絕經激素治療是否增加乳腺癌風險

摘要：絕經激素治療（MHT）與乳腺癌的關係一直受到密切關注。迄今為止，健康婦女進行絕經激素治療發生乳腺癌的風險仍未明確，但至少可以肯定，即使有風險，其絕對值也很小，年發生率小於0.1%，低於生活方式對乳腺癌風險的影響。影響該風險的因素很多，如不同的絕經激素治療方案、孕激素種類、治療時間的長短，甚至啟動時機可能也有影響。增加的風險主要與孕激素種類及治療時間有關。文章還介紹了乳腺癌1、2 號基因陽性患者中MHT 對其乳腺癌風險的影響。

關鍵詞：絕經激素治療；乳腺癌；孕激素；乳腺癌1、2 號基因

絕經激素治療（menopause hormone therapy， MHT）從20世紀40年代誕生，至今已有70餘年歷史。關於其療效從無爭議，無論是臨床還是研究結果均一致表明，MHT可以迅速有效緩解絕經相關的一系列癥狀，提高生存質量，並且是緩解絕經相關癥狀的諸多措施中最為有效的一種方法。多年來關注的焦點實際上在於MHT的風險，其中關於乳腺癌的風險在最近的10餘年更成為眾矢之的。

乳腺對於女人而言是一個非常特殊的器官，是第二性徵的重要標誌。雖然乳腺癌相對其他部位的惡性腫瘤而言預後較好，但是，廣大女性在考慮MHT的風險時仍然將乳腺癌列為重中之重。因此，非常有必要充分闡述MHT與乳腺癌的關係。本文將闡述MHT在健康的圍絕經期和絕經後婦女中對其乳腺癌風險的影響，至於已患乳腺癌婦女是否可以MHT則不在本文討論之列。關於MHT對乳腺癌的影響文獻眾多，結果差異較大。分析原因可能與用藥的選擇（包括方案、用藥時間長度、用藥時機）與患者本身的特點（如本身是否有乳腺癌的高危因素如肥胖、是否具有一些特定基因變異）等有關。因此，本文將分別展開論述，最後予以總結。

1 藥物選擇對乳腺癌風險的影響

1.1 不同MHT藥物方案的影響 針對不同婦女，有不同的MHT方案，既有經典的以雌激素補充為核心，雌激素加孕激素（E＋P）或單用雌激素方案，也有被稱為組織選擇性雌激素活性調節劑的替勃龍的治療方案。不同MHT方案的乳腺癌風險差異較大。

1.1.1 單用雌激素該方案 適用於已經切除子宮的婦女。婦女健康啟動（WHI）研究中的一個分支對10 739例已切除子宮的絕經後婦女單用結合雌激素或安慰劑，最初的結果在2004年的JAMA上發表［1］，單用結合雌激素的乳腺癌風險比（hazard ratio，HR）是0.77（95%CI 0.59～1.01），研究者當時的結論是單用雌激素不增加乳腺癌風險。2012年在Lancet雜誌上發表了該研究延長隨診的結果［2］：中位隨診11.8年，與安慰劑組相比，單用雌激素治療組乳腺癌風險降低［HR 0.77（95%CI 0.62～0.95）］，因乳腺癌本身而致的病死率更低［HR 0.37（95%CI 0.13～0.91）］，在發生乳腺癌後的全因病死率也更低［HR 0.62（95%CI 0.39～0.97）］。因此，在2012年的這篇文獻中，WHI研究團隊得出結論，單用雌激素降低乳腺癌風險。同樣是單用雌激素，在英國進行的百萬婦女研究則有完全不同的結果：HR 1.30（95%CI 1.21～1.40），即單用雌激素增加了乳腺癌風險［3］。法國E3N研究中單用雌激素的結果也增加了乳腺癌風險［HR 1.29（95%CI1.02～1.65）］［4］。口服途徑與經皮途徑應用雌激素對乳腺癌風險的影響，研究尚不充分，未明確其對乳腺癌風險的差異。

1.1.2 雌激素加孕激素 該方案適用於有子宮的婦女。WHI研究的E＋P分支研究在16 608例有子宮的絕經後婦女中進行，該組採用結合雌激素加醋酸甲羥孕酮或安慰劑，結果E＋P顯著增加了乳腺癌發生率（每年0.42%vs.0.34%，HR 1.25，95%CI 1.07～1.46），淋巴結陽性率更高（23.7%vs.16.2%，HR 1.78，95% CI 1.23～2.58），乳腺癌病死率更高（年病死率0.03%vs.0.01%，HR 1.95，95%CI 1.00～4.04）。

到目前為止，在同一項研究中，應用E＋P乳腺癌風險總是大於單用E，WHI研究、百萬婦女研究以及E3N中的結論均如此。在1970年以前只用雌激素的時代，MHT的乳腺癌風險並沒有受到關注；從20世紀80年代以來，因為要保護子宮內膜，對有子宮的婦女採用E＋P，但其增加乳腺癌的風險也逐漸受到重視。既然單用雌激素的乳腺癌風險更低，那麼很自然就產生了以下問題：是否孕激素增加了乳腺癌風險？不同孕激素的乳腺癌風險是否一致？在法國進行的一項著名的研究——E3N研究很好地回答了這兩個問題[4]。E3N研究比較了採用不同種類孕激素配伍的E＋P時乳腺癌風險的差異，結果發現，不同種類孕激素的乳腺癌風險差異很大，雌激素+ 孕酮HR1.00（95% CI0.83～1.22），雌激素+地屈孕酮為HR1.16（95%CI0.94～1.43），雌激素+其他孕激素為HR1.69（95%CI 1.50～1.91），即採用孕酮或地屈孕酮的配伍，乳腺癌的風險明顯低於含其他合成孕激素的方案。在芬蘭進行的一項研究與E3N研究得到了完全類似的結論[5]。因此，近年來關於孕激素的品類效應得到了廣泛認可。如果條件許可，應儘可能地選擇乳腺癌風險低的孕激素。

1.1.3 替勃龍 這是一種與經典的以雌激素補充為核心的絕經激素治療很不一樣的藥物。其本質上是一種單一化合物（7-甲基異炔諾酮），在體內代謝後的不同代謝產物具有雌激素、孕激素和弱的雄激素活性。更特殊的是，該葯在不同組織中具有組織選擇性。在乳腺中替勃龍的羥基代謝產物在磺基轉移酶的作用下結合一個硫酸根，生成硫酸鹽的形式，而這種硫酸鹽形式無生物活性，從而顯著降低了乳房壓痛的產生，同時也不會增加乳腺的密度。根據Cummings等[6]研究的結果，替勃龍顯著降低乳腺癌的發生率（年發生率0.09％vs.0.28％，HR 0.32，P=0.02）。

1.2 MHT治療時間長短的影響 Fournier 等[4]研究了MHT治療時間、與乳腺癌發生風險的關係，結果表明，雌激素加合成孕激素方案使用2年內的乳腺癌相對風險為1.36（95%CI 1.07～1.72），使用6年以上相對風險為1.95（95%CI 1.62～2.35），可見該方案隨使用時間延長乳腺癌發生風險增加（P=0.01）。其他方案的乳腺癌風險與使用時間長短的關係不明確。WHI研究的E＋P分支也有類似的發現，採用結合雌激素加醋酸甲羥孕酮5年內不增加乳腺癌風險[7]。

多項研究關注了E＋P停用後乳腺癌風險的變化，結論是隨停葯時間延長，乳腺癌風險下降，多在3～4年後回歸到與對照組類似。

1.3 MHT啟動時機的影響 近10餘年「窗口期」理論已被廣泛接受，即絕經10年以內、60歲以前的女性進行MHT獲益更多、風險更小。「窗口期」理論主要是基於對心血管的影響，為減少心血管疾病，建議從絕經近期開始啟動MHT。近幾年來從乳腺癌的角度發現了一個與「窗口期」有所矛盾的現象。百萬婦女研究中，單用雌激素治療，如果在絕經5年後開始，幾乎不增加乳腺癌風險（RR 1.05），而絕經後立即治療則風險增加（RR 1.43）；添加孕激素後乳腺癌風險較單雌激素增加，但仍存在上述規律，即絕經5年後雌孕激素治療（EPT）乳腺癌相對風險是1.53，絕經後即EPT 的乳腺癌風險是2.04。Jordan[8]首先提出了「gap」假說，理由是長期雌激素缺乏狀態可使乳腺癌細胞轉變，易於受雌激素誘導發生凋亡，建議絕經5年作為患者雌激素補充間隙以利於發揮雌激素誘導乳腺癌細胞凋亡的作用。相反，絕經早期開始雌激素治療，可能增加雌激素受體陽性的腫瘤細胞的生長。

最近德國Mueck等[9]也發表了相關文章，認為除了MHT啟動時間外，其他機制也可能降低乳腺癌發生甚至有抗癌作用。特別是在營養均衡和經常鍛煉的婦女中，雌激素代謝過程中抗腫瘤的酶類上調，可能產生具有保護性的雌激素代謝產物。也有研究認為大劑量和小劑量雌激素均有抗腫瘤作用，與絕經後間隙無關。並且激素依賴性腫瘤發生的最重要機制是激素刺激已有的乳腺癌細胞增生。此外，必須考慮到，任何在雌激素暴露早期啟動的生物機制所帶來的臨床影響都需要一段很長的時間才能觀察到。因此，對於「時間差的假說」還需要更多的調查和研究來證實。總體上，絕經激素治療時間窗與乳腺癌的關係不明確。

2 患者本身因素的影響

2.1 肥胖 從乳腺癌的自身風險看，肥胖本身是乳腺癌的危險因素。但MHT時婦女的肥胖程度對乳腺癌風險的影響，則與婦女所處的階段和乳腺癌的類型有關。Munsell等［10］曾對此進行了專門的Meta分析，以體重指數（BMI）>30作為肥胖標準，以BMI<>作為正常標準，結果發現，雌激素受體（ER）陽性的乳腺癌發生率在絕經前的肥胖婦女中的OR為0.78（95%CI 0.67～0.92），絕經後的OR為1.39（95%CI 1.14～1.70），即MHT時發生受體陽性乳腺癌的風險，在絕經前是體重正常婦女高，在絕經後則是肥胖婦女高；對於ER陰性的乳腺癌，則不論處於哪個階段，肥胖均不影響其發生率。

2.2 乳腺癌1、2號基因（BRCA1/2）陽性患者及有乳腺癌家族史患者激素替代治療（HRT）的建議

BRCA1/2陽性的婦女患乳腺癌和卵巢癌的風險明顯增加。為減少這兩種腫瘤的發生，建議在患者完成生育後行預防性雙側卵巢切除（bilateral prophylactic oophorectomy，BPO），該措施可預防90%的卵巢癌和50%以上乳腺癌的發生。而BPO將使婦女立即面臨手術帶來的絕經。目前， BRCA1/2 攜帶者BPO 後可否MHT 治療尚無結論。Timothy等［11］前瞻性研究了462例BRCA1/2陽性的患者，結果表明，BPO使乳腺癌風險降低［HR0.40（95%CI 0.18～0.92）］，BPO 後無論採用哪種MHT 方案均不改變BPO 後乳腺癌風險降低的結論。因此認為，短期MHT不會抵消BPO對乳腺癌的保護作用。對於這些患者我們還需進一步積累資料。

3 分析及總結

從上述資料可以清楚了解到目前關於MHT與乳腺癌的風險尚無明確結論，不同研究的結果甚至相互矛盾。分析其原因，可能與MHT致乳腺癌的絕對影響較小有關，研究結果是增加風險者，其HR值基本都在1.0～2.0；研究結果是減少風險者，其HR值基本都在0.5～1.0。從流行病學研究的證據看，這樣的影響都是比較弱的影響，要得到明確結果，需要大樣本、長期隨診以減少Ⅰ型和Ⅱ型統計誤差[12]。另外，從前文的分析看，MHT的乳腺癌風險與很多因素有關，如用藥的方案和具體的藥物尤其是孕激素、MHT啟動時機和持續時間、患者是否肥胖等。WHI 的受試者絕大多數超重或肥胖，這可能會影響其乳腺癌的基礎風險，所以WHI

研究的結果無法可靠地外推至更年輕和不太肥胖的女性。另外，WHI研究中的藥物單一，使用結合雌激素加醋酸甲羥孕酮導致的乳腺癌相關風險，也無法外推到其他藥物上。WHI研究中有很多受試者是曾經用過MHT，只是在入組前經過3個月的短暫洗脫期，這些曾經用過MHT者與在入組前沒有用過MHT者的乳腺癌風險可能完全不同。要想真正回答MHT對乳腺癌發生的影響這個問題，在實驗設計時需做到上述各個方面均匹配。至少目前還沒有一項研究可以滿足上述所有要求[13]。

另外，WHI研究發表後對世界上MHT的應用有非常大的影響，以挪威和瑞典為例[14]，2003—2008年MHT的應用減少了70％，但乳腺癌的發生率並沒有變化；並且在2008 年後MHT 進一步減少，但乳腺癌的發生率近期又開始增加。說明除了MHT的影響外，其他因素對乳腺癌的影響可能更大。最後，借用2013年國際絕經學會牽頭下發表的《絕經激素治療的全球共識聲明》中關於MHT與乳腺癌風險的闡述，作為本文的最後結論：MHT相關的乳腺癌風險問題複雜且尚未明了［15］。所增加的乳腺癌患病風險主要與雌激素應用時配伍的孕激素有關，並與應用的持續時間有關。源於MHT的乳腺癌發生風險很低，並且在停止用藥後乳腺癌發生風險會下降。

作為臨床醫生，在給予患者MHT時，應充分全面告知患者MHT的獲益和可能風險，在充分知情的基礎上，由患者作出選擇。