不走尋常路：癌細胞代謝經典研究

細胞代謝是一個涉及數以千計生化反應的複雜網路，是細胞生長，增殖和對外界產生應答不可或缺的一環。近百年來，科學家們發現了3000種酶和營養成分轉運蛋白，但是直到這幾十年，我們才了解了癌細胞如何利用這些代謝組分進行癌症發生髮展的。

相比於正常細胞，癌細胞有大量不同的代謝需求。每次細胞分裂時，細胞需要複製構成元件，如DNA、細胞器和脂質膜等，癌細胞快速增殖，因此需要的組件更多，也正因為如此，癌細胞對於代謝存在生存需求，如果靶定這些途徑也就可以治療癌症，近十年來這一方面的研究激增，目前雖然只有少數一些療法進入了市場，但過去十年間的基礎研究已經找到了不少新靶標，其中一些還通過了人體實驗，也許很快就會進入臨床。

過去一年間，癌症代謝研究發展迅猛，其中經典的研究包括：

Phosphoenolpyruvate Is a Metabolic Checkpoint of Anti-tumor T Cell Responses

來自華盛頓大學醫學院和耶魯大學醫學院的兩個獨立研究小組證實，Warburg代謝為腫瘤細胞提供了一種細胞外部的優勢，加速耗盡細胞外的葡萄糖致使腫瘤浸潤T細胞功能失調。

兩項研究證實腫瘤細胞內部的糖酵解耗盡了細胞外的葡萄糖限制了T細胞葡萄糖利用率。葡萄糖利用率下降抑制了T細胞內的糖酵解代謝，與效應器功能下降有關。

兩篇Cell文章：腫瘤代謝與癌症免疫抑制

A Switch from White to Brown Fat Increases Energy Expenditure in Cancer-Associated Cachexia

癌症惡病質（CAC）主要表現為系統性炎症、體重減輕、白色脂肪組織和骨骼肌萎縮，最終使人形銷骨立。人們對其中的機制知之甚少，醫生們也基本束手無策。研究人員發現，在CAC的初始階段、骨骼肌萎縮之前，存在一個白色脂肪棕色化的過程。這一過程為高消耗的CAC提供了支持，對其進行抑制有助於緩解癌症患者的病情。

Defining the Metabolome: Size, Flux, and Regulation

過去二十年里代謝研究促進了代謝技術的爆炸性發展，首當其衝的就是具有「非定標性（untargeted metabolomics，生物通譯）」和「探索性」的代謝組學方法（metabolomics），這種技術的實驗目標是全面衡量整個代謝，其中涉及大量未定義的分子組。由於代謝組學的全覆蓋性，因此對於尋找某個代謝研究問題答案的科學家來說，這成為了第一選擇。但是找到非定標性代謝組學也不一定就是最佳實驗選擇，傳統方法中非定標性代謝組學只能提供代謝池尺寸相對差異的信息。因此這還是取決於各自研究的項目，穩定同位素（stable-isotope）檢測方法也是不錯的選擇。

Metabolic Heterogeneity in Human Lung Tumors

多年來癌症生物學家們一直在追尋的一個迷人的想法就是，或許有可能可以採用一種相似的方法：通過切斷腫瘤細胞的燃料供應——實際上就是餓死它們來治療所有的癌症。但這項研究驚訝地發現腫瘤間有著極大的代謝多樣性——在某些情況下甚至在同一腫瘤的不同區域檢測到了不同的代謝活動——這使得不太可能開發出一種「飢餓子彈」來治療癌症。

這項研究還提供了長期以來有關癌症代謝的一個錯誤觀點的新見解。近一個世紀以來，研究人員都相信這一觀點：在良性腫瘤變為惡性之時會發生代謝轉換，由此有氧代謝被關閉，糖酵解代謝被開啟。新CRI研究發現當良性組織發生癌變時並非從一種能源切換成為了另一種；而是兩種代謝形式均增高。

Cell顛覆百年癌症代謝觀點

Structural integration in hypoxia-inducible factors

科學家們利用高度專業化的X-射線晶體學技術，解開了腫瘤低氧反應重要調控因子——低氧誘導因子(HIFs)的蛋白質結構。

這第一次闡明了HIF1α和HIF2α與ARNT亞基形成的複合物的結構——這是HIF發揮功能必需的構型。通過顯像這些多結構域結構，幫助我們了解了它們的藥物結合能力，使得我們朝著開發出一些藥物來抑制HIFs的促腫瘤效應這一目標又近了一步。

HIF蛋白調控了在廣泛腫瘤的進展中起作用的一些基因，調節它們的活性被認為是一種有前景的癌症治療方法。一直以來製藥領域付出了巨大的努力去尋找可以抑制HIF信號通路的藥物，但卻只促成了一些結合另一類蛋白PHDs的候選藥物。PHD蛋白調控了HIF活性，當前有一些PHD抑製劑已進入到臨床試驗中用於治療貧血、慢性腎病、中風以及癌症。

這項研究推動了努力尋找直接結合HIF而非PHDs的新葯。研究人員鑒別出HIF複合物結構中有5個不同的口袋，所有口袋都可以利用來作為小分子抑製劑的靶標。可以想像得到，這些藥物可通過降低HIF的穩定性，它們與其他夥伴蛋白的互作能力，及改變對它們功能至關重要的機制來抑制HIF功能。Nature發布癌症研究突破性成果

The Biology of Cancer: Metabolic Reprogramming Fuels Cell Growth and Proliferation

細胞增殖需要營養、能量和生物合成活性來複制所有的大分子成分。而非增殖細胞和增殖細胞的代謝活性存在著根本差異。這篇文章提出，一些核心過程（比如有氧糖酵解、從頭脂類合成、谷氨醯胺依賴的回補反應）形成了模式化的平台，為不同細胞的增殖提供支持。此外，文章還探討了生理性細胞增殖和腫瘤發生過程中的信號傳導和基因表達調控，包括HIF-1、Myc和(PI3K)/Akt/mTOR系統。

（生物通：萬紋）