乳酸菌對豬腸道屏障功能的調節作用及其機制
1.1 腸道正常菌群腸道內寄居著1013~1014個微生物，構成了一個複雜的生態系統。隨著近年來對機體微生物研究的深入，腸道微生物被認為是腸道防禦屏障的重要組成部分。對於新生動物，腸道微生物在宿主腸道發育過程中發揮著重要作用[5]。正常情況下腸道微生態處於平衡狀態，腸道內的有益菌如雙歧桿菌、乳酸菌黏附於腸上皮細胞表面或分布於黏液層，形成菌膜屏障，抑制病原菌黏附定植[3]。乳酸菌分布於豬整個腸道的各個部分[6]，可通過生物拮抗作用抑制病原微生物的生長繁殖[2, 7]。與長白豬相比，金華豬對毒素源性大腸桿菌K88攻毒有更低的腹瀉率，其原因是腸道內存在更多的乳酸菌數量[8]。腸道複雜的生態系統構建了腸道內的第一道屏障，不同種屬微生物間的相互依賴和制衡，在有外界環境波動或遭受有害刺激時能更好地應對不良因素對機體造成的負面影響，從而起到保護腸道屏障的作用[9, 10]。1.2 黏液層腸道表面由單層上皮細胞排列而成，而腸上皮細胞表面覆蓋著一層黏液。黏液主要由杯狀細胞和腸上皮細胞分泌的黏蛋白(mucin)組成。黏蛋白是一種大分子的糖蛋白，主要分為腸上皮細胞頂端覆蓋的跨膜黏蛋白以及杯狀細胞分泌的凝膠狀態的黏蛋白，其中膜結合蛋白主要有MUC1、MUC3、MUC4、MUC12、MUC13、MUC16、MUC17，分泌蛋白主要有MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC7[11]。黏蛋白有細菌黏附結合位點，可與腸上皮上的結合位點競爭，阻止病原微生物與腸上皮細胞結合。黏液層一方面可將腸上皮細胞與腸腔環境隔離開，另一方面為專性厭氧菌提供了良好的棲息環境，可促進雙歧桿菌、乳酸菌等有益菌的生長繁殖[12]。1.3 腸上皮細胞腸上皮細胞是腸道黏膜屏障的重要組成部 分，主要通過通透性來高效選擇腸腔內的物質。一方面允許營養物質和其他可溶性的成分被吸收，另一方面阻止腸腔微生物、毒素等進入機體[13]。相鄰腸上皮細胞間通過細胞連接毗鄰，從上皮頂端到基底膜，連接複合體依次為緊密連接(tight junctions，TJs)、黏附連接、橋粒和縫隙連接[14]， 其中TJs與腸道營養物質的吸收和微生物的黏附關係最為密切，且TJs和黏附連接通過胞質銜接蛋白與肌動蛋白微絲相連，參與多種信號通路，比如調控細胞增殖、分化和極性[15]。TJs為多種蛋白相互作用下形成的複合結構，是上皮細胞選擇性通透性的決定性因素，而Claudin-1、Occludin和ZO-1是TJs結構和功能單位中最為基礎和重要的組成[16]。TJs是參與控制細胞旁滲透的關鍵分子[17]，將上皮細胞之間的空隙密封，阻止微生物和其他抗原物質轉運擴散穿過上皮細胞。1.4 腸道免疫系統腸黏膜免疫屏障主要由腸相關淋巴組織(gut-associated lymphoid tissue，GALT)構成，包括黏膜固有層及上皮細胞層內的淋巴細胞、孤立淋巴濾泡、腸系膜淋巴結、潘氏細胞等。腸道免疫系統受到刺激以後，可以分泌免疫球蛋白、白細胞介素和干擾素等蛋白和分子，通過免疫調節作用維持腸道上皮穩態。由B細胞轉化為漿細胞產生，並穿過上皮細胞分泌至腸腔的分泌型免疫球蛋白A(sIgA)是腸道免疫屏障的重要方面，參與調控腸道菌群，維持腸道穩態。sIgA與非特異性免疫蛋白共同作用可阻止微生物黏附於上皮細胞，阻止損傷相關的炎症反應[18]。黏膜免疫球蛋白A(IgA)一方面可以中和微生物毒素和病原微生物，另一方面可以調控腸道共生菌群[19]。IgA可維持不同腸段菌群的特異性[20]。另外，腸細胞分泌的內源抗菌肽是腸道先天性免疫的一部分。小腸內的柱狀細胞能夠產生再生胰島素衍生蛋白3γ(REG3γ)和再生胰島素衍生蛋白3β(REG3β)[21]，結腸柱狀細胞主要表達β防禦素和Cathelicidins，潘氏細胞能夠表達多種抗菌肽，包括α防禦素和血管生成素4(ANG4)等[22]。防禦素可以破壞細菌細胞壁或細胞膜來發揮抑菌或殺菌作用[23]。2 乳酸菌對豬腸道屏障功能的調節2.1 乳酸菌對豬腸道菌群的調節仔豬新生期是其個體發育的關鍵時期，由於腸道及機體免疫機能尚未發育完善，使得機體在受到外界環境應激的刺激下，仔豬極易遭受病原微生物侵襲，抵禦能力低下，而新生期嚴重感染或應激對仔豬未來個體發育存在不可逆轉的負面影響，從而影響個體發育的整個進程。在新生階段給予乳酸菌干預，可以調控仔豬腸道微生物菌群的形成，幫助建立以有益菌為主體的腸道微生物菌群，介導機體腸道發育， 促進機體消化生理成熟並增強抵禦病原微生物感染的能力[24, 25]。Liu等[26]研究發現，給新生仔豬灌服發酵乳酸桿菌(L.fermentum)I5007可以降低腸道潛在致病菌腸桿菌及梭菌屬數量，有助於新生仔豬腸道菌群的建立。腸道菌群建立後，乳酸菌可以影響腸道菌群 結構，但這種影響作用是局部的[27]。乳酸菌可以 降低仔豬腸道中潛在致病菌產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)的數量，並且乳酸菌干預的仔豬共生乳酸菌沿著絨毛-隱窩軸的分布與腸細胞關聯更加密切[24]。Bezkorovainy[28]報道，飼糧中添加乳酸菌可提高腸道有益微生物的定植並降低腸道pH。Ohashi等[29]給斷奶仔豬飼餵保加利亞乳桿菌(L.bulgaricus)2038發酵乳，能顯著增加腸道中乳酸桿菌相對豐富度。腸道菌群結構的變化會改變腸道中短鏈脂肪酸的組成及數量[4]，丁酸具有抵抗致病微生物侵襲並增強腸道屏障功能的作用[30]，給新生仔豬灌服發酵乳酸桿菌I5007可增加後腸丁酸的數量[26]。2.2 乳酸菌對豬腸絨毛結構的調節小腸的絨毛高度、隱窩深度是衡量小腸消化吸收能力的重要指標。絨毛高度/隱窩深度綜合反映小腸的功能狀態，其比值的下降表明黏膜受損，消化吸收能力下降[8]。Yu等[31]發現飼糧中添加發酵乳酸桿菌I5007能顯著增加斷奶仔豬迴腸絨毛高度/隱窩深度。複合乳酸菌製劑可以增加腸黏膜比例、腸絨毛高度、RNA完整性以及刷狀緣氨肽酶A和N活性，從而顯著降低仔豬壞死性小腸炎評分[24]。Suo等[32]研究表明，植物乳桿菌(L.plantarum)ZJ316可以顯著提高斷奶仔豬十二指腸、空腸以及迴腸的絨毛高度。Wu等[33]研究發現，鼠李糖乳桿菌(L.rhamnosus)GG可以抑制病毒感染引起的豬迴腸細胞凋亡，並可部分抑制病毒引起的組織損傷。2.3 乳酸菌對豬腸道通透性的調節腸道通透性是反映腸道黏膜屏障的重要指標，腸道通透性增大是屏障功能受損的主要表現之一，且易引起腹瀉等疾病的發生。植物乳桿菌DSM 9843(2099v)和羅伊氏乳桿菌(L.reuteri)R2LC能明顯改善氨甲喋呤誘導的鼠結腸炎的腸道通透性[34]。鼠李糖乳桿菌GG能減少乙醇誘導的腸黏膜高通透性及小腸和結腸中的氧化應激，顯著減小結腸中嗜中性粒細胞的浸潤和炎症[35]。此外，鼠李糖乳桿菌GG還能抑制腸出血性大腸桿菌引起的MDCK-1和T84細胞旁通透性的增加[36]。植物乳桿菌DSM 2648可降低大腸桿菌O127 ∶ H6(E2348/69)對跨上皮電阻的負作用和定植[37]。TJs與腸上皮細胞的通透性密切相關。鼠李糖乳桿菌GG能夠阻礙氧化應激對Caco-2細胞TJs和屏障功能的破壞[38]。L.sobriusDSM 16698(T)可以通過抑制產腸毒素大腸桿菌引起的閉鎖小帶ZO-1的移位，減少閉合蛋白的數量、F-肌動蛋白重排以及閉合蛋白的去磷酸化，維護黏膜屏障的完整性[39]。植物乳桿菌CGMCC 1258能阻止腸侵襲大腸桿菌(EIEC)引起的Caco-2單層細胞屏障功能的破壞和周邊連接肌動蛋白微絲的改變[40]。用大腸桿菌Nissle 1917處理腸上皮細胞，可增加TJs蛋白ZO-2的表達，並且重新分配ZO-2從細胞質到細胞邊界[41]。Yeung等[42]研究表明，不同的乳酸菌對細胞表層完整性的調節不同，脂多糖(LPS)可以破壞上皮細胞屏障功能，乳酸菌則可維持TJs的完整性。2.4 乳酸菌對豬黏液分泌的調節在人和鼠上，有大量的研究證實乳酸菌可以促進腸道黏蛋白(MUC1、MUC2和MUC3)的表達[2]，但在豬上研究的相對較少。Yu等[31]研究發現，斷奶仔豬飼糧中添加5.8×107CFU/g的發酵乳酸桿菌I5007可提高腸道黏蛋白MUC2和MUC3的表達。Wang等[43]採用蛋白質組學方法比較研究了發酵乳酸桿菌I5007對新生仔豬空腸黏膜蛋白表達的影響，發現發酵乳酸桿菌I5007可提高空腸黏膜蛋白中與脂類代謝、細胞結構及活力相關的蛋白表達。2.5 乳酸菌對豬腸道免疫屏障的調節對仔豬新生期腸道微生物進行干預，可以影響宿主免疫機能朝向更加穩定的、不易受到侵害的方向發展[44]。羅伊氏乳桿菌可通過降低促炎因子的表達，提高調節性T細胞相關細胞因子的表達，介導腸道免疫耐性[45]。Liu等[26]研究表明，間隔灌服發酵乳酸桿菌I5007可提高仔豬新生期血清中IgA的含量，相應提高了機體體液免疫能力。L.sobriusDSM 16698(T)可阻滯產腸毒素大腸桿菌誘發的白細胞介素-8(IL-8)分泌增加，同時上調白細胞介素-10(IL-10)的表達[39]。植物乳桿菌ATCC 8014能抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)引起的Caco-2細胞IL-8分泌的下降，維持上皮細胞屏障功能，並通過改變信號傳導通路抑制炎症反應[46]。Liu等[26]研究表明，發酵乳酸桿菌I5007可以顯著降低仔豬迴腸炎性因子白細胞介素-1β(IL-1β)的表達。Vlasova等[47]研究發現，乳酸菌可通過調節先天性免疫應答來促進新生仔豬的免疫穩態，緩解輪狀病毒引起的腹瀉。此外，選用乳酸菌作為免疫刺激要考慮劑量效應，同一種乳酸菌劑量的不同可以促進或抑制由干擾素-γ(IFN-γ)引起的T細胞或調節性T細胞免疫反應[48]。3 乳酸菌對豬腸道屏障功能調節的機制3.1 乳酸菌的代謝產物乳酸菌產生的有機酸(主要是乳酸)是一種重要的抗菌物質，有機酸可以通過螯合金屬離子和改變細菌細胞膜通透性來發揮作用，另外，有機酸還能降低腸道pH，抑制有害菌(如沙門氏菌、致病性大腸桿菌等)的生長繁殖[49]。許多乳酸菌的抑菌作用是通過乳酸來實現的，鼠李糖乳桿菌GG對鼠傷寒沙門菌的抑制作用是乳酸積累的結果[50]。乳酸菌產生的過氧化氫也是一種重要的抗菌物質，如約氏乳桿菌(L.johnsonii)NC533分泌的過氧化氫在體外可以有效殺死沙門氏菌[51]。格氏乳桿菌(L.gasseri)CRL 1421產生的乳酸和過氧化氫能使金黃色葡萄球菌細胞膜崩解，使其細胞內容物滲出，從而對其起到抑制作用[52]。一些乳酸菌可以產生細菌素，這些細菌素可直接作用於病原菌，抑制病原菌在腸道內的生長繁殖[53]。乳酸乳球菌產生的細菌素乳鏈菌肽(nisin)、嗜酸乳桿菌產生的細菌素lactacin B、植物乳桿菌產生的細菌素plantaricin、羅伊氏乳桿菌的細菌素reuterin等，它們均可通過干擾細菌細胞膜通透性來殺死細菌[54, 55]。唾液乳桿菌(L.salivarius)UCC118能保護鼠免受單核細胞增生李斯特氏菌的感染，其原因是唾液乳桿菌產生的細菌素髮揮了作用[56]。乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)產生的細菌素lacticin 3147能有效抑制艱難梭狀芽胞桿菌的生長[57]。此外，研究發現細菌素及其產生系統可以直接發揮免疫調節作用[58]。乳酸菌能夠產生一些蛋白質而不經過直接的接觸細胞發揮對腸道屏障的調節作用。例如鼠李糖乳桿菌GG的p40和p75蛋白可抑制細胞因子誘發的上皮細胞凋亡，降低TNF誘發的上皮細胞損傷並促進人和小鼠結腸上皮細胞生長[59]。格氏乳桿菌BL23也編碼p40和p75同源蛋白，並且發揮類似的作用[60]。業已發現，鼠李糖乳桿菌GG編碼的p40蛋白通過表皮生長因子受體介導的信號途徑對腸道屏障功能發揮作用[61]。3.2 乳酸菌競爭與排斥乳酸菌一方面通過競爭營養物質來抑制病原菌的生長繁殖，另一方面，乳酸菌定植在腸上皮細胞，競爭性排斥腸道內源性及外源性潛在致病菌對腸上皮細胞的黏附、定植。德氏乳桿菌和嗜酸乳桿菌可以在其菌體表面螯合氫氧化鐵，從而限制腸道內病原菌的利用[62]。大量的文獻報道表明，乳酸菌可以抑制病原菌在腸上皮細胞上的定植[7, 39]。 在腸道定植和黏附是乳酸菌發揮作用的前提，乳酸菌可通過菌體表面的磷壁酸、多糖、S-層蛋白等與宿主細胞進行特異性黏附，這種特異性黏附在乳酸菌競爭與排斥功能中發揮了重要的作用[63]。3.3 乳酸菌菌體表面成分乳酸菌的細胞壁主要由肽聚糖、磷壁酸(lipoteichoic acid，LTA)、表面蛋白(surface layer protein，SLP)和胞外多糖(exopolysaccharides，EPS)組成(圖2)。這些分子包含微生物相關分子模式(microorganism-associated molecular patterns，MAMPs)，可以識別宿主腸黏膜上的特定模式識別受體(pattern recognition receptors，PRRs)。PRRs在感染和先天性免疫過程中起著重要的作用，其中Toll樣受體(toll-like receptors，TLRs)和NOD樣受體(nucleotide binding oligomerizationdomain-like receptors，NLRs)分別作為胞外和胞內模式識別受體。乳酸菌的菌體表面成分是乳酸菌發揮作用的重要因子，通過MAMPs與PRRs之間的作用產生一系列的免疫信號，調節腸道屏障功能(圖3)。
圖2 乳酸菌菌體表面結構
a:L.plantarum植物乳桿菌；b:L.rhamnosue.GG 鼠李糖乳桿菌GG；c:L.acidophilusstr. NCFM 嗜酸乳桿菌NCFM；d:Gram-positive bacterium 革蘭氏陽性菌。 TLR2：Toll樣受體2 Toll-like receptor 2；TLR6：Toll樣受體6 Toll-like receptor 6；CD14：分化抗原14 cluster of differentiation 14；Tight junction：緊密連接；NLRP2：核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白2 NOD-, LRR- and pyrin domain-containing 2；ERK：細胞外信號調節激酶 extracellular signal-regulated kinases；NF-κB：核轉錄因子-κB nuclear factor-κB；A20：腫瘤壞死因子-α誘導蛋白3，又稱TNFAIP3 tumor necrosis factor alpha-induced protein 3；RELB：轉錄因子 transcription factor；IκB：核因子κB的抑制蛋白 inhibitor of nuclear factor-κB；BCL-3：B細胞淋巴因子-3 B-cellleukemia/lymphoma-3；TH1、TH2 cytokines：輔助性T型細胞因子 T helper-type cytokine；IL-10：白介素-10 interleukin-10；Treg：調節性T細胞 regulatory T cell；p40、p50、p52、p75：p40、p50、p52、p75蛋白 p40, p50, p52, p75 proteins；Nucleus:細胞核；EGFR：表皮生長因子 epidermal growth factor receptor；PI3K：磷酸肌醇3激酶 phosphoinositide 3-kinase；PKC：蛋白激酶C protein kinase C；AKT：又稱PKB，即蛋白激酶B protein kinase B；ERK3：細胞外信號調節激酶3 extracellular signal-regulated kinases 3；IRF：干擾素調節因子 interferon regulatory factor；STAT4：信號轉導和轉錄激活因子4 signal transducer and activator of transcription 4；STAT3：信號轉導和轉錄激活因子3 signal transducer and activator of transcription 3；BCL-9：B細胞淋巴因子-9 B-cellleukemia/lymphoma-9；JUN：JUN轉錄因子 jun transcription factors；IL-12 白細胞介素-12 interleukin-12；SlpA：表面蛋白A surface layer protein A；DC-SIGN：樹突狀細胞表面特異性非整聯蛋白 DC-specific ICAM3-grabbing non-integrin；IFN：干擾素 interferon；Epithelial cell:上皮細胞；PG：肽聚糖 peptidoglycan；LPS：脂多糖 lipopolysaccharide；LTA：磷壁酸 lipoteichoic acid；NLRP1：核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白1 NOD-, LRR- and pyrin domain-containing 1；DC：樹突狀細胞 dendritic cells。圖3 乳酸菌與腸上皮細胞和樹突細胞之間的相互作用機制Fig. 3The molecular interactions of lactic acid bacteria in general with intestinal epithelial cells and dendritic cells[58]肽聚糖及其衍生的胞壁肽是乳酸菌發揮益生功能的活性化合物。肽聚糖是乳酸菌細胞壁的主要成分，主要通過Toll樣受體2(TLR2)的介導來發揮其在先天性免疫中的作用[58]。TLR2優先識別二氨基庚二酸型(Dap型)肽聚糖片段，並且可識別L-賴氨酸型(Lys型)肽聚糖片段，但親和度較低[58]。然而肽聚糖和其他非醯化細胞壁成分誘導TLR2信號傳導的能力是有爭論的[65]，一些研究表明，確認為肽聚糖沾染的脂蛋白是干擾因素[66]。在細胞內，肽聚糖通過NOD樣受體進行信號傳導[65, 66, 67]，NOD樣受體1(NOD1)的配體 是γ-D-谷氨醯基-內消旋二氨基庚二酸(γ-D- glu-meso-DAP，存在於包括乳酸菌在內的所有革蘭氏陽性菌的肽聚糖結構中)， NOD樣受體2(NOD2)的配體是胞壁酸二肽(MurNAc-L-Ala-D-isoGln，MDP，存在於所有的肽聚糖中)[68]。然而一些研究認為，NLRs-肽聚糖相互作用僅發生在特定的益生菌中[69]。唾液乳桿菌Ls33通過NOD2介導的信號途徑誘導局部IL-10的產生，發揮抗炎作用，而嗜酸乳桿菌NCFM則沒有這種效果，這是因為菌株Ls33肽聚糖結構中有一種胞壁肽(M-tri-Ly)的存在，這種配體以依賴NOD2、不依賴髓樣分化因子88(MyD88)的方式發揮作用[67]。LTA存在於許多乳酸菌的細胞壁中，根據其在細胞表面上的固定方式，通常分為壁磷壁酸(wall-teichoic acid，WTA)和脂磷壁酸(lipoteichoic，LTA)。WTA不深入質膜，通過磷酸二酯鍵共價錨定在肽聚糖的N-乙醯胞壁酸殘基上，LTA則跨過肽聚糖層，其末端磷酸共價連接於質膜中糖脂的寡糖基部分[58]。LTA不僅可以作為黏附分子與腸上皮細胞結合，而且作為配體可以與宿主免疫細胞上的TLR2結合，調節腫瘤壞死因子的水平。在植物乳桿菌WCFS1和L-137上，TLR2受體的識別需要LTA骨架的D-丙氨醯化，而在植物乳桿菌KCTC10887BP和鼠李糖乳桿菌GG71上，TLR2受體的識別要求並不嚴格[58]。由於試驗設計的差異，關於LTA微妙結構的差異與免疫反應之間的關係並不明確。最近的研究表明，植物乳桿菌WCFS1的突變體(LTA不能D-丙氨醯化)誘導較少的TLR2依賴的促炎因子分泌，提高了對小鼠結腸炎模型的保護作用[70]。另外，在鼠李糖乳桿菌GG突變體上也得到了類似的結果[71]。這些研究表明，LTA骨架的修飾可以增加抗炎免疫調節。格氏乳桿菌Shirota和植物乳桿菌ATCC 14917的WTA在LTA通過TLR2途徑介導IL-10產生過程中發揮協同作用[72]。但是關於WTA在TLR2信號通路中的作用還存在爭議[58]。EPS是乳酸菌在生長代謝過程中分泌到細胞壁外的一類糖類化合物，根據其分布位置可分為2種形式：一種緊密依附在細菌表面形成莢膜稱為莢膜多糖(capsular polysaccharide，CPS)，一種鬆散地分布在細菌表面稱為黏液多糖(slime polysaccharides，SPS)。鼠李糖乳桿菌GG突變株產生CPS的能力下降，反而提高了鼠李糖乳桿菌的黏附能力和生物膜形成能力[73]。相反，高水平的CPS可以保護鼠李糖乳桿菌GG抵抗腸道先天性免疫因子，如鼠李糖乳桿菌LL-37[74]。 格氏乳桿菌Shirota的胞外多糖抑制巨噬細胞促炎性免疫反應[75]。由於CPS的糖原組成複雜，妨礙了CPS相關信號通路的研究。就目前而言，CPS在宿主免疫調節中的作用仍不明確。SLP是乳酸菌細胞壁最外層的單分子亞結晶體排列蛋白，在乳酸菌黏附過程中起重要作用，一方面調節乳酸菌結合上皮細胞的能力，另一方面能夠抑制病原菌的黏附。乳酸桿菌表面蛋白的同源性主要集中於C端，該區域主要負責蛋白對細胞外膜的錨定作用，而N端的區域主要與蛋白的自身組裝及對細胞的黏附作用相關，變異較大。SLP是複雜的細胞壁結構的一部分，除了黏附功能以外，對SLP的其他功能了解得並不多，很多方面還處於假說階段[58]。嗜酸乳桿菌NCFM可以被樹突狀細胞表面特異性非整聯蛋白，又稱CD209(dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-3-grabbing nonintergrin，DC-SIGN)識別(圖3)，而表面蛋白A(SlpA)缺陷株不能被識別，SlpA缺陷株反而引起人DCs92更多的促炎細胞因子譜[76]。其他乳酸菌的SLP是否具有同樣的功能仍不清楚。分揀酶依賴性蛋白(sortase-dependent proteins，SDP)是鑲嵌到細胞壁上帶有LPxTG基序的表面蛋白，在乳酸菌與宿主相互作用之間發揮重要作用[77]。最新的研究表明，植物乳桿菌的SDP在宿主免疫調節中發揮重要作用[78]。4 小 結大量研究證實，乳酸菌具有很好的改善豬腸道屏障功能的作用，這種作用與乳酸菌對腸道菌群結構、腸絨毛結構、上皮細胞通透性和TJs、黏液的分泌和免疫功能的調節有關。眾多研究者從乳酸菌的表面分子組成中尋求微生物相關分子模式與宿主上皮細胞(包括樹突狀細胞)分子識別受體間的關係，進而解析乳酸菌調節腸道屏障功能的分子機制。但這種機制仍然具有很多的不確定性，且都是由體外細胞試驗開展的。乳酸菌對腸道功能的調節具有很強的菌株特異性，且人和動物的腸道環境非常複雜。近年來，基因組學、蛋白質組學和代謝組學的發展，為從體內試驗的角度探索乳酸菌的確切作用機制提供了新的認識和研究手段。
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