輕輕鬆鬆搞定唐篩、無創和羊膜腔穿刺

2012 年中華人民共和國衛生部給出的中國出生缺陷報告指出，我國出生缺陷發生率與世界中等收入國家的平均水平接近，佔新生嬰兒的 5.6%，全國每年新增出生缺陷約 90 萬例。

染色體非整倍體是造成出生缺陷的主要原因之一，其中 21-三體、18-三體、13-三體較為常見。21-三體綜合征（又稱為唐氏綜合征，Down』s syndrome 或先天愚型）最為常見，且隨著母親年齡的增長有顯著上升趨勢。

雖然胎兒非整倍體風險隨母親年齡的增加而升高，但多數唐氏綜合征的患兒是由年輕的母親所生，因為年輕母親所生的孩子占很大比例。2016 年 ACOG《胎兒非整倍體篩查》中指出，整個孕期均可進行非整倍體篩查，包括妊娠早期篩查、三聯篩查、四聯篩查、五聯篩查；細胞遊離 DNA；超聲篩查作為單一的篩查。篩查試驗在妊娠早期和妊娠中期進行，包括整合篩查、序貫篩查和酌情篩查。

2016 年 ACOG/SMFM 發布的胎兒非整倍體篩查中指出，頭臀徑介於 38～45 mm 和 84 mm 之間時（一般在 10～13+6 周）行早期篩查，項目包括胎兒頸項透明層厚度 NT、血清遊離 β-hCG 或 hCG 總量和妊娠相關血漿蛋白 A（PAPP-A）的水平，結合母體年齡、既往史和體重、胎兒數量計算風險值。

NT 超過 3 mm 或超過頭臀徑的 99% 百分位數通常認為是異常的。NT 檢查對於超聲醫師的精確度要求較高，因為少評估即使 0.5 mm，試驗靈敏度就下降 18%。

主要優點是與孕中期相比，其唐氏綜合征的檢出率稍高，便於早期診斷胎兒及胎盤疾病，但是不利於診斷腹壁缺損等開放性畸形。因此需要行孕中期超聲篩查排除結構畸形。

三聯標誌物篩查通過檢測血清 hCG、AFP 和未結合 UE3 進行風險評估。三聯篩查比四聯篩查、妊娠早期篩查對唐氏綜合征的敏感性更低。

通常在 15～22+6 周開展。這項檢測不需要超聲檢查胎兒 NT。最佳篩查時間為 16～18 周，便於篩查胎兒神經管缺陷。項目包括四項血清學指標：1. 孕婦血清 hCG；2. 甲胎蛋白 AFP；3. 二聚體抑制素 A；4. 遊離雌三醇，結合母親年齡、體重、種族、糖尿病和胎兒數目計算風險值。

除了以上四聯篩查項目以外還包括高糖基化 hCG（又名侵襲性滋養細胞抗原），尚無對照研究證實此項檢查的準確性，因此尚未得到推廣應用。目前未被廣泛採用。

逐步序貫篩查是指孕早期檢測頸項透明層厚度，中期行四聯篩查。早篩若為陽性，推薦患者行基因診斷或無創基因檢測，早篩若為陰性，告知孕婦在孕中期行四聯篩查，序貫篩查的檢出率為 91%～93%。

採集空腹血製備的血清質量較好。對篩查結果影響最大的幾個因素為：

1. 母親年齡：隨著母親年齡的增大而增加；

2. 孕齡：孕齡錯誤，會導致篩查風險計算錯誤；

用 B 超準確測量孕 8~13 周胎兒頂臀徑或者孕 14~20 周胎兒雙頂徑來推算孕齡相對可靠；

3. 母親體重：當母親體重過重，相應的血容量增大時，進入母親血的血清標記物將被稀釋，需要進行校正；

4. 胰島素依賴性糖尿病；

5. 多胎妊娠：應用於初選的臨界值一般按胎兒數加倍計算；

6. 孕婦吸煙；

7. 試管嬰兒：如本次妊娠為 IVF-ET 所得，孕婦需提供胚胎植入日期，若為供卵需提供供卵者年齡，才可準確計算孕齡。

高風險孕媽媽（風險率 ≥ 1/270）: 預產期年齡 ≥ 35 歲，一般會建議直接進行羊膜腔穿刺檢查。

臨界高風險孕媽媽（風險率 1/270~1/1000）: 有條件可以考慮無創產前 DNA 檢測（NITP）。

低風險孕媽媽（風險率＜1/1000）: 一般不需要進行羊膜腔穿刺及其他唐氏篩查，大部分孕婦屬於這一類，但是如果心情忐忑、焦慮，有條件者也可以考慮無創產前 DNA 檢測（NITP）。

作為產前篩查，遊離 DNA 允許出現假陽性和假陰性結果，故不能代替產前診斷。細胞遊離 DNA 篩查不提供開放性神經管畸形的信息。因此，進行細胞遊離 DNA 篩查的孕婦應通過超聲和/或 MSAFP 評估胎兒開放性神經管畸形的風險。

2016 年 7 月美國醫學遺傳學與基因組學學會發布的《胎兒染色體非整倍體無創產前篩查》中提到無創性胎兒染色體非整倍體檢測可以替代三體綜合征的傳統篩查，即 Patau 綜合征（13－三體）、Edwards 綜合征（18－三體）、Down 綜合征（21－三體）。

無創性胎兒染色體非整倍體檢測（noninvasive prenatal testing，NIPT），又稱 「 無創產前 DNA 檢測 」：在 12~26+6 周進行，最佳檢測孕周為 12～22+6 周，篩查 21-三體綜合征（唐氏綜合征）準確率 99% 以上，假陽性率 0.05% 左右。無創性胎兒染色體非整倍體檢測只是產前篩查手段，並不能代替最終介入性產前診斷染色體核型分析。

國家計生委高通量測序產前篩查與診斷技術規範（試行）中指出：以下情況建議行無創產前 DNA 檢測：

1）血清學篩查、影像學檢查顯示為常見染色體非整倍體臨界風險（即 1/1000 ≤ 唐氏綜合征風險值 ≤ 1/270，1/1000 ≤ 18-三體綜合征風險值 ≤ 1/350）的孕婦。有介入性產前診斷禁忌證的孕婦（先兆流產、發熱、有出血傾向、感染未愈等）。

2）就診時，孕婦為 20+6 周以上，錯過血清學篩查最佳時間或錯過常規產前診斷時機，但要求降低 21-三體綜合征、18-三體綜合征、13-三體綜合征風險的孕婦。

3）珍貴兒妊娠、對介入性產前診斷極度焦慮的孕婦，知情後拒絕介入性產前診斷。

技術規範中同時指出慎用人群：

1）早中孕期產前篩查高風險（風險率＞1/50），孕產期年齡 ≥ 35 歲的高齡孕婦，以及有其他直接產前診斷指征（產前 B 超檢測異常，包括早孕頸項透明層厚度大於 3.5 mm, 早中孕超聲發現任何胎兒大結構異常、羊水量的異常、嚴重的胎兒宮內生長受限等）的孕婦。

2）核查後篩查時孕周＜12 周的孕婦。

3）高體重（體重大於 100 kg）孕婦。

4）通過體外受精-胚胎移植方式（IVF-ET）受孕的孕婦。

5）雙胎及多胎妊娠的孕婦。

6）合併惡性腫瘤的孕婦。

技術規範中同時指出不適用人群：

1）染色體異常胎兒分娩史，夫婦一方有明確染色體異常的孕婦。

2）孕婦 1 年內接受過異體輸血、移植手術、細胞治療或接受過免疫治療等。

3）胎兒影像學檢查懷疑胎兒有微缺失、微重複綜合征或其他染色體異常可能的。

4）各種基因病的高風險人群。

對未接受中孕期血清學篩查而直接進行高通量基因測序產前篩查與診斷的孕婦，應當在孕 15 周至 20+6 周期間進行胎兒神經管缺陷風險評估。

對於雙胎妊娠，儘管美國婦科& 產科協會（ACOG）充分肯定現有證據，但不建議用於包括雙胎妊娠在內的多胎妊娠，而國際產前診斷學會（ISPD）僅在三胎或以上的多胎妊娠時才不建議應用 NIPT。

無創產前基因篩查仍無法取代有創的產前診斷檢查 (假如無創檢測結果為陽性，仍需做羊水或臍血穿刺明確診斷)。本檢查不需要空腹，所以孕婦可以在飯後檢查。

2010 年中華人民共和國衛生部發布的《胎兒染色體異常與開放性神經管缺陷的產前篩查與診斷技術標準第 2 部分：胎兒染色體異常的細胞遺傳學產前診斷技術標準》中指出細胞遺傳學產前診斷指征：35 歲以上的高齡孕婦：產前篩查出來的胎兒染色體異常高風險的孕婦；曾生育過染色體病患兒的孕婦；產前 B 超檢查懷疑胎兒可能有染色體異常的孕婦；夫婦一方為染色體異常攜帶者；醫師認為有必要進行產前診斷的其他情形。

介入性產前診斷手術包括絨毛取材術、羊膜腔穿刺術和經皮臍血管穿刺術，分別在孕 10~13+6 周、16-22+6 周和孕 18 周之後進行。

目的：主要用於有醫學指征的孕 16~22+6 周的產前診斷。

禁忌證：1. 先兆流產；2. 術前兩次測體溫高於 37.2℃；3. 有出血傾向（血小板 ≤ 70×10?，凝血功能檢查有異常）；4. 有盆腔或宮腔感染徵象；5. 無醫療指征的胎兒性別鑒定。

目的：主要用於有醫學指征的孕 10~13+6 周期間的產前診斷。

禁忌證：1.先兆流產；2.術前兩次測體溫（腋溫）高於37.2℃；3.有出血傾向（血小板≤70×10?，凝血功能檢查有異常）；4.有盆腔或宮腔感染徵象；5.無醫療指征的胎兒性別鑒定。

指征：1. 胎兒核型分析；2. 胎兒宮內感染的診斷；3. 胎兒血液系統疾病的產前診斷及風險估計；4. 其他需要抽取臍血標本的情況。

禁忌證：1. 先兆晚期流產；2. 術前兩側測量體溫（腋溫）高於 37.2℃；3. 有出血傾向（血小板 ≤ 70×10?，凝血功能檢查有異常）；4. 有盆腔或宮腔感染徵象；5. 無醫療指征的胎兒性別鑒定。

附：中孕篩查的流程圖

圖 1 整合 NIPT 技術的中孕期孕婦血清學產前篩查及產前診斷工作流程圖

本文審稿專家：河北省滄州市中心醫院 王勇副主任醫師

編輯：高瑞秋

參考資料：

[1] 邊旭明. 胎兒染色體非整倍體的無創 DNA 產前檢測 [J]. 實用婦產科雜誌,2013,29(5):330-333.

[2]ACOG 婦產科臨床處理指南 (No.44)：神經管缺陷，Int J Gynaecol Obstet.2003 oct,83(1):123-33.

[3] 中華人民共和國衛生行業標準 WS322.1－2010《胎兒常見染色體異常與開放性神經管缺陷的產前篩查與診斷技術標準第 1 部分: 中孕期母血清學產前篩查》。

[4] 中華人民共和國衛生行業標準 WS322.1－2010《胎兒常見染色體異常與開放性神經管缺陷的產前篩查與診斷技術標準第２部分：胎兒染色體異常的細胞遺傳學產前診斷技術標準》。

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