生物谷推薦：1月必看的重磅級研究Top10

【1】Nat Cell Biol：重磅級成果！科學家解讀癌細胞如何「重寫」自身生物鐘得以存活？

doi：10.1038/s41556-017-0006-y

近日，來自南卡羅來納大學的研究人員通過研究發現，腫瘤細胞能利用未摺疊的蛋白反應來改變生物鐘（晝夜節律）從而促進更多腫瘤生長，相關研究結果刊登於國際雜誌Nature Cell Biology上。

腫瘤為了生長和擴散，癌細胞就必須製造比正常水平更多的核酸和蛋白質，因此其就會不斷自我複製，然而在能增加蛋白質合成的正常細胞和癌細胞中，一小部分蛋白質並不會進行合適地摺疊，當其發生時，細胞就會激活未摺疊蛋白反應（UPR，unfolded protein response），從而就能減緩新生蛋白的產生，同時一些錯誤摺疊的蛋白也會重新進行摺疊，最終，錯誤摺疊蛋白的積累就會產生毒性誘發細胞死亡；然而癌細胞必須學會如何利用未摺疊蛋白反應來減緩所需的蛋白合成，從而就能有效處理所積壓的蛋白質，這或許就能幫助癌細胞在能殺滅正常細胞的環境下存活。

研究者J. Alan Diehl博士表示，通常我們能在腫瘤細胞中發現這種適應性的模式，腫瘤細胞所能幹的事情就是利用細胞中已經存在的特殊通路來作為優勢。然而目前研究者並不清楚癌細胞如何利用未摺疊蛋白反應來影響晝夜節律，研究者發現，未摺疊蛋白反應和晝夜節律能夠聯繫在一起來調節細胞時鐘，而且癌細胞也會利用未摺疊蛋白反應來操控細胞的晝夜節律，從而使得癌細胞在能對正常細胞產生毒性的環境中存活。

【2】Nature：揭示飲酒如何導致DNA損傷和增加的癌症風險

doi：10.1038/nature25154

在一項新的研究中，來自英國劍橋大學MRC分子生物學實驗室和韋爾科姆基金會桑格研究所的研究人員證實了酒精如何導致幹細胞中的DNA遭受損傷，這有助解釋為何飲酒會增加癌症風險。相關研究結果於2018年1月3日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cells」。

在此之前，很多探究酒精導致癌症的確切機制的研究都是在細胞培養物中開展的。但是在這項新的研究中，這些研究人員以小鼠為實驗對象證實了酒精暴露（alcohol exposure）如何導致永久性的遺傳損傷。

這些研究人員給小鼠餵食稀釋的酒精（化學上被稱為乙醇）。他們隨後通過開展染色體分析和DNA測序來研究乙醛（當身體加工酒精時產生的一種有害的化學物）導致的遺傳損傷。

他們發現乙醛能夠讓造血幹細胞中的DNA遭受斷裂和損傷，這會導致這些細胞發生染色體重排，從而永久性地改變它們的DNA序列。

理解幹細胞中的DNA藍圖如何遭受損傷是比較重要的，這是因為當健康的幹細胞發生故障時，它們能夠導致癌症。

【3】PNAS：重磅級成果！科學家有望開發出一種長效、低毒性的HIV藥物

DOI：10.1073/pnas.1717932115

日前，一項刊登在國際雜誌Proceedings of the National Academy of Sciences上的題為「From in silico hit to long-acting late-stage preclinical candidate to combat HIV-1 infection」的研究報告中，來自耶魯大學的研究人員成功檢測了一種化合物在抑制HIV，保護機體免疫細胞上的作用效果，同時這種藥物單一劑量使用時還能維持數周的作用效果。

在動物實驗中，這種化合物有望成為增強當前HIV治療手段的候選藥物，同時其並不會增加毒性副作用。本文研究基於研究人員Karen S. Anderson其同事前期的研究成果，此前研究人員利用基於計算機和結構的設計方法開發出了一類新型化合物，其能有效靶向作用對HIV複製非常關鍵的蛋白質；隨後研究人員對這類化合物進行了優化來增強其作用潛力、降低其毒性作用，並且改善藥物樣的特性，目的在於開發出新型潛在的臨床前候選藥物，通過聯合研究後，研究人員在移植了人類紅細胞且感染HIV的小鼠模型中成功檢測了這種候選藥物。

在人源化的小鼠中，這種化合物能夠實現HIV療法治療的主要目標，其能抑制病毒使其在患者血液中檢測不到，同時還能保護機體免疫細胞免於病毒感染，此外這種化合物還能同當前已經被批准的HIV藥物聯合使用發揮作用。研究人員發現，單一劑量的化合物所產生的保護性效應或許能持續一個月，同時這種化合物可以用長效的納米粒子進行運輸。

【4】Cell：新型免疫療法增強人體殺死癌細胞的能力

doi：10.1016/j.cell.2017.12.026

很少有癌症藥物比免疫治療藥物---利用免疫系統檢測和殺死癌細胞的藥物，它們的作用機制非常類似於免疫系統在遭受傳染性微生物感染之後的作用方式---更令人激動人心。但是這些免疫治療藥物僅對一些患者有益，但對絕大多數患者仍然是無效的。癌細胞非常狡猾，它們有很多讓它們自己免受免疫攻擊的方法。

如今，在一項新的研究中，來自美國洛克菲勒大學的研究人員報道了一個避開癌症的保護性屏障而使得免疫細胞更容易完成它們的工作的方法。這種方法著重關注被稱作骨髓衍生性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell， MDSC）的免疫細胞，並且似乎能夠破壞小鼠中的多種不同的癌症類型。再者，來自這種治療方法的首個臨床試驗的結果揭示出它有效地激活殺死癌細胞的免疫細胞。相關研究結果於2018年1月11日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「LXR/ApoE Activation Restricts Innate Immune Suppression in Cancer」。

論文資深作者、洛克菲勒大學資深主治醫師Sohail Tavazoie副教授說，「已知MDSC能夠阻止T細胞和自然殺傷細胞等其他類型的免疫細胞靶向癌症。我們預測如果我們能找到一種殺死MDSC的方法，那麼這將會導致有益的免疫反應激活。」

【5】Nat Biomed Engin：在特殊益生菌的幫助下 每天吃西藍花就能有效預防癌症

DOI：10.1038/s41551-017-0181-y

結直腸癌是世界上最常見的一種癌症，尤其是發達國家；儘管早期結直腸癌啊患者的5年生存率相對較好，但結直腸癌一旦發展到晚期階段，患者的存活率往往相對較低，而且癌症複發的風險也會大大增加。為了解決這一問題，來自新加坡國立大學的科學家通過研究開發出了一種新方法，其能把細菌和蔬菜的混合物摻入到一種靶向系統中來尋找並殺滅結直腸癌細胞，相關研究刊登於國際雜誌Nature Biomedical Engineering上。

這種癌症靶向系統的核心就是腸道中一種無害的大腸桿菌的工程化形式，利用遺傳學技術，研究人員就能對將這種細菌改造成為益生菌，使其吸附到結直腸癌細胞表面並且分泌特殊酶類將十字花科蔬菜（諸如西藍花）中的物質轉化成為潛在的抗癌製劑，這一想法就是為了讓附近的癌細胞都吸收這些抗癌物質後死亡。正常的細胞則不會進行上述轉換，當然其也不會被毒素所影響，因此研究人員所開發的靶向系統就能有效殺滅結直腸癌細胞。

【6】Immunity：突破！科學家破譯IL-23十五年未解的秘密！揭示了自身免疫疾病的關鍵機理！

DOI：10.1016/j.immuni.2017.12.008

近日，一個由VIB-UGent炎症研究中心Savvas Savvides教授領導的國際團隊揭示了包括牛皮癬、風濕性關節炎和克羅恩病在內的自身免疫疾病和炎症疾病的關鍵分子機制。通過聚焦於免疫調節因子IL-2，他們發現它的促炎活性強烈依賴於其受體IL-23R在結構上激活它。這項研究成果於近日發表在Immunity上。

過去數十年間牛皮癬、風濕性關節炎及炎性腸道疾病和多發性硬化等疾病越來越流行，據估計全世界有1.25億人受牛皮癬影響，另有1億人受風濕性關節炎的影響，此外儘管炎性腸道疾病跟種族有關，但是過去未受影響的地區的發病率近年來也是一路飆升。而細胞因子IL-23(一種特殊的免疫調節蛋白)在這些疾病中發揮著重要作用。因此IL-23已經成為了治療這些疾病的焦點。

儘管15年前就發現了IL-23，但是它促炎活性背後的結構和分子基礎一直不為人知。Savvids教授及其同事現在至少揭示了IL-23與其受體之一相互作用的方式。一般而言，細胞因子會激活受體。但是令人驚訝的是，目前的這個研究表明出現了相反的情況。

【7】Science：基因療法進入成熟階段

doi：10.1126/science.aan4672

經過三十年挫折的磨礪，基因療法（通過修改人的DNA來治療疾病的過程）不再是醫學上的未來事情，而是當前臨床治療工具包的一部分。 2018年1月12日，發表在Science期刊上的一篇標題為「Gene therapy comes of age」的論文深入地且及時地回顧了導致開發出幾種成功地治療嚴重疾病患者的基因療法的關鍵進展。

美國國家衛生研究院（NIH）下屬的國家心臟、肺部與血液研究所（NHLBI）血液部門高級研究員Cynthia E. Dunbar博士為這篇論文的共同通信作者。這篇論文也討論了新興的基因組編輯技術。根據Dunbar和她的同事們的說法，包括CRISPR/Cas9在內的這些方法將為精準地校正或改變個人基因組提供方法，這應該會轉化為更加廣泛的和更加有效的基因療法。

基因療法旨在將遺傳物質導入到細胞中來補償或校正異常的基因。舉例來說，如果一個發生突變的基因導致損傷或促進一種必需的蛋白消失，那麼基因療法可能能夠引入這個基因的正常拷貝來恢復該蛋白的功能。

【8】Nat Med：重磅！精準靶向氨基酸代謝，讓癌細胞餓到不能自理！

doi：10.1038/nm.4464

來自范德華大學醫學中心（VUMC）的研究人員首次表明一種可以抑制谷氨醯胺攝取的小分子抑製劑可以使腫瘤細胞飢餓並阻止其生長。

他們的突破性發現於近日發表在Nature Medicine上，為開發靶向癌細胞代謝的顛覆性療法奠定了基礎。

「癌細胞呈現出獨特的代謝特性，使得我們可以從生物學上區分它們，」研究通訊作者、范德華分子探針中心的Charles Manning博士說道。「腫瘤細胞獨特的代謝特點給我們帶來了很多使用化學、放射化學和分子影像開發新型診斷和治療方法的機會。」

谷氨醯胺是細胞多種功能必不可少的必需氨基酸，包括生物合成、細胞信號和保護免受氧化應激傷害等。由於癌細胞比正常細胞分裂更快，因此它們需要更多的谷氨醯胺。

一個叫做ACST2的蛋白石是將谷氨醯胺運輸到癌細胞內的主要運輸體。ACST2水平升高與多種癌症預後較差有關係。而沉默癌細胞的ACST2可以產生顯著的抗癌效應。

VUMC的研究團隊更進了一步：他們開發了首個針對谷氨醯胺運輸體的強力小分子抑製劑：V-9302。通過V-9302抑制體外及小鼠模型中生長的腫瘤細胞表達ACST2可以顯著減緩癌細胞生長及增殖，增加氧化應激損傷及癌細胞死亡。

【9】PNAS：震驚！從出生開始，男性就更容易掛！而女性更容易存活下來！

DOI：10.1073/pnas.1701535115

目前研究都表明女性比男性更長壽。而一項最新研究發現女嬰更可能在饑荒、流行病及其他不幸的情況下存活下來，因此這種優勢可能很早就有了。

研究人員認為儘管在嬰兒期性行為差異很小，但是女性在嬰兒期就有這個優勢的事實表明生物學至少部分地決定了女性這種長壽這種優勢。

「我們的結果為揭示生存期上的性別差異帶來了一些曙光。」該研究領導者南丹麥大學的Virginia Zarulli和杜克大學James Vaupel說道。

他們研究了250年來在惡性環境中去世、年齡小於20歲的人的數據，包括特立尼達拉島和美國18世紀初期的饑荒時期、瑞典、愛爾蘭和烏克蘭18、19、20世紀以及冰島18世紀麻疹流行時期的數據。

根據該研究結果， 儘管總死亡率很高，但是女性平均壽命仍然比男性長6個月-4年。

【10】NEJM：廣泛中和抗體組合使用有望治療HIV感染？

doi：10.1056/NEJMcibr1712494

HIV發生突變的能力一直是疫苗開發面臨的一項重大挑戰。當人體產生靶向HIV外膜蛋白的抗體時，這種蛋白會發生改變，這就阻止這些循環抗體中和它的能力。然而，近期的測試了三種廣泛中和抗體（broadly neutralizing antibodies，bnAb）多價組合的研究在HIV預防的動物模型中取得了有希望的結果。如今，來自美國北卡羅來納大學教堂山分校的兩名研究人員在New England Journal of Medicine期刊上發表的一篇標題為「Countering HIV — Three』s the Charm？」的論文中描述了bnAb在HIV預防、治療和治癒策略方面的潛力。

論文共同作者、北卡羅來納大學教堂山分校HIV治癒中心主任David Margolis博士說，「bnAb被認為類似於指示牌---它們指出在未來通過誘導能夠阻止HIV感染的bnAb產生的HIV疫苗策略可能遵循的路徑。」

沒有單個bnAb能夠抵禦HIV感染者中存在的所有HIV變體。然而，多種bnAb的組合使用提供了增加的效果。開發三特異性多價抗體（trispecific multivalent antibodies）意味著將每種抗體的最佳特性結合到能夠識別和中和單個bnAb不能識別的多種病毒的單個分子中。