應該重視遺傳性結直腸癌的診治——解讀美國臨床腫瘤學會（ASCO）遺傳性結直腸癌診療指南

作者：顧晉,潘宏達

最近，在著名雜誌JCO上發表了美國臨床腫瘤學會（ASCO）關於遺傳性結直腸癌的述評。遺傳性結直腸癌在我國不多見，特別是遺傳性非息肉性結直腸癌（Lynch綜合征）的患者還沒有引起中國胃腸外科醫生的重視。許多Lynch綜合征的患者被當做散髮型結直腸癌治療，實際上兩者在診斷和治療方面有很大區別，胃腸外科醫生應該了解遺傳性結直腸癌的特點和家族史等，規範遺傳性結直腸癌的治療。本文通過對這篇文章的翻譯和解讀，為國內胃腸外科專家了解和認識遺傳性結直腸癌提供有益的相關信息。

一、遺傳性非息肉性結直腸癌

遺傳性非息肉性結直腸癌（Lynch綜合征，Lynch syndrome，LS）是遺傳性結直腸癌最常見的綜合征，占所有結直腸癌的2%～3%。這個綜合征是常染色體顯性遺傳模式，與錯配修復（mismatch repair，MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM/TACSTD1）突變相關。MMR基因的突變引起DNA微衛星不穩定導致腫瘤的發生，後者常常通過免疫組織化學檢測到MMR蛋白表達缺失。攜帶有MMR基因突變的個體一生中罹患結直腸癌的風險最高，可達30%～ 70%。通常每3年1次進行的結腸鏡檢可能會在間期出現腫瘤加速生長，因此，每1~ 2年的結腸鏡檢查對攜帶有MMR基因突變的個體是必要的。

子宮內膜癌是伴有LS的女性患者最易發生的第2種癌。一生罹患子宮內膜癌的機會是30%～60%。現有的資料支持對經陰道超聲和子宮內膜活檢的很少，只有證據證明外科切除子宮和雙側卵巢可以減少子宮內膜癌的發生。LS的個體發展成其他器官癌的機會也在提高，特別是泌尿道腫瘤（一生罹患風險5%～12%）、小腸或卵巢（一生罹患風險4%～12%）、胃（一生罹患風險8%～10%）、胰腺（一生罹患風險4%）和膽道，還有腦和皮膚。比較MMR基因突變的不同亞型，MLH1突變攜帶者傾向於在青年時期發展為結直腸癌。而MSH2攜帶者更有可能發展成結直腸以外的癌，對女性患者來說，MSH6攜帶者更易發生子宮內膜癌，其風險超過罹患結直腸癌的機會。相對MMR攜帶者來說，PMS2攜帶者罹患結直腸癌和子宮內膜癌的機會較低一些（1.5%～20%）。

點評：對於LS患者，首先要了解LS發生基因突變的幾個亞型和罹患其他惡性腫瘤的概率和特點。其次，我們要充分認識可能發生第2原發癌的機會，重視子宮內膜癌、泌尿道和胃以及胰腺膽道等部位。以往我們發現的多原發癌，其實有相當一部分是LS引發的並發癌，如果我們了解了這些知識，就有可能有的放矢地積極預防第2原發癌的發生。再次，我們要對MMR突變基因攜帶者的隨訪納入規範，正確掌握疾病的發生規律。

二、經典家族性腺瘤性息肉病

家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）是常染色體異常為特點，表現在結腸和直腸內有10至數千個腺瘤為特點的疾病。據估計，FAP的發生率占所有結直腸癌病例的1%。FAP常常與APC腫瘤抑制基因突變相關。APC基因突變攜帶者往往從青少年到青年時期就發生結直腸息肉，沒有外科切除的息肉，在結腸內瘋長，典型的FAP最終發展成為結直腸癌（一生罹患癌症的風險90%）。FAP常常有結腸外表現，特別是胃和十二指腸息肉、硬纖維瘤、甲狀腺和腦瘤、先天性視網膜色素上皮肥大、骨瘤和表皮樣囊腫等。結直腸癌續發十二指腸和乳頭狀腺癌作為主要的癌症至死原因的個體常常伴有FAP。因此，結直腸癌手術後隨訪上消化道是需要的。

點評：FAP臨床上非常常見。但是，外科醫生們想到的只是手術，以防癌變。我們應該充分認識FAP的發生概率，以及青少年發病的特點。及時干預，預防癌的發生。此外，也要注意其他臟器罹患腫瘤的機會，對於FAP，及時的手術可以預防癌變。對手術後的FAP患者，注意上消化道的檢查和隨訪十分重要。因為我們對結直腸癌術後隨訪通常只注意下消化道，對於FAP的個體，罹患腸癌接受外科手術以後，每3年的隨訪當中應該注意上消化道的檢查。

三、輕型家族性腺瘤性息肉病

輕型家族性腺瘤性息肉病（attenuated familial adenomatous polyposis，AFAP）是指當患者結直腸內有20~ 100個腺瘤的時候，可以懷疑為AFAP。AFAP的個體發展成為結直腸癌的機會增加，但是患癌的風險取決於息肉的類型和嚴重程度。儘管這些患者攜帶著突變的APC或MUTYH基因，但大多數病例攜帶的遺傳基礎不能確定，與經典FAP不同的是，前者發生在青少年，而AFAP患者往往在成年後發生息肉，其臨床表現不同，儘管有些需要接受外科結腸切除，但一部分患者通過內鏡治療即可控制，而且，AFAP的家族發生結腸外腫瘤和硬纖維瘤的機會較低。

點評：AFAP實際上與經典FAP不同，應該引起重視。一些外科醫生一看到多發息肉就診斷FAP，沒有做基因檢測，忽略了AFAP的存在。由於AFAP診斷標準不同，與FAP的治療原則也有區別，因此，應該了解這方面的知識。不是所有的AFAP都需要外科切除結腸，內鏡手術也可行。同時，注意結腸外腫瘤的發生機會不同，隨訪時可以節省不必要的檢查。

四、MUTYH相關息肉病

MUTYH相關息肉病（MUTYH-associated polyposis，MAP）是常染色體隱性遺傳疾病，表現為結直腸多發息肉為特點。MAP臨床上可能與FAP及AFAP類似，但平均發病年齡接近中年，為50歲上下。常常發現100個腺瘤。治療也與FAP及AFAP相似，可以手術和內鏡下治療，取決於息肉的多少和負荷。基於人群的研究發現，約1/3的攜帶雙等位MUTYH基因突變的攜帶者在沒有結直腸息肉的情況下發生結直腸癌。

點評：臨床上要注意，區分經典FAP、AFAP和MAP，MAP的重要特點是常染色體的隱性遺傳。臨床上息肉的表現又比較少，對50歲以上的中老年人發現息肉要想到MAP。而且治療方面與FAP的原則基本相似。

五、家族性結直腸癌X型

儘管阿姆斯特丹標準（兩代人中有3位親屬罹患結直腸癌，其中1位在50歲以前被診斷）最初是用來明確LS風險的結直腸癌家系的，但是，值得注意的是攜帶MMR基因突變者中只有不到一半的人適合阿姆斯特丹標準，而且在適合阿姆斯特丹標準的個體中，約有40％的人並沒有表現出MMR基因缺陷引發的腫瘤，也沒有看到任何的MMR基因突變。對於符合阿姆斯特丹標準、但MMR突變陰性狀態的家族，研究提示，最可能是家族性結直腸癌X型。已經確定，這些家族罹患結直腸癌的風險增加，但是結腸外發生癌的危險並沒有增加。由於缺乏統一的基因方面的解釋，家族性結直腸癌X型可能不是一種單一的疾病，但可能是帶有多個致病因素的不同疾病。

點評：對於家族性結直腸癌X型，我們以前很少聽到和掌握。其實它的要點是涵蓋了阿姆斯特丹的標準，但是從基因檢測當中有沒有發現攜帶MMR基因。這個比例還不低，應當引起重視。從診斷來看，符合阿姆斯特丹標準、但是又沒有攜帶MMR基因、或沒有發生MMR突變引發的腫瘤。

六、討論

1．化學預防：

（1 ）LS的化學預防：近來，從結直腸腺瘤/癌預防項目的資料提示，在隨機、安慰劑對照試驗的結果表明，持續2年內每天服用600 mg阿司匹林，可以減少60％的結直腸癌和LS相關癌的發生。不良事件的發生率兩組沒有區別。會同更早期的數據，這項研究支持服用阿司匹林具有可能預防LS患者發生結直腸腫瘤。但是，正如作者指出的，理想的劑量還需進一步評價。ASCO簽署小組同意歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南的考慮，可以使用阿司匹林預防結直腸癌。但是，由於現有的阿司匹林可預防LS發生結直腸癌的有效結果僅來自1個臨床試驗，因此，有限的資料不足以強烈推薦或是反對使用阿司匹林預防LS發生結直腸癌。

（2）化學預防FAP：隨機對照試驗研究還不能表明，初始化學預防可以延緩FAP人群息肉病的發生。使用非甾體類抗炎藥物已經表明，可減少結直腸腺瘤發生的數量和範圍，但是對十二指腸的腺瘤發生的結果不能確定。對於沒有接受結腸切除的患者，舒林酸和塞來昔布可以用來輔助治療腺瘤複發。由於有心血管不良事件的報道，應慎用非甾體類抗炎藥物（包括COX-2抑製劑）。

點評：對於LS和FAP的預防，目前的證據不足以明確地推薦或不推薦使用非甾體類藥物作為化學預防的有效手段。由於阿司匹林在國內廣泛地應用於預防心腦血管疾病，是否也有額外的預防腸息肉腺瘤惡變作用，尚待臨床研究證實。

2． MMR缺陷LS結直腸癌的篩查：

對任何70歲以前診斷為結直腸癌者和70歲以上並適合修訂版Bethesda指南的那些人，應該進行基因篩查。LS患者通過MMR缺陷試驗進行結直腸癌的篩查是划算的。已有的資料提示，MSI和IHC檢測敏感性相當，但IHC檢測在確定MMR蛋白表達缺失方面有優勢，有助於針對最可能發生突變的MMR基因進行有目標的DNA測序。若免疫組化MLH1蛋白缺失，還需檢測BRAF突變，後者可致MLH1啟動子甲基化影響蛋白表達。LS的分子診斷流程圖見圖1。

3． FAP的基因篩查：

當家族中有親屬發現有結直腸多發息肉，且數量大於10枚時，應考慮FAP的可能。首先應明確疾病的遺傳類型，FAP表現為常染色體顯性遺傳模式，而MAP則表現為隱性遺傳。為明確診斷，可行APC和（或） MUTYH的種系基因測序，並對家族中無癥狀的存在遺傳風險的親屬進行種系的基因測序，及早發現並密切隨訪。FAP基因診斷流程圖見圖2。

點評：對於指南推薦的基因篩查方法能夠明確患者的多發性腺瘤屬於哪一種遺傳性疾病。但是，對於基因檢測的普遍應用、醫療費用的顯著增加、特別是現階段中國的醫保尚不能覆蓋如此繁雜的基因檢測費用，對單純的散發性息肉或腺瘤推薦基因檢測應該慎重，會顯著提高腸息肉的診治成本。

4．治療：

LS結直腸癌患者，其發病年齡要早於散發病例，中位年齡為44歲，部位以近端結腸為主，並具有多原發的特性，預後好於散發病例。其治療原則基本與散發性結直腸癌患者相同，以手術切除腫瘤為主，根據病理分期輔以術後治療。值得注意的是，MSI-H/dMMR也見於15％的散發性腫瘤，MSI-H/dMMR為Ⅱ期結直腸癌的預後與預測指標。NCCN結直腸癌臨床實踐指南（2015v2）推薦，Ⅱ期患者應行MMR檢查，並指出Ⅱ期患者伴有MSI-H時預後好，但這部分患者並不能從氟尿嘧啶（5-FU）輔助治療中獲益。病理類型屬於分化差的患者，如果伴有MSI-H則不認為是高危因素，因此，可不進行術後輔助化療。而對於Ⅲ期患者而言，MSI-H/dMMR患者可以從5-FU為基礎的輔助化療中獲益，但是這種獲益僅限於種系突變的患者，而散發的結直腸癌患者伴有MSI-H/dMMR並不能獲益。此外，不推薦對未發病的MMR突變攜帶者行預防性全結腸切除。

手術切除是治療FAP的首選方法，由於腺瘤數量過多，內鏡下逐個切除是不可能的。大多數15~ 25歲患者考慮接受手術治療，以儘早預防腺瘤惡變。常用的術式包括：全結直腸切除加迴腸貯袋肛管吻合（IPAA）和全結腸切除加迴腸直腸吻合（IRA）。根據年齡以及直腸腺瘤的數目及受累程度，決定是否保留直腸。FAP第2常見的累計部位為十二指腸，可選擇的術式有十二指腸切開腺瘤切除術、保留胰腺的十二指腸切除術和胰十二指腸切除術等。

點評：LS的治療主要是針對結直腸癌。對術後的輔助治療，還是決定於基因檢測結果。外科醫生關心的是對於腺瘤癌變的患者，實施全結直腸肛門切除，還是有限地保留肛門（如果直腸肛門部僅有幾個腺瘤的患者，特別是一些年輕患者），接受全直腸結腸肛門切除顯得有些殘酷，許多患者不接受這種手術。我們個人的經驗是因人而異，對於特別年輕的患者，如果直腸肛門腺瘤數目不多，且患者強烈要求保留肛門，也需要與患者家屬很好協商。謹慎地保肛，相對密集地隨訪，有時候也是無奈之選。

5．臨床隨訪監測：

MMR基因突變的患者，終生罹患結直腸癌的風險高達30%～70%，而FAP患者如果不行預防性結直腸切除，則幾乎全部發生癌變。此外，腸外腫瘤的極高發病率也是不容忽視的問題。ASCO指南推薦，MMR基因突變攜帶者應每1~ 2年做1次結腸鏡檢，開始的時間為20~ 25歲，或者比家族中最年輕患者的發病時間提前5年開始。女性患者還應每年進行婦科體檢（經陰道超聲或針吸活檢）。大於35歲以及生育後的女性攜帶者可以考慮預防性婦科手術。典型FAP家系中的個人應從10~ 11歲開始，每1~ 2年做1次結腸鏡並持續終生。當發現有大量腺瘤、或者發生了高度不典型增生時，可以考慮手術切除。輕型FAP家系中的個人應從18~ 20歲開始，每2年做1次結腸鏡並持續終生。當有大量腺瘤或者發生了高度不典型增生時，可以考慮手術切除。部分AFAP患者可以每1~ 2年行腸鏡下息肉切除。

七、結語

我國對遺傳性結直腸癌的研究起步較晚，對其發病率及危害程度認識有待進一步提高。對於家族遺傳性結直腸癌亟需形成一套完備的基因檢測、登記和隨訪體系。對於大多數遺傳性結直腸癌患者來說，外科手術和輔助治療已經是花費不菲，以複雜的基因檢測作為所有結直腸癌患者必要的檢查手段，目前尚不能普及。對胃腸外科醫生來說，了解結直腸癌的相關知識，特別是應該了解遺傳性結直腸癌的臨床特點、基因分型尤其是腸道外的病變，對有效治療遺傳性結直腸癌至關重要。應該看到，我國胃腸外科醫生對遺傳性結直腸癌的診治現狀、治療措施、基因檢測手段和流行病學特徵以及預防篩查等方面均需要積累更多的臨床經驗；至於中國人種發生的遺傳性結直腸癌與國外的遺傳性結直腸癌在基因型等方面是否有別，還應該做進一步研究。

參考文獻(略)