突破T2DM治療困境：高效控糖，降重減圍

來源：國際糖尿病

　　2015年5月8-10日，由北京大學糖尿病中心和《中國糖尿病雜誌》社聯合主辦的「2015北大糖尿病論壇——糖尿病併發症與伴發症的中國證據」於北京會議中心順利召開。國內外糖尿病領域專家匯聚一堂，以全球臨床證據為參考，全面回顧、解讀和點評了中國人群糖尿病併發症與伴發症的臨床證據。

　　超重/肥胖、尤其是以腰圍為衡量標準的腹型肥胖是我國糖尿病患者的常見伴發症，也是導致血糖控制不佳的重要因素。5月10日，衛生部中日醫院邢小燕教授做了題為「高效控糖、降重減圍——T2DM糖尿病治療困境的應對之策」的專題報告，探討了控糖與減圍並重的治療新策略。國內外大量臨床證據顯示，GLP-1受體激動劑利拉魯肽不僅以葡萄糖濃度依賴性方式高效安全地降低血糖，而且可通過中樞機制顯著減輕體重、縮小腰圍，使T2DM患者全面獲益

T2DM體重管理新視點：需關注血糖、腰圍及腹型肥胖

　　邢小燕教授首先介紹，我國T2DM患者超重和肥胖的比例很高。2007-2008年中國糖尿病和代謝病研究發現，我國T2DM患者中超重比例超過40%，肥胖比例約佔25%。超重/肥胖不僅增加心血管風險且不利於血糖控制，因此，美國糖尿病學會（ADA）、美國內分泌醫師協會（AACE）、歐洲糖尿病研究協會（EASD）以及中國糖尿病學會（CDS）指南均強調T2DM患者需關注體重管理。

　　肥胖可分為全身性肥胖和腹型肥胖。根據中國人群特點，體重指數（BMI）≥28 kg/m2 定義為全身性肥胖，男性腰圍≥90 cm、女性腰圍≥85 cm 則可診斷為腹型肥胖。近年來關於肥胖研究的新進展發現，以BMI判定的全身性肥胖無法有效反映脂肪分布狀況，難以區分內臟脂肪堆積和皮下脂肪堆積的不同情況。而腰圍更能反映內臟脂肪的堆積程度，對T2DM患者更具臨床意義。加拿大長期隨訪研究發現，腰圍比BMI能更好地預測各種死亡風險（圖1）。日本橫斷面研究結果顯示，腰圍增加會顯著增加胰島素抵抗水平。美國糖尿病預防計劃（DPP）對糖耐量減低患者進行3.2年的隨訪，結果發現基線時腰圍越大者發生T2DM的風險越高。

圖1 加拿大長期隨訪研究：腰圍比BMI能更好地預測死亡風險

　　2013年版中國糖尿病指南指出，中國人雖總體肥胖程度較輕，但體脂分布趨向於腹腔內積聚，更易形成腹型肥胖。調查顯示，我國T2DM患者中腹型肥胖者約佔50%。鑒於該患者群不僅數量龐大且危害巨大，邢教授強調，我國T2DM患者在關注血糖的同時，應採取以腰圍、腹型肥胖為核心的體重管理新策略。

GLP-1受體激動劑機制探討：獨特降糖，中樞減重

　　在目前各類降糖葯中，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）因兼具有效降糖、降低體重及減少內臟脂肪的多重作用而脫穎而出，為突破當前T2DM治療困境帶來了新的希望。GLP-1RA以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島素釋放，從而大大減少了低血糖的發生率。Nauck等研究顯示，當血糖控制不佳的T2DM患者接受GLP-1輸注後其胰島素水平顯著增加，胰島血糖素水平顯著降低，空腹血糖控制在正常水平；而當血糖水平正常時繼續輸注GLP-1，患者胰島素水平不再升高，血糖水平也維持穩定，並不會進一步降低。這種獨特的葡萄糖濃度依賴性降糖機制，是由於在GLP-1RA與胰島β細胞表面受體結合後的信號轉導過程中，關鍵性的鉀離子通道關閉依賴於葡萄糖濃度，當葡萄糖濃度低於一定閾值時，鉀通道啟動途徑不能觸發，也就無法釋放胰島素。因此，僅在血中葡萄糖濃度升高時，GLP-1RA才能發揮其降糖作用，解除了臨床對傳統降糖藥物可能導致嚴重低血糖的安全顧慮。

　　體重增加是很多傳統降糖葯的主要副作用之一，GLP-1RA非但不增加、反而能有效降低T2DM患者體重，減少內臟脂肪，其機制引起了研究者的關注。目前認為下丘腦是食慾調節的重要中樞結構，負責食慾減退的神經肽（飽食信號）與促進食慾的神經肽（飢餓信號）之間的平衡調節。動物研究證實，GLP-1RA利拉魯肽治療可顯著增加下丘腦弓狀核飽食信號可卡因-苯丙胺調節轉錄肽（CART）的水平，並抑制弓狀核飢餓信號神經肽Y（NPY）和刺鼠肽基因相關蛋白（AgRP）的增加。因此，利拉魯肽主要作用於下丘腦攝食中樞，通過增加飽食信號和減少飢餓信號來增加飽腹感，從而發揮減少熱量攝入、降重減圍的作用。

利拉魯肽帶來全面獲益：高效控糖，降重減圍

　　利拉魯肽獨特的降糖減重機制能否為患者帶來更多獲益？邢教授對其臨床證據進行了全面回顧。首先，來自利拉魯肽6項主要III期臨床試驗——LEAD1-6的數據表明，利拉魯肽單葯或聯合其他降糖藥物治療均能有效控制血糖，與基線相比降低HbA1c 1.1%~1.6%；同時，利拉魯肽可明顯降低不同病程T2DM患者的體重。在LEAD 6研究中，與短效GLP-1RA艾塞那肽（一日兩次用藥）相比，長效利拉魯肽（一日一次用藥）降低HbA1c的效果顯著更優（-0.79% vs. -1.12%，P<0.0001）。在LEAD 2研究中，利拉魯肽1.2 mg或1.8 mg每日一次均治療可顯著減小T2DM患者腰圍，且與安慰劑和格列美脲相比具有統計學顯著性差異。

　　其次，研究者通過匯總LEAD系列研究和Lira-DPP-4i研究的數據，對利拉魯肽減小腰圍的作用進行了薈萃分析，結果發現，T2DM患者基線腰圍越大，利拉魯肽縮小腰圍的效果越顯著，提示利拉魯肽對於嚴重腹型肥胖患者獲益更多。

圖2 薈萃分析：基線腰圍越大，利拉魯肽降低腰圍效果越好

　　再次，無論在短期、長期研究還是實際臨床應用中，利拉魯肽均能發揮卓越的降糖減重效果。日本短期研究發現，利拉魯肽治療20天即可顯著減少T2DM患者飢餓感，改變其飲食偏好，並顯著降低BMI、減少內臟脂肪和縮小腰圍。美國回顧性隊列研究發現，利拉魯肽治療6個月，T2DM患者的HbA1c明顯降低約1%，同時患者體重明顯下降，且基線BMI越大，體重降幅越大。義大利臨床實際應用研究顯示，利拉魯肽長期治療2年能顯著持久地降低T2DM患者HbA1c、體重和腰圍，與基線時相比，患者平均HbA1c下降1.0%（P<0.01），平均體重下降4.9 kg（P<0.01），腰圍縮小4.0 cm（P<0.01）。

結語

　　邢教授最後總結，我國T2DM患者伴發腹型肥胖比例高，且預後差，臨床在關注血糖的同時還應重視以腰圍為靶點的體重管理。GLP-1受體激動劑利拉魯肽不僅以葡萄糖濃度依賴性方式安全、高效地降低血糖，且可通過中樞機制來降低體重、縮小腰圍，使T2DM患者綜合獲益。

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