樞神經系統常見遺傳病系列之腦白質營養不良 part 2

致謝：

胡琳燕老師 中國人民解放軍總醫院兒童醫學中心 授權提供幻燈資料