中國心房顫動患者卒中防治指導規範（下）

由於華法林在葯代動力學和使用方面的特點，在非瓣膜病房 顫中的應用始終不甚理想。新型口服抗凝葯的研發主要是為了克服華法林的缺點。經過葯代動力學和臨床研究，目前已經在國內 外上市的幾種新型口服抗凝葯在療效和安全性方面取得了滿意的結果，而且使用簡單，不需常規凝血指標的監測，較少食物和藥物相互作用。這些藥物在臨床實踐中需要注意的問題與華法林有很大的不同。

1.1目前新型口服抗凝葯均作用在凝血瀑布中的單靶點，主要是活化的因子X(Xa)和因子Ⅱ( 凝血酶原)，分別為Xa抑製劑和直接凝血酶抑製劑。

1.2目前在非瓣膜心房顫動中經過臨床試驗取得循證醫學證據的藥物有直接凝血酶抑製劑達比加群酯Xa抑製劑利伐沙班和阿派沙班。另一個因子Xa抑製劑依度沙班剛剛公布臨床試驗的結果。目前僅有達比加群酯獲得我國食品藥品監督管理局的批准，用於非瓣膜病房顫的血栓栓塞預防。

1.3上述所有新型口服抗凝葯在與華法林比較的大規模臨床試驗中，均證實其療效不劣於華法林(達比加群酯110mg bid和利伐沙班)，甚至優於華法林(達比加群酯150mg bid和阿派沙班)，大出血不多於華法林(達比加群酯150mg bid和利伐沙班)，或少於華法林(達比加群酯110mg bid和阿派沙班)。所有新型口服抗凝葯均明顯減少顱內出血。

1.4上述所有新型抗凝葯的半衰期均較短，服用簡單，不需常規凝血化驗監測，不需常規調整劑量，較少食物或藥物相互作用，安全性較好。

1.5與華法林全部經肝臟代謝不同，新型口服抗凝葯有程度不同的腎臟排泄，因此所有新型口服抗凝葯的臨床試驗均未入選嚴重腎功能不全的患者。

1.6應了解每種新型口服抗凝葯的葯代動力學特點，以及可能發生的藥物相互作用，以利於臨床選擇並進行隨訪。影響新型口服抗凝葯的主要代謝途徑涉及到P-糖蛋白和CYP3A4。凡是經過這些途徑代謝的藥物理論上有可能與新型抗凝葯發生相互作用，但品種較華法林少得多。

2.1所有新型口服抗凝葯僅適用於具有危險因素的非瓣膜病心房顫動患者。凡是具有抗凝指征的非瓣膜病房顫患者都可使用新型口服抗凝葯。由於其療效、安全性和使用方便等特點可以優先於華法林使用。

2.2對CHADS2或CHA2DS2-VASc評為1分的患者，應根據出血風險的評估和患者的意願決定是否應用新型口服抗凝葯。

2.3新型口服抗凝葯尚無用於瓣膜病房顫的證據。達比加群酯不能用於機械瓣置換術患者。

2.4新型口服抗凝葯原則上不可用於嚴重腎功能不全的患者。每種藥物所適用的肌酐清除率有所不同，其中利伐沙班，阿派沙班可用於肌酐清除率不低於15ml/min的患者，達比加群酯可用於不低於30ml/min的患者。

3.1所有患者在開服用新型口服抗凝葯之前，都應進行CHADS2或CHA2DS2-VASc、HAS-BLED評分，對抗凝治療指征及風險進行評估。

3.2根據患者的具體情況確定是否使用新型口服抗凝葯及其種類。要按照我國食品藥品監督管理局批准的適應證使用，不應超適應證範圍應用。應給患者建立服藥卡片，以利抗凝管理。

3.3用藥前應進行必要的檢査，特別是血常規、凝血指標和肝腎功能。

3.4 應使用新型口服抗凝葯在房顫抗凝臨床試驗中的所證實的有效劑量，即達比加群酯每次150mg每日2次或每次110mg每日2 次，每次20mg每日1次，阿派沙班每次5mg每日2次。

3.5以下情況應考慮使用低劑量：

3.5.1對髙齡(>80歲)，或肌酐清除率30mlmin-49ml min或HAS-BLED評分3分，或同時使用有相互作用的藥物(如維拉帕米)者，達比加群應使用每次110mg，每日2次;或HAS-BLED評分≥3分者利伐沙班應使用15mg qd;

3.5.3具備高齡(>80歲)，血肌酐≥1.5mg(133umol /L)，體重60kg中2項者，阿派沙班應使用2.5mg bid。

3.5.4其他出血高危的患者。

3.5.5因病情需要聯合抗血小板藥物治療的患者。

3.6已經使用華法林抗凝治療的患者停用華法林後，若INR<2.0，可立即換用新型口服抗凝葯;lNR2.0-2.5之間，最好第2日給葯，INR>2.5，應監測INR變化，待<2.5後按上述辦法換藥。

使用普通肝素抗凝的患者可在停用肝素立即使用新型口服抗凝葯，腎功能不好者可延遲數小時;使用低分子量肝素者，可在下次應該用藥時換用新型口服抗凝葯;使用口服抗血小板藥物者，可直接換用新型口服抗凝葯。

5.1新型口服抗凝葯半衰期短，用藥後12h-24h作用即可消失，因此必須保證患者服藥的依從性，以免因藥效下降而發生血栓栓塞。應進行適當的宣教，加強患者及其親友對按時服藥重要性的認識。

5.2如果發生漏服，每日一次用藥的藥物漏服12h以內，每日二次用藥的藥物漏服6h以內，應該補服前次漏服的劑量。超過此期限，不再補服，而且下一次仍使用原來劑量，不要加倍。

5.3如果忘記是否已經服用，每日一次的藥物應立即服用一次，以後按原常規時間和劑量服用;每日二次的藥物下次按常規時間和劑量服用。

5.4如果不慎服用了2倍的劑量，每日一次的藥物可按原計劃在24h後繼續服用原劑量，每日二次的藥物，停服一次，在24h 後開始按原劑量服用。

5.5嚴重超量服用新型口服抗凝葯數倍，需要立即到醫院就診，以便嚴密觀察有無出血發生。

5.6服用新型口服抗凝葯不需常規進行有關凝血的化驗檢査。但若發生嚴重出血，血栓事件，需要急診手術，肝腎功能不全，懷疑藥物相互作用或過量服用時，可進行相應檢測。服用達比加群酯者，APTT>2倍正常上限，服用利伐沙班者，PT (需用敏感試劑)2倍正常上限，說明出血風險增加。

5.7服用新型口服抗凝葯需對患者進行定期隨訪，至少每3 個月一次。每次隨訪應了解是否有血栓栓塞和出血事件，藥物不良反應，用藥依從性和合併用藥。

5.8對正常腎功能者每年進行一次血常規和肝腎功能檢查，對肌酐清除率30ml/min- 60ml/min的患者半年進行一次檢查，腎功能進一步下降需加密檢查，必要時停葯(或換為華法林)。當使用正常劑量的患者腎功能下降時，應按照上述原則調整為低劑量。

6.1發生出血後應立刻了解患者前次口服抗凝葯的時間和種類。

6.2由於新型口服抗凝葯的半衰期都很短，所以停葯時間越長，藥物作用越弱。停葯12h-24h後可基本恢復正常凝血功能。但若腎功能減低，這一時間會相應延長。

6.3目前所有的新型口服抗凝葯都沒有直接的拮抗劑。

6.4如果是小出血，可以延遲或暫停一次藥物，觀察出血情況，確定以後是否繼續服用。注意是否同時應用具有相互作用的藥物。

6.5發生非致命性大出血，應立即採用壓迫止血或外科止血，補充血容量，必要時給予補充紅細胞，血小板或新鮮血漿。對達比加群酯還可採用利尿和透析。

6.6發生危及生命的大出血，除上述措施外，可考慮給予凝血酶原複合物濃縮劑，活化因子Vila等藥物。

6.7出血以後是否恢復抗凝治療要因人因病而異。要仔細評估血栓栓塞和出血的風險。原則上，如果發生了危及生命的大出血，將視為抗凝治療的禁忌症。

阿司匹林在房顫患者的卒中預防的療效一直備受爭議。但在臨床實踐中應用比例較髙，尤其在老年患者。

薈萃分析顯示：與安慰劑相比抗血小板治療減少了22%的卒中。其中，阿司匹林與安慰劑組或無抗栓治療對照組相比，降低19%的卒中發生率。大於75歲房顫患者中，隨著年齡的增加，華法林的凈獲益明確，阿司匹林降低卒中的作用明顯降低。華法林組與阿司匹林組大出血風險沒有顯著性差異。

雙聯抗血小板治療(阿司匹林與氯吡格雷聯合與單獨使用阿司匹林相比，能明顯降低包括卒中、體循環栓塞、心肌梗死、血管死亡的主要終點事件風險28%，但是大出血風險顯著增加。與華法林相比，降低主要終點事件發生率明顯劣於華法林， 而兩者的大出血風險類似。

新型口服抗凝葯阿哌沙班與阿司匹林對房顫卒中的預防研究(AVERROES)顯示：與阿司匹林相比，阿哌沙班能明顯降低患者的卒中發生率，且不增加大出血的風險，其臨床凈效益好於阿司匹林。在既往有卒中史、腎功能不全的亞組分析中，均得出同樣結論。因此，對於不能或不願使用華法林的中高危房顫患者，阿哌沙班優於阿司匹林。

阿司匹林在房顫卒中預防方面凈獲益差，大出血風險不比華法林少，尤其是在老年人群中。

5.1瓣膜病性房顫卒中預防：應選擇抗凝藥物，而不建議應用抗血小板製劑。對已規範口服抗凝藥物的風濕性瓣膜病或人衛瓣膜置換術後患者，仍出現複發性栓塞事件，而無出血高風險，可在華法林基礎上可加阿司匹林每日l00mg。

5.2非瓣膜病房顫卒中預防：非瓣膜病房顫患者CHA2DS24-VASc評分≥ 1分，應優先選擇新型口服抗凝藥物或華法林。拒絕應用抗凝藥物的患者，可考慮應用抗血小板製劑，對於出血風險小的患者可應用阿司匹林每日75mg-150mg聯合氯吡格雷每日75mg，如出血風險髙 ，可單用阿司通林每日75mg-325mg(療效相對差)。

5.3 應用劑量：阿司匹林每日75mg從藥理學角度已經近乎達到血小板完全抑制，並且低劑量的阿司匹林安全性好於高劑量如(300mg)，髙劑量出血風險明顯增加，合理劑量應為75-100mg/日。

慢性腎臟疾病(CKD) 指多種病因導致的腎臟結構或功能改變，伴或不伴腎小球濾過率(GFR)下降，可表現為腎臟損傷衡標異常或病理檢査異常。CKD會影響患者血小板聚集能力和凝血功能，同時腎臟排泄能力減低又會影響經腎臟代謝的藥物。CKD既是出血危險因素又是血栓事件的危險因素。

1.1華法林

1.1.1適應證選擇：華法林治療可顯著降低CKD患者的卒中或血栓栓塞風險，但也顯著增加出血風險。需仔細評估華法林治療帶來的凈臨床效應。對於透析患者儘管未證實華法林會使患者獲益，但是華法林可能是目前較合適的選擇。

1.1.2劑量：華法林幾乎完全通過肝臟代謝清除，代謝產物僅有微弱抗凝作用，通過腎臟排泄，腎功能不全患者不必調整劑量。

1.1.3監測：由於CKD患者出血風險增加，需要監測INR。透析患者由於營養不良、頻繁使用抗生素以及膽固醇代謝異常導致的維生素K缺乏可能會出現對華法林的治療反應波動，需要加強監測。

1.2新型口服抗凝藥物(NOACs)

1.2.1適應怔：

對房顫合併輕或中度CKD患者，可以選擇新型口服抗凝葯。

1.2.2劑量調整：

NOACs部分通過腎臟清除，CKD患者需要根據肌酐清除率調整劑量。達比加群酯：80%通過腎臟清除，腎功能的波動可能對藥物的清除有潛在影響，達比加群酯不推薦用於肌酐清除率 30ml/min的患者。阿哌沙班27%通過腎臟清除，利伐沙班35% 通過腎臟清除，阿哌沙班和利伐沙班不推薦用於肌酐清除率 15ml/min的患者。所有NOACs不能用於透析患者。劑量調整及檢測詳見五新型口服抗凝藥物。

2.1華法林

術前：

正在接受華法林治療的房顫患者在手術或介入性操作前需暫時停葯。若非急診手術，一般需要在術前5天左右(約5個半衰 期)停用華法林，並使INR降低至1.5以下。若INR≥1.5但患者需要及早手術，可予患者口服小劑量(1mg-2mg)維生素K使INR儘快恢復正常。

服用華法林治療的心房顫動患者，如存在較高血栓栓塞風險，建議橋接治療。中度血栓栓塞風險的患者，術前應用低劑量普通肝素(UFH)5000U皮下注射或預防劑量的低分子肝素(LMWH)皮下注射，具有高度血栓栓塞風險的患者，當INR下降時(術前2日)，開始全劑量UFH或LMWH治療。術前持續靜脈內應用UFH，至術前6h停葯，或皮下注射UFH或LMWH，術前24h停用。

術後：根據手術出血的情況，在術後12h-24h重新開始抗凝治療，出血風險高的手術，可延遲到術後48h-72h再重新開始抗凝治療，術後起始可用UFH或LMWH與華法林重疊。華法林抗凝達標後，停用UFH或LMWH。

2.2新型口服抗凝藥物

服用NOAC的患者，由於其可預測的抗凝效果，起效快，半衰期較短，停葯後作用消除快，在手術前短期停葯和手術後重新服用時無需橋接治療。

術前：根據出血風險及腎功能狀態決定NOAC停用的時間。當無臨床重要出血危險，且即使出血也可進行適當的局部壓迫治療時，如一些口腔科的手術或白內障、青光眼手術，可以在NOAC抗凝治療的谷值濃度時進行手術(如最近一次服藥12h或24h之後，根據其是每日兩次或每日一次服藥而定)。

有輕微出血風險的擇期手術，腎功能正常的患者推薦在手術前24h停服NOAC。對有大出血風險的手術，推薦末次服用NOAC後至少48h方可手術。服用利伐沙班且肌酐清除率在15ml/min- 30 ml/min的患者，無論出血風險屬於低危或髙危，均推薦至少停葯24h以上，出血風險低危及髙危停葯時間分別為36h或48h。服用達比加群酯的患者，無論操作出血風險的高低，主要依據患者腎功能的情況，術前24h至96h停葯。

術後：如果手術即刻能夠完全止血，可在6h-8h後開始服用 NOAC。大多數外科手術後48h-72h再重新開始抗凝治療。

射頻消融術前：房顫持續肘間不詳或48h的患者，需應用華法林達標或新型口服抗凝藥物至少3周或行經食道超聲排除心房內血栓。華法林抗凝達標者術前無需停葯，維持INR2.0- 3.0。新型口服抗凝藥物術前12h或24h停用。

射頻消融術中：術中房間隔穿刺前或穿刺後即刻給予普通肝素，並維持ACT在300s-400s之間。

射頻消融術後：術後：拔除鞘管後當晚或次日早晨恢復使用新型口服抗凝藥物或華法林。消融後根據栓塞的危險因素應用華法林或新型口服抗凝葯抗凝治療至少2個月。

植入器械圍術期：對於植入器械(如起搏器)者n近年來的研究報道，圍術期不停用華法林，可減少出血及心血管事件。

4.1房顫合併穩定性冠心病或頸動脈與外周動脈疾病

房顫患者合併穩定性冠心病、頸動脈粥樣硬化性疾病或外周動脈疾病時，其最佳抗凝治療策略尚有待探討。雖然一些學者建議為此類患者聯合應用抗血小板葯(特別是阿司匹林)與華法林，但現有研究提示在華法林治療基礎上加用阿司匹林並不能進步降低卒中與心肌梗死發生率，卻顯著增加出血事件風險。冠心病患者單獨應用華法林進行二級預防至少與阿司匹林等效，因此建議此類患者僅應用華法林治療。

4.2房顫合併急性冠狀動脈綜合征和或經皮冠狀動脈介入術後的抗栓拾治療

當房顫患者合併急性冠狀動脈綜合征和或經皮冠狀動脈介入術後，在華法林治療基礎上加用雙聯抗血小板藥物治療可減少房顫卒中及冠脈事件的發生，但增加出血風險。現有證據提示，與僅應用雙聯抗血小板藥物治療者相比，短期(如4周)加用華法林並不會顯著增加出血事件風險，具有可接受的獲益風險比，但長期應用三聯抗栓藥物的安全性尚有待論證。

WOEST研究顯示華法林加氯吡格雷組的心血管事件與華法林加雙聯抗血小板組相比無增加，且前者出血更少。房顫合併急性冠脈綜合征患者應儘可能避免使用藥物洗脫支架，以減少對三聯抗栓治療的需求。金屬裸支架的房顫患者可短期(4周)進行三聯抗栓治療，隨後應用華法林與一種抗血小板藥物(阿司匹林或氯吡格雷)長期治療。

植入藥物洗脫支架後需要更長時間的三聯抗栓治療(西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應治療3個月，紫杉醇洗脫支架應治療至少6個月)，之後給予華法林加氯吡格雷(每曰 75mg)或阿司匹林(每日75mg-100mg)治療至急性冠脈綜合征後和或經皮冠狀動脈介入術後1年，必要時可聯用質子泵抑製劑或H2受體拮抗劑。

肥厚型心肌病合併房顫血栓栓塞事件發生髙，無需進行CHA2DS2WAS-VASC評分，均應抗凝治療。

在房顫持續時間>48h或持續時間不明的患者中，擬行擇期心臟復律前應使用劑量調整的華法林(INR2.0-3.0)或新型口服抗凝葯至少3周的抗栓治療。或經食道超聲檢査無左心房或心耳血栓，在抗凝治療下，提前進行轉律治療(不必等待3周 的抗凝)。復律後繼續進行4周的抗凝治療。

房顫發作<48h的患者在應用普通肝素或低分子肝素或 NOAC治療下可直接進行心臟復律。轉律後，具有卒中危險因素的患者，繼續長期抗凝治療。無血栓栓塞危險因素者停用抗凝藥物。

房顫發生>48h且伴血流動力學不穩定(心絞痛、心肌梗死、休克或肺水腫)應立即進行心臟復律，儘快啟動抗凝治療。 復律後繼續抗凝治療。口服抗凝治療的持續時間(4周或長期) 取決於患者是否存在卒中的危險因素。

抗凝治療可有效預防房顫患者發生卒中。但目前對房額患者卒中後的急性期抗凝治療的安全性和有效性尚不明確。抗凝治療可以減少急性期卒中複發，但即使服用抗凝藥物， 仍有約1%-4%房顫患者發生卒中事件。

卒中後1天-4天出血性轉化的發生率約為15%-45%。大多數出血轉化表現為點狀出血，沒有佔位效應、臨床表現輕微。部分表現為腦實質血腫，通常較大，臨床表現明顯，預後差。

抗凝治療可顯著增加房顫卒中出血的風險。出血是抗凝治療最嚴重併發症。靜脈肝素治療可使癥狀性腦出血發生率增加3倍，出血等嚴重併發症可在一定程度上抵消抗凝帶來的獲益。薈萃分析顯示房顫患者卒中治療中，急性期使用抗凝治療並 不優於阿司匹林，出血風險顯著增加。

房顫發生卒中後急性期的抗凝治療建議：

(1)房顫卒中後急性期不推薦使用華法林、肝素等抗凝治療， 一般在2周後根據患者病情權衡利弊開始使用抗凝治療。

(2)房顫患者卒中急性期推薦使用抗血小板藥物，阿司匹林每日150mg-300mg。

(3)複發心源性栓塞風險高的患者(如有心房內血栓形成、機械瓣膜置換術後卒中患者)，應結合患者情況個體評估，在小卒中或無腦出血證據情況下可考慮早期抗凝治療。可先使用低分子肝素，2周後過渡為華法林抗凝治療。新型抗凝藥物達比加群、阿哌沙班、利伐沙班在房顫卒中後早期使用尚缺乏循證醫學證據。

左心耳是房顫血栓栓塞的主要來源， 90%-100%的非風濕性心臟病房顫患者血栓來源於左心耳，封閉左心耳是預防房顫患者栓塞併發症的有效途徑之一。

目前最成熟的左心耳介入封閉方法有兩種。第1種是經皮植入器械達到隔離或封堵左心耳的目的。封堵左心耳的器械包括WATCHMAN裝置和Amplatzer心臟封堵裝置。早期研究顯示，對於卒中、體循環栓塞和心血管死亡的符合終點事件， WATCHMAN不劣於華法林。但是10%的患者發生早期不良事件(包括心包積血)後續的註冊研究證實，對於不能接受華法林治療的患者，WATCHMAN裝置出血等不良事件未見明顯增加。

第2種是使用一種捕捉器將左心耳結紮，需要用諸如LARIAT裝置。初步結果顯示，97%的左心耳腔閉合併且安裝良好，尚不明確LARIAT裝置的長期結果，因此需要隨機對照來證實其減少卒中的風險和安全性。這種裝置從劍突下進入心包，在心包粘連的情況下操作可能不易成功，也可發生心包炎， 並且這種裝置不適合所有的左心耳解剖。尚不明確使用LARIAT 裝置封堵左心耳能否降低卒中風險。

在房顫卒中預防治療推薦等級上，本規範採用國內外指南常用方法，即Ⅰ類有充分證據證明符合該適應證的患者能獲益;Ⅱa類有較充分證據證明患者能獲益，Ⅱb類該類適應證的患者可能獲益，但證據尚不充分或有爭議，Ⅲ類該類適應證患者不能獲益或有害，證據等級也按慣例分為A，B，C三類。

A大量的臨床隨機對照試驗數據提供了充分乎致的證據。B臨床隨機對照試驗提供充分的證據，但臨床試驗數據(包括試驗個數和病例數)有限尚未達到A級的標準。C專家共識。

I類推薦：

(1)根據發生血栓栓塞風險選擇抗栓治療(B)。

(2)CHADS2評分2或有卒中或TIA病史，在充分風險評估並與患者溝通後可選擇：①華法林(INR2.0-3.0)(A);②達比加群酯(B);③利伐沙班(B); ④阿哌沙班(B)。

(3)有抗凝治療適應證，在使用華法林治療時難以控制 INR達到目標治療範圍(2.0-3.0)或不能常規監測1NR (每月至少一次)、或華法林嚴重副作用及其它禁忌時，可選用新型口服抗凝葯(B)。

(4)機械瓣術後，建議應用華法林抗凝，INR目標值根據瓣膜類型及部位來決定(B)。

(5)使用直接凝血酶抑製劑或Xa因子抑製劑前應評估腎功能，此後每年至少一次重新評估(B)。

(6)定期再評估卒中和出血的風險及藥物的副作用，並據此調整原抗凝治療方案(C)。

IIa類推薦：

(1)有抗凝治療適應證，顱內出血風險較高的患者，可選用新型口服抗凝葯(B)。

(2)有抗凝治療適應證，伴終末期腎病(肌酐清除率15ml/min)或透析治療的患者，可用華法林抗凝(B)。

(3)有抗凝治療適應證，拒絕應用抗凝藥物(包括華法林及新型口服抗凝葯)，可選用抗血小板藥物(B)。

III類推薦：

(1)服用華法林後，INR控制較好，且無明顯副作用，應推薦繼續使用華法林而無必要更換為NOAC (C)。

(2)對嚴重腎功能損害(肌酐清除率15 ml/min)者，不應使用新型口服抗凝葯(C)。