細菌與磺胺

寫在前面：接下來的部分，其實本是這個系列的主題。因為之前和之後文章里涉及到的知識頗多互為援引之處，對於前三部分涉及到的內容不是很熟悉的朋友，非常建議先讀一下再看這剩下的。溫故會消耗您額外的時間，但也是為了不至於浪費您接下來的閱讀。

本文圍繞耐藥性展開。將展示耐葯細菌的幾種機制，以及菌群中以及菌群間延續傳播這些耐受能力的方式。這些細節有不少前文提及的內容，並且是後文的前提。

雖儘力而為，難免會有不足之處。只望文中內容能對讀者朋友們有所幫助。

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（四）

在人和細菌的鬥爭史上，抗菌藥物磺胺的故事在攻守兩方的記憶里，都留下了無法磨滅的印記。對細菌來說，磺胺是它們的勳章，記錄著在漫長歷史中克服的又一個危機，也標記著一場最為慘烈的戰爭的開端；而對我們而言，磺胺代表著人們不斷錯過的寶貴機遇之一，也許還是我們端詳自己的又一面鏡子。

青黴素的發現為人類對抗細菌開啟了一個新的時代。在接下去的幾十年間，抗菌葯家族的成員陸續登場。經歷了生物圈幾十億年風雨的菌城搖搖欲墜。人類的平均壽命在這段時間內不斷延長。我們不能武斷地將之歸於抗菌藥物一力之功，但是伴隨它們而來的時代，的確是人類歷史中最為寧靜的一刻。這樣的祥和卻讓磺胺的身影倍顯孤單和暗淡。

磺胺的全貌

人類社會一直籠罩在細菌的陰影里。第一次世界大戰的創傷更濃縮著我們的絕望。也許正是因為延綿不斷的挫敗感，磺胺剛剛出現，人類社會中沉積的壓抑便以欣快和躁狂的形式猛烈釋放了出來。磺胺的故事本應終結於尾隨著濫用而出現的耐藥性：這是那時無法前瞻的必然；另外，這樣的結局還蘊含著對隨後出現的抗菌藥物的啟示——這樣，磺胺才更像一個包含憐憫的恩賜，它的故事才更像一個寓言。在因濫用而被放大的毒副作用，以及更具魔力的青黴素組合成的背景下，我們讓磺胺在抗菌舞台上加速暗淡。它的故事最後以人類的狂妄為結尾：威廉·斯圖爾特代表人類驕傲地宣布，感染類疾病成為了歷史。以至只有當我們在歷史裡回顧，才知道那時細菌耐藥性的故事不過剛剛開始為人所知。

這是一個本屬於細菌們的世界。各種各樣的生物，除非它們能耐受細菌們的騷擾，否則很難在這個世界上生存發展。在無數種生物和細菌之間的博弈和鬥爭里，種種抗拒細菌侵害的機制在演化中出現和完善。儘管「抗菌藥物」只是最近的一個世紀裡面才出現的概念，考慮到絕大部分抗菌藥物均源於自然界，細菌的耐藥性——細菌對抗菌藥物的相對耐受性——其實有著幾乎和細菌一樣長的歷史。

在磺胺類藥物短暫的故事裡很早就出現了耐藥性的身影。在第二次世界大戰期間，細菌對磺胺的耐受就已經引起學者們的注意。不過直到很久以後，人們才開始探究其中的種種細節。

磺胺的故事緊緊圍繞著葉酸展開，那是一種幾乎所有的生物都不可或缺的物質。絕大部分細菌有一套完整的蛋白酶系來合成葉酸。這些保證細菌不受環境中葉酸含量約束的蛋白酶，卻成為了菌城之戰中最先被攻擊的脆弱環節。

磺胺進入細菌體內，通過模仿對氨基苯甲酸（PABA）來終結葉酸合成酶系中二氫蝶酸合成酶(Dihydropteroate synthetase)的功能，妨礙細菌的葉酸代謝，抑制細菌的生長。對細菌來說，磺胺意味著一場突如其來的遭遇戰，它們很快就展示出豐富巧妙的應對手段。

當磺胺妨礙細菌的葉酸合成時，細菌們首先採取了數量戰術。科學家們觀察到，當二氫蝶酸合成酶不斷「陣亡」，細菌最直接的反應，就是拚命增加合成酶的生產供應量，以不間斷的補充，保持細菌的正常生理活動。

這種源自細菌經歷的無數次危機的應對方略，卻非它們獨有：生物世界裡幾乎所有生理功能都有大量的「儲備」，在正常狀態下所表現出的量值，都只是極大值的一部分。未雨綢繆，按而不發，這是經歷了自然洗禮的生物從歷次危機中吸取的教訓。

然而數量戰術必須增加物質和能量的消耗，因此儘管有效，卻無法持久；能應對片刻威脅，終究不能化解磺胺的危機。可細菌似乎有著將困厄轉化為生機的魔力。磺胺施加的壓力，慢慢在細菌群落中催生出新的功能。分析耐磺胺菌株的二氫蝶酸合成酶時，人們發現隨著幾處關鍵基因的突變，某些菌株的合成酶在開始工作時，所查驗的原料化學結構特徵增加了——它們正在努力分辨真正的對氨基苯甲酸（PABA）和磺胺。

細菌為活下去付出了努力。更繁複的合成工作降低了工作效率，但是更細緻的甄別不僅進一步減輕了磺胺帶來的傷害，還在一定程度上彌補了物質能量的額外消耗這個重大缺陷，是在簡單的數量戰術基礎上取得的進步。

為了應付磺胺而降低生理功能的效率，多少是一種妥協。妥協意味著損失。在億萬年的演化湍流里，這些生物沒有被無數危機磨耗殆盡，這證明默然接受這種損失斷非它們的風格。

隨著時間的流逝，編碼一種具有嶄新結構的葉酸合成酶的基因片段，出現在菌群中並開始迅速傳播。凡是擁有這種基因的細菌，均獲得合成兩種二氫蝶酸合成酶的潛力。在沒有磺胺的環境中，歌舞昇平，一切照舊;可是一旦磺胺出現，舊的合成酶失去活性，細菌會立即啟動新二氫蝶酸合成酶的生產，以一種新的方式延續葉酸的合成供應。這樣，儘管磺胺的確消耗了合成酶，但是細菌的葉酸代謝憑藉新的二氫蝶酸合成酶，保持著生理功能的高效進行。

演化像水流般嘗試所有的可能，展示高妙的技巧。只是仍然不完美。

在磺胺的啟發下，影響葉酸合成的新藥物陸續問世，細菌合成葉酸的途徑越來越坎坷。漸漸地，人們發現除了數量戰術和新葉酸合成酶，耐磺胺菌株的細菌正在展示另外一種機制——不知從哪一天開始，細菌們偷偷地開始嘗試直接利用葉酸。

寄生在細胞體內的衣原體

衣原體是一種非常特殊的細菌，一直過著寄生在其他細胞體內的生活，一度被人們誤認為是病毒的一種。能自己動手的，它們絕不假手他人，嚴格遵行不為宿主添麻煩，自主合成葉酸的原則。可是科學家們發現，某種衣原體不僅能獨立合成葉酸，還展示出了一種專門針對葉酸的運輸機制。這樣，儘管合成葉酸途徑被全部阻絕，只要環境中有葉酸成品，衣原體就可以啟動運輸機制，直接加以利用，不再必須自己合成。所有哺乳動物——通常就是衣原體的宿主——體內，葉酸俯拾皆是，這些變異的衣原體永遠不必為葉酸而擔心了。既然磺胺只是通過阻斷葉酸合成途徑發揮藥效，對這些有能力直接利用葉酸的衣原體來說，儘管合成運輸蛋白必須承受額外的物質壓力，但是理論上，磺胺的威脅已經永遠解除了。

至此，離磺胺投入菌城之戰只有區區五十年，在菌城漫長歷史里，這幾乎是一個無法計量的瞬間。

單獨的菌株通過基因的變異獲得耐藥性，這些性狀在菌群中的傳播需要藥物施加的演化壓力剛好保持在一個適合的範圍。隨著抗菌藥物使用經驗的積累，人們發現在第一波抗菌葯的猛烈攻擊下存活下來的菌株往往寥寥無幾。如果倖存者喘息未定，隨後的連續攻擊就已到來，它們斷無生機。幾乎全軍覆沒的菌群中，出現耐葯菌株的幾率極低，即使出現，也難以迅速增殖擴散為新的菌群。根據這些宏觀上抽象出的特性，在臨床使用抗菌藥物時，依患者個人情況選擇藥品種類、嚴格要求第一次用藥的劑量、濃度、在隨後的藥物使用頻率、藥物配伍方面都遵行嚴格的規定的話，儘管不能完全防止耐葯菌株的出現，也應該能控制耐葯狀況的泛濫和惡化。可是磺胺所在的那個年代，藝術家般的用藥方式曾是常態。在人類無知無畏的呵護下，耐葯菌株長得唇紅齒白，分布越來越廣泛。它們不僅通過分裂繁殖延續自己的生命，還通過各種途徑不斷交流著存活下去的秘密，互相學習，共同進步，變得「菌」丁興旺。

細菌的生活短暫而忙碌，一旦死亡溶解，它們體內的遺傳物質就會流散開去。活著的細菌偶爾會從中吸收一部分。有時候它們吸收的遺傳物質，就剛好記錄有某種耐受磺胺的功能。當這種情況發生在同種細菌之間，也許只是意味著某種性狀的延續；可是當這種情況發生於異種細菌之間，對後者所屬的整個細菌群落來說，這種新性狀也許是活死人肉白骨的奇蹟。

不僅死菌與活菌之間存在交流，存活的細菌之間也頻繁傳遞著遺傳物質攜帶的信息。質粒就是一個典範，它們似乎完全就是為了細菌之間分享基因信息而存在。質粒所攜帶的新性狀，通過細菌間的分享，在群落內部獲得無成本增殖。遺傳信息的傳播，除了通過共享質粒這種比較溫情浪漫的方式，偶爾還通過噬菌體（Bacteriophage）這種重口味的途徑。

噬菌體是病毒的一種，但長得頗為舒展，很有點仙風道骨的味道，不像普通病毒那麼猥瑣。它們的生活習性也有點像出家人：六根清凈，不事稼穡，跳出三界外，不在五行中。除了最基本的遺傳信息，它們身無長物，因此除了寄生，它們沒有別的選擇。只不過它們的口味單一，除了細菌，誰也不入法眼。

一旦噬菌體邂逅了某個細菌，它就會攀附在細菌表面大述衷腸，暗地裡卻將自己的DNA注入細菌體內。當噬菌體長得像八爪魚一樣銷魂的身體開始溶解消殞，一肚子的DNA和苦主細菌的遺傳物質早已融合在一起。它們的基因攜帶的功能不多，但是只要條件合適，噬菌體的DNA就開始接管細菌的生理調控，除了不斷合成噬菌體的肉身和複製自己攜帶的DNA，其他一概不聞不問。當這個細菌被無休止的合成搞得衣帶漸寬形容枯槁口吐白沫奄奄一息，剛出爐的肉身及DNA就會裝配成大量新噬菌體破菌而出，收拾好嘴臉，等待下一個倒霉鬼的出現。

噬菌體從細菌的染色體複製自身DNA的時候，手腳經常不是很利落，有時少一段，有時多一截。少一段的時候，新噬菌體功能可能就不正常，不過它們向來丁口稠旺，不必在乎這一兩個殘缺的同胞。但是這多出來的一截，多半來自原來的苦主細菌。當噬菌體再次入侵新的細菌，就會將這順手牽羊帶出來的細菌DNA片段，植入另外一個細菌的體內。

禍害一個細菌，將其搜刮殆盡以培植自己的黨羽，然後轉戰異地——這種生活方式與風靡世界的貪官污吏作風頗為神似，但是對細菌來說，噬菌體也非一無是處。這些下作勾當在客觀上為細菌之間傳遞新性狀提供了便利。當順手牽羊帶走的恰好是一段耐葯基因，原本在磺胺來襲的時候只能引頸就戮的細菌群落，可能由此獲得新生。

不同種類的細菌之間貌似老死不相往來，其實卻有著以上種種密切的聯繫。藉助這些深度的交流，變異產生的新能力將以不可阻擋之勢遍布整個菌群。

磺胺在自然界並非廣泛存在。這樣，各種應付磺胺的新功能需要消耗的物質和能量，將為細菌帶去額外的競爭壓力，就像跑車被改裝成坦克，雖然更能適應戰火，可是需要額外的彈藥和油耗。這種犧牲效率的交易，在「和平時期」讓耐受磺胺的能力顯得有些「累贅」。醫生和病人們一度認為只要控制磺胺的使用，進化過程中的物質壓力能慢慢消除細菌這種「冗餘」的技能，好比在太平盛世，沒人希望看到火力全開的坦克在高速公路上鳴炮狂奔。可惜，這種純真的想法沒能變成現實。科學家們漸漸意識到，這種貌似「冗餘」的變異的確漸漸變得不那麼明顯，可絕不會在藥物壓力解除後也跟著銷聲匿跡；這些額外獲得的能力像戰亂所催生的和平時擁有槍械的權利。而磺胺對細菌群落施加的演化壓力，促進了偶發新性狀在菌群中的傳播，讓新性狀漸漸成為菌群所擁有的屬性。另外，在支持新性狀所需要的物質壓力下，細菌在接納新功能方面採取了巧妙的迂迴：這些編碼耐藥性的基因將動態地分散在整個群落中，而非菌手一份。質粒就是一個極好的例子。它的存在對於整個細菌群落來說就是某種社會福利，不像挨家挨戶都有的自來水，更像是救急救災的消防隊員，分布於整個社區，提供流動式的保障；它的意義當然不是保證所有細菌在災難之下毫髮無傷，但是一旦災難來臨，質粒的存在能保證群落不至於整體湮滅。這樣，這些獲得新性狀的菌群，將物質能量的額外消耗壓縮至最小，而將其功用發揮到最強。

應對磺胺的諸多新策略，對細菌來說，更像是戰爭帶來的傷痕——也許有時候會被遮掩，但是絕不會消失。在應付磺胺過程中獲得的新性狀，加刻在細菌的基因信息庫中，在將來的不知何時可能重新被喚醒。從這個角度說，目前抵禦磺胺的耐葯菌展示的種種能力，很可能是在過去某時刻寫進基因庫中的。

在遭遇磺胺之初，細菌們便逐一展示了這些防禦技巧。可是這一切的存在及其來源均未引起人們足夠的注意，更不用說如何制約了。一方面，在磺胺那一幕中，拜我們所賜，耐藥性剛剛亮相，各種各樣的毒副作用就以非常誇張的形式登場了。更重要的是，儘管細菌一旦耐受一種磺胺，就能耐受幾乎所有的磺胺類藥物，卻無法抗拒任何其他種類的抗菌藥物。這個特性讓青黴素極為完美地接替了磺胺。人們還沒來得及留意磺胺的故事，青黴素的狂歡又開始了。磺胺作為人類歷史上首次出現的抗菌藥物，連同它的秘密，迅速隱沒在青黴素的光芒里。