一氧化氮（NO）用於治療腫瘤？真沒逗你！

眾所周知，一氧化氮（NO）是自然界中最小、最簡單的生物活性分子之一，普遍存在於哺乳動物體內，參與調解血多細胞活動，包括血管生長、平滑肌舒張、免疫應答、細胞凋亡和突觸信息傳遞等。NO除了在正常生理活動中發揮作用以外，大量研究已證實其與許多疾病，特別是腫瘤的發生和發展密切相關。NO在生物體內可由NO合酶（NOS）以L-精氨酸和分子氧為底物，通過氧化反應而生成。NO分子和NO合成代謝過程中生成的NO2、NO2-、NO3-和ONOO-等含氮自由基，被統稱為反應性氮代謝物。現有資料顯示，NO與腫瘤之間存在雙重關係：適當濃度的NO可促進腫瘤生長，高濃度的NO則不利於腫瘤生長而具有抗腫瘤作用。一般而言，NO發揮抗腫瘤效應時的濃度要比促進腫瘤生長時的濃度高10-100倍。持續低濃度NO可以通過促進腫瘤細胞生長、參與腫瘤血管形成和抑制腫瘤細胞凋亡等。高濃度的NO主要具有抗腫瘤作用，其機制包括：（1）介導巨噬細胞的殺腫瘤作用；（2）介導內皮細胞的溶瘤作用；（3）與細胞內的超氧陰離子結合生成氮/氧自由基，損傷DNA，從而產生細胞毒性；（4）影響細胞的能量代謝，腫瘤細胞因能量代謝障礙而死亡；（5）通過激活p53等表達而誘導腫瘤細胞發生凋亡；（6）通過抑制血小板聚集，抑制腫瘤轉移；（7）增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。另一方面，大量研究發現NO也廣泛參與了腫瘤的化學治療和免疫治療過程，與化療藥物和細胞因子等相互作用，影響藥物對腫瘤的殺傷作用。NO與目前一些藥物聯合抗腫瘤的優點在於其可以強化這些藥物的作用，例如非甾體抗炎葯和他汀類藥物等，NO與非甾體抗炎葯的雜交體藥物在臨床抗腫瘤實驗中得到了驗證。彭金娥等在研究中發現辛伐他汀抗K562細胞增殖和誘導凋亡的主要因素是NO和iNOS。近些年，NO供體可以納入或者與化學物質連接形成生物聚合物，模擬內源性NO的產生來進行靶向治療。NO的納米載體可提高NO對腫瘤的靶向性和循環系統的敏感性。已有研究報道了可通過聚合物系統來局部傳遞NO，Kananyama等研究發現聚乙二醇聚合物膠束可在光控方式下為腫瘤細胞提供外源性NO，從而導致了NO介導的抗腫瘤效應，這給以NO為基礎的聚合物治療腫瘤指明了方向。熱敏脂質體亦可以作為納米載體在熱介導的方式下儲存、傳遞和活化NO的釋放，這些熱敏脂質體包含NO分子可以作為抗腫瘤的又一方式。熒光納米微粒作為一個量子點可以和NO供體分子結合，這些熒光納米微粒對於巨型腫瘤光能學治療提供了有效手段。在應用光照以及通過ROS和NOS激發量子點，使得亞硝基化合物的產生，從而導致腫瘤細胞的死亡。NO從癌變的起始到進展的不同階段均發揮作用，是腫瘤起始、生長和轉移過程中的重要因子。NO可以作為腫瘤治療的一個新方向，增強難治性腫瘤細胞對化療、放療和免疫學治療的敏感性，但仍需要更深入的研究和臨床試驗對NO為基礎的腫瘤防治進行探討。
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