一項「重大」科學發現遭遇質疑之後]

經典遺傳學常識告訴我們：生物的性狀表現是由基因決定的，只有基因的變化才能遺傳，而基因外的變化是不能遺傳的。這裡的「基因外」用公認的科學術語來說就是Epigenetic，現在被通譯成「表觀遺傳」。最常見的基因外（表觀遺傳）特徵是核苷酸中鹼基的甲基化，當它出現在啟動子區域時，就會使基因的轉錄被阻斷，翻譯也無法進行，特定的性狀當然就不能表現了。這種甲基化「標籤」在哺乳動物的精卵形成及早期胚胎髮育過程中會被所謂「重編程過程」（Reprogramming process）全部「抹掉」，也就是不會出現「跨代遺傳」現象。

然而，美國華盛頓州立大學生殖生物學家Skinner領導的研究團隊曾於2005年6月3日出版的Science上公布了一項「重大」科學發現：某些化學物質的有害效應可以在哺乳動物中持續多代表現出來，也就是能跨代遺傳！這裡之所以把「重大」二字加上引號，是因為它至今都沒有得到同行的認可，儘管這篇文章的引用次數已經多達1200次，算是生殖生物學領域引用次數最多的一篇論文！

「不歸路」從「偶然發現」起步

為什麼Skinner會走上「隔代表觀遺傳學」這條「不歸路」呢？故事還得從2000年說起。當時，Skinner實驗室來了一位女博士後，名叫Andrea Cupp，她被安排做殺蟲劑甲氧滴滴涕（methoxychlor）影響生殖細胞發育的實驗，甲氧滴滴涕是一種內分泌阻滯劑，具有類似性激素的作用。她想知道給懷孕大鼠注射甲氧滴滴涕後，其後代的卵巢或睾丸形成是否會受到干擾，但想要的結果沒有出現，卻發現後代的雄鼠成年後精子數量少、活力低。在不經意間，她讓這些雄鼠與同樣注射過甲氧滴滴涕的孕鼠所生後代的雌鼠交配，結果甲氧滴滴涕處理孕鼠的孫輩雄鼠也出現同樣的精子缺陷。

Skinner一開始對上述結果是持懷疑態度的，因為他知道甲氧滴滴涕是不會誘發基因突變的。於是，他讓Cupp多次重複這個實驗，用他的話來說「至少重複了15次」，但結果依然還是那樣。在這種情況下，Skinner仍然不放心，又安排Cupp用另一種內分泌阻滯劑也是殺真菌劑的農利靈（vinclozolin）做了完全相同的實驗，同樣的結果竟然在孫輩（F3）及重孫輩（F4）的雄鼠身上重演！由於每個後代中精子缺陷雄鼠多達90%，因此不可能是基因突變引起的，因為突變是隨機的，而且會在傳代過程中被「稀釋」。隨後，他們成功地在大鼠睾丸中鑒定出幾個被甲基化修飾的基因，這讓他們相信正是這種甲基化阻斷了精子發育相關基因的正常表達。

「質疑」源於「不可重複」

Skinner認為，他們的「這項研究成果將有可能徹底改寫近代科學史」（This is probably going to be the biggest paradigm shift in science in recent history）。他說，毒物學家對此非常憤怒，試圖終止對他的研究資助。這要讓遺傳學家篤信了幾十年的遺傳學知識推倒重來。進化生物學家對此的反彈最為激烈。

令人不解的是，幾家專門生產農利靈及一種類似殺真菌劑的公司所屬的兩個實驗室試圖重複Skinner的研究結果，但均未能如願，為此他們已經發表了3篇質疑文章。美國環境保護局的一個研究小組也在會議上多次報告了同樣的結果。對此，Skinner辯解道，這些結果之所以是陰性，是因為實驗材料與操作方法各不相同，比如有的給藥方式是飼餵而不是注射，還有人用的是近交鼠而不是遠交鼠。毒物學家都知道，動物不同品系對化學品的敏感程度是截然不同的。

很多研究人員表示，在Skinner所使用的動物中甲基化類型極其複雜多樣，難以從如此高分貝的「噪音」背景下分辨出任何清晰的信號。有人還提出建議，在特定的基因上人工加上甲基化信號，看看在後代中能否得出跟化學品暴露相似的結果。不過，Skinner認為這個建議沒有可操作性，因為涉及的甲基化位點多達成百上千個，而且某些甲基化基因可能還能補償其他基因。

幸運兮？厄運兮？

在一篇爭議聲中，Skinner的厄運接踵而至，不僅很多後續資助相繼中止，而且還有人試圖取消他的NIH資助，讓他的實驗室從此難以為繼，只得艱難維持。更糟糕的是，這場被形容為「政治鬥爭」的結果導致Skinner從華盛頓州立大學生殖生物學中心主任的位置上退下來，並不得不調到該校的另一個學院任職。華盛頓州立大學理學院院長Grieswold給出的解職理由是，Skinner當了12年中心主任，該換了，而且他與該院的一些同事意見不合。

令Skinner倒霉的另一件事情是，他實驗室的一名台灣博士後在2006年發表於《內分泌學》（Endocrenology）雜誌的一篇論文中涉嫌偽造數據，Skinner不得不在2009年宣布撤回該論文，因為他在實驗檔案中找不到任何相關的原始數據。

時間「沉澱」歷史

時過境遷，Skinner的發現不僅沒有被「埋沒」，而且即將被「昭雪」。當然，讓他苦盡甘來的並不是別人成功地重複了他們的實驗，而是別人的研究證實「跨代遺傳」現象的確存在。就在2012年，美國弗吉尼亞大學Rissman實驗室發現，懷孕小鼠暴露雙酚A能使其F4代小鼠社會行為及社會行為相關激素（如加壓素）發生改變。還有一些實驗室的研究證明，膳食和脅迫引起的表觀遺傳學變化可以傳遞至F3代。

Skinner自己的團隊也發現，滴滴涕、除蟲菊酯、航空燃油、塑料添加劑（包括鄰苯二甲酸酯、雙酚A）、二惡英都能在大鼠體內引發跨代不良效應，如肥胖和卵巢疾病等。這些化學品可以在精子DNA中打上不同的甲基化標記。這項研究是在美國能源部的一項特別經費資助下完成的，經費額為370萬美元，資助期限為4年，已於2011年到期結題。

就在前不久，Skinner獲得《史密森尼》（Smithsolian）雜誌頒發的「美國傑出英才獎」，該獎頒發給10位在其領域內取得突破性成就而產生「革命性影響」的傑出人士。這就給科學界透漏出一個明確的信息：Skinner的劃時代科學發現已經或正在被證明是正確的！我們不妨樂觀地預測，表觀遺傳性狀的「跨代遺傳」現象不僅將在更多的生物性狀中被反覆證實，而且即將改寫陳舊的遺傳學教科書！

參考文獻

1 Kaiser J. The epigenetics heretic. Science 2014, 343:361-363

2 Anway MD, Cupp AS, Uzumcu M, Skinner MK. Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors and male fertility. Science 2005, 308: 1466-1469