肺內小結節的影像學特點和處理策略

在呼吸系統疾病的診斷中，肺內小結節病變的發生率隨著 CT 影像學技術的進步而顯著升高。據統計，肺內小結節病變在傳統胸部 X 線中發現率僅為 0.2%，而在高解析度 CT 中發現率達到 40%~60%，其中多數為良性病變。而對於小部分的惡性病變，則需要提高鑒別率，做到早發現、早治療，從而降低腫瘤的死亡率。由傳統胸部 X 線發現的肺內實性、單個、圓形、邊界清楚的＜3 cm 的不透光結節，習慣上稱為「肺內孤立性結節」，而＞3 cm 的則稱為塊影。高解析度 CT 檢查顯示肺內常常有多個形態各異、大小不等的結節同時存在。在肺癌篩查的臨床研究中，基線篩查時發現小結節病變占 8%~51%，而且結節 通常為多發性，96%的非鈣化結節為＜10 mm，72%的結節＜5 mm。對於那些＜10 mm 的微小結節，由於很難確定其性質，故統稱為「肺內小結節」（Small Pulmonary Nodules，SPN）。早在 2005 年美國就 CT 隨機發現的肺內小結節病變的處理，發布了費萊舍爾學會（Fleischner Society）指南，旨在快速檢出肺癌，同時避免過度隨訪所致的電離輻射損傷。但在 2010 年的研究發現，臨床實踐中按指南進行的醫生僅為 58.8%。在此，我們將根據自己實踐中的經驗，歸納肺內小結節病變的特點和處理策略，並解讀 Fleischner Society 指南。肺內小結節病變影像學表現根據肺內小結節的密度，可將其分成 3 類：· 純毛玻璃樣結節；· 部分毛玻璃樣結節；· 實性結節。這 3 種結節在性質、倍增時間、預後上各有特點。我們將結合 4 個病例進行闡述（詳見病例 1~4）。毛玻璃樣結節病例 1、2 為純毛玻璃或部分毛玻璃樣結節。毛玻璃成分為均勻的磨砂狀陰影，有時可見小空泡征，通常這樣的毛玻璃樣結節進展很慢，或數年無變化，或僅表現為逐漸密實。這種影像特徵在病理上往往對應為原位腺癌或不典型腺樣增生。部分毛玻璃樣結節可伴有空泡征、支氣管造影征或微結節，其中實性成分往往為浸潤性腺癌。＜5 mm 的實性成分以微浸潤腺癌多見，或為預後良好的伏壁生長型。實性結節病例 3、4 為實性結節，緻密均勻的小結節，如伴有分葉、刷狀毛刺、胸膜牽扯征，則惡性可能性極大。由於病灶小，很難穿刺明確病理，且正電子發射體層攝影（PET）對於＜8 mm 的病灶，診斷的假陰性率明顯增高，因此隨訪中觀察有無進展並結合影像學特徵是臨床上決定是否開胸探查的主要依據。值得注意的是，惡性實性結節的病理類型多為浸潤性腺癌，以腺泡狀、乳頭狀和實性亞型為主。在小結節病灶中即使是實性結節也極少見到鱗癌，我們分析了 107 個小結節病灶，無一例為鱗癌。在病例 4 中，影像學特點很難判斷其性質，但是在隨訪中見病灶明顯增大，探查結果為錯構瘤，這提示我們即使良性病變也有增大的趨勢。病例 155 歲女性，體檢發現右上肺陰影 2 年。無吸煙史。CT 影像學所見：右肺上葉尖段、後段毛玻璃樣結節影，密度淺淡為純毛玻璃樣，邊界欠清晰。尖段病灶直徑約 6 mm, 未見分葉毛刺，有小空泡征（圖，後段病灶 4 mm 有分葉（圖 2）。

圖1 右上葉尖段毛玻璃樣密度影（GGO）病理：肺泡上皮不典型腺瘤樣增生（直徑 6mm）圖 2 右上葉後段 GGO，直徑約 4 mm，伴分葉。病理：右肺上葉後段肺泡上皮異型增生，部分腺體符合原位腺癌。隨訪 2 年，未見體積增大但密度略有增濃，右上葉尖段病灶周圍疑有增粗的血管，右上葉後段病灶有血管進入。遂剖胸手術。術後病理：右肺上葉尖段見肺泡上皮異型增生，伴肺泡間隙增寬，肺泡纖維組織增生伴玻璃樣變，考慮肺泡上皮不典型腺瘤樣增生（直徑 6 mm）。右肺上葉後段肺泡上皮異型增生，部分腺體符合原位腺癌（直徑 4 mm）。病例 255 歲男性，體檢發現右肺陰影 9 個月。吸煙 600 年支。CT 影像學所見：右下肺見一小結節 12 mm×11 mm，部分毛玻璃樣影，中心為小片實性密度，可見一血管進入腫瘤。隨訪中見結節分葉明顯，中心實性成分有增大趨勢（圖 3）。遂電視輔助胸腔鏡手術（VATS）探查，術中冰凍切片為腺癌。手術病理：右肺下葉前基底段浸潤性腺癌，12 mm×10 mm × 6 mm，以伏壁生長型為主，伴有乳頭狀腺癌成分。

圖3 右下肺見一小結節12 mm×11 mm，部分毛玻璃樣影，中心為小片實性密度。病理：浸潤性腺癌，以伏壁生長型為主。病例 3（圖 4）56 歲女性，體檢發現右下肺結節影 5 個月。無吸煙史。胸部 CT 影像學所見（2011 年 9 月）：右肺下葉結節狀影，直徑約10 mm，邊界清楚與胸膜緊鄰，內部密度均勻為實性結節。5 個月後隨訪 CT 薄層重建可見輕度分葉徵象。遂剖胸探查。病理：右肺下葉浸潤性腺癌，乳頭狀腺癌為主，中分化，腫瘤大小8 mm×7 mm×7 mm。

圖 4 右下葉實性小結節伴分葉。手術病理：乳頭狀腺癌病例5（圖 5）男性 54 歲，體檢發現右下肺結節影 2 月。吸煙 400 年支。胸部 CT 影像學所見：右下肺結節，邊界銳利有分葉。隨訪中結節影明顯增大， 2010 年 12 月剖胸探查行右下肺楔形切除。手術病理：錯構瘤，直徑 8 mm。

圖 5 右下肺結節影，結節邊界銳利有分葉，隨訪中明顯增大。手術病理：錯構瘤，直徑 8 mm。通過影像學特點鑒別肺內小結節的良惡性良性病變的影像學特點l 鈣化有文獻報道，緻密均一的鈣化指示良性病變。在肺癌篩查研究中，14%的微結節中有鈣化，其 CT 值>164 Hu，或肉眼比較與肋骨密度相似。由於加強CT 注射造影劑後會使小病灶密度提高，因此密度分析時需用平掃 CT 進行。典型的良性病灶的鈣化為層狀、中央型和爆米花狀。層狀和中央型的鈣化在炎性肉芽腫中多見，爆米花樣鈣化是錯構瘤的典型表現。但是值得注意，惡性結節中亦有 15%的病灶有鈣化。l 內部脂肪密度良性病變的另一特點是病灶內部存在脂肪密度。例如，中央區 CT 值在-40 Hu ~ -120 Hu 是錯構瘤的特點。l 多形性形狀是判斷良惡性病變的重要參數。一項基於病理形態與影像形態的研究報告指出，24%的多邊形小結節為良性病變，特別是緊貼胸膜的病灶，表現為緊鄰胸膜面為直線，其餘邊均為凹面，多因為病灶收縮或纖維化形成凹面。l 卵圓、扁平或管型相同的研究還發現，最大橫徑/垂直直徑的比值在判斷良性病變中更有意義。比值＞1.78 多為良性病變，即管狀、扁平狀多為良性病變。換言之，如比值 小，即圓形或類圓形病灶更趨向於惡性。概括為胸膜下病變，實性為主，形態多形性，或管狀、扁平狀，診斷為良性結節的敏感性和特異性分別為 61%和100%。微小結節聚集兩個或多個＜10 mm、彼此分開的病灶，成節狀或簇狀，提示感染性病變。良性病變的影像學特徵歸納如下表。

惡性病變的影像學特徵l 分葉和毛刺惡性小結節的常見影像學特徵是分葉和毛刺，分葉的意義更大。文獻報道，惡性結節伴分葉達 33%~100%，但多達 50%的惡性結節中可無毛刺。l 密度通過高解析度 CT 的三維重建，發現病灶的密度對診斷良惡性病變也極有意義。毛玻璃樣結節增加了惡性的可能性。文獻報道，在非鈣化病灶中，19%為非實質性成分，多為毛玻璃或部分毛玻璃樣，其中 34%是惡性的。純毛玻璃樣病灶多體積較小，密度均一，毛刺比實質性病變少見。其病理基礎多為肺泡細胞癌、微浸潤癌或癌前期病變非典型腺樣增生。在我們分析的一組小結節病變中發現，隨著結節組織增大，密度增濃，腫瘤的病理類型也在變化，微浸潤癌和浸潤狀肺癌隨之逐漸增多。混合毛玻璃樣結節中，實性成分佔體積越小，病理組織成分中侵襲性也越低。混合毛玻璃在形態上比起毛玻璃樣結節和實性結節，更多形性，其形態可為點狀、葉形或伴有氣泡征、空泡征，甚至實性部分有纖維狀收縮，較長的毛刺如針芒狀，不易與良性病變鑒別。一般良性病變的毛玻璃樣伴灶性不透明病變多為感染性病變，在吸煙者中出現灶性纖維灶，常見為呼吸性細氣管炎相關性間質性肺疾病或脫屑性間質性肺炎。研究發現這類感染性病灶多在 3 個月中吸收。因此，對肺內小結節病變早期應用 CT 檢查隨訪來鑒別性質是行之有效的方法。l 支氣管造影征、空泡征、空洞在一項 CT 與病理組織的對照研究中發現，惡性的特徵通常包括支氣管造影征、空泡征、空洞病變，在 80%的惡性病變中至少有一項存在。空泡征存在於 50%的原位癌（過去稱為細支氣管肺泡癌，BAC）中。與支氣管造影征不同，後者為分枝狀的充氣影像。空泡征可能是腺癌的特徵，組織學上對應的是明顯擴張的含氣的細支氣管或腫瘤相關的囊形結構。而空洞是缺血性壞死所致，在原位癌或小的浸潤性腺癌中非常少見。惡性肺內小結節的影像學特徵為多樣性，因而在缺乏明確的良性影像學特點時，須懷疑是惡性結節，直至證實其性質。肺內小結節病變的隨訪指南Fleischner 學會指南臨床實踐中對於無癥狀的肺內小結節的處理，主要根據影像學的特徵判斷小結節病變的性質，高度懷疑惡性病變時可給予正電子發射體層攝影（PET）檢查、CT 引導下的經皮肺活檢或電視輔助胸腔鏡手術（VATS）切除。但以上診斷方式存在各自的局限性，例如，無癥狀的、＜10 mm 的小結節通常影像學特徵不明顯；而 PET 檢查對於＜8 mm 病灶的特異性明顯下降；CT引導下的肺穿刺活檢因肋骨的阻擋和肺的活動而難以成功，因此，對於不能明確性質的肺內小結節，隨訪是臨床上的主要手段。早在 2005 年，美國推出了費萊舍爾學會（Fleischner Society） 指南，主要針對年齡大於 35 歲、無已知惡性腫瘤的肺小結節患者的隨訪和診治策略，並應用至今（請見圖）。

指南強調，先要對不確定的小結節病變進行惡性可能的風險預估，並已有研究運用概率預測方法，量化分析了臨床特點中的危險因素。分析發現，預測惡性可能的 4 個獨立因素分別是吸煙史、患者的年齡、結節的大小、戒煙的時間，它們的風險比分別是 7.9、2.2、1.1 和 1.6。表 2 總結了有肺內結節病變患者罹患肺 癌的風險因素。Fleischner 學會指南的核心思想是：⒈ 吸煙或有其他惡性病變的危險因素為高危；⒉ 越小的病變惡性可能性越低；⒊ 實性小結節＞2 年無進展，則良性可能性大。指南推薦年齡大於 35 歲、無已知腫瘤病史的患者經臨床風險評估後分為低風險和高風險人群，然後根據病灶大小決定最初隨訪間隔時間，再根據病灶的進展情況調整隨訪間隔時間。但是一項跟蹤研究也指出，僅有 58%的臨床醫生在實踐中按指南對目標人群進行隨診，這意味著指南有一定局限性。Fleischner 學會指南的局限性結節的大小與惡性病變的關係結節大小與惡性風險有獨立相關性。肺癌篩查文獻數據指出，＞20 mm 的結節惡性可能性為 64%~80%，11~20 mm 為 33%~64%，5~10 mm 為6%~28%，＜5 mm 為 0~1%。因此隨訪間隔在小病灶要明顯長於較大的病灶，但首先還是要結合病史和結節的形態學特點判斷病灶的性質，如病灶為不規則分葉狀伴針骨狀毛刺，則惡性可能性大，純毛玻璃樣或部分實性病灶惡性的可能比實性病灶更大，因此即使為微小病灶也要進一步檢查或密切隨訪。結節的倍增時間與惡性病變的關係進行性進展是惡性腫瘤的特點，其生長速度為指數級增長，倍增時間主要決定於組織學類型和腫瘤的血供。一項回顧性研究分析了腫瘤的倍增時間，33%容積倍增 時間（VDT）為 100 天，40%VDT 為 100~400 天，27%VDT大於 400 天。一般而言，VDT 在 30~400 天時要懷疑惡性的可能；感染性病變的 VDT 小於 1 個月；肉芽腫性病變和錯構瘤的 VDT 大於 18 個月；超過 2年未見增長的結節被認為良性病變的可能性極大。在一項研究中，原位癌（細支氣管肺泡癌，BAC）的倍增時間為 42~1486天，但浸潤性腺癌的倍增時間為 124~402 天。原位腺癌和其他緩慢生長的腺癌影像特徵均為毛玻璃樣，在一項有關小病灶的倍增時間研究中，毛玻璃樣病變平均倍增時間達到 813 天，半實性結節倍增時間平均為 457 天，實性結節的平均 倍增時間為 149 天。但臨床上仍然觀察到數年沒有增長的腫瘤，多見於原位癌或癌前期病變不典型腺樣增生（AAH），而這些病變多為純毛玻璃樣或半實性的病變，因此倍增時間仍需要結合影像學特點。肺內小結節病變的診療措施處理肺內性質不明的小結節有三個步驟，以下詳細說明。步驟 1：通過 CT 密切隨訪觀察根據本文前半部分（B4~5 版）所描寫的影像學特徵，如結節良性可能性較大，或估計進展緩慢、穿刺活檢困難、手術範圍和風險大、患者對手術存有顧慮等，可採取 CT 密切隨訪。步驟 2：給予診斷性檢查，如 PET、經皮肺活檢、經氣管鏡肺活檢等PET 的敏感性和特異性分別是 87%和 83%。對於風險預估值低的患者，PET 陰性可能性大大提高，這類患者仍然需要密切隨訪。PET 的假陰性常見於＜8~10 mm 結節、原位腺癌、類癌、黏液腺癌；PET 的假陽性多見於結節病、風濕性結節、黴菌和分枝桿菌感染。因此，仍需要結合病史和影像學特徵綜合 判斷。CT引導下細針穿刺的陽性率在 65%~94%。常見併發症為氣胸，發生率在 15%~43%，多見於小病灶、位置較深的病灶、肺氣腫的患者、從側面或近葉間裂進針穿刺等情況，需進行引流的比例為 5%（4%~18%）。能通過氣管鏡引導下肺活檢明確診斷的僅 10%~50%，＜20 mm 的外周病灶大約 33%能獲得診斷，CT 中顯示有支氣管造影征特別是支氣管通向病灶的陽性率高達 70%。近來有薈萃分析報道，運用支氣管內超聲（EBUS）對外周病灶活檢的敏感性和特異性分別是 73%和 100%，對＜25 mm 病灶敏感性為 71%，因此 用於小病灶活檢的 EBUS 尚須進一步探索。磁導航結合氣管鏡的 CT 成像技術在選擇性患者中的診斷率為 63%~74%，尤其對有支氣管造影征患者敏感性更高。步驟 3：外科手術當預估惡性病變的可能大於 60%~70%，其餘診斷方法不能給出明確的診斷時，需要外科手術介入以明確診斷並進一步治療。手術前須充分評價手術獲益與風險，考慮患者意願及其心肺功能、有無併發症。楔形切除手術死亡率在 0.5%，肺葉切除死亡率在 1%~4%。手術中冰凍切片如為良性病變僅做楔形切除，如為惡性病變須行葉切和系統性淋巴結清掃。對於小病灶，減少切除範圍是否更好尚無定論。有研究提示，肺段切除有較好的邊緣，並廣泛切除了區域引流淋巴結，對＜20 mm 的病灶肺段切除優於楔形 切除。已有回顧性研究和病例對照研究提出，對＜20 mm 的病灶，特別是原位腺癌倍增時間＞400 天時，肺段切除更為合適。總之，對於無癥狀肺內小結節的處理，需要根據患者病史、影像學特徵預估惡性病變的風險，結合結節大小及倍增時間、診斷性檢查的陽性可能、手術的收益和風險以及患者的意願綜合考慮，關鍵是把握病變的惡性風險和相應的手術風險。作者：簡紅上海市胸科醫院 肺部腫瘤臨床醫學中心
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