腫瘤治療的又一把「雙刃劍」

細胞自噬最早由Ashford和Porten於1962年用電子顯微鏡在人的肝細胞中發現，是廣泛存在於真核細胞內的一種溶酶體依懶性降解途徑，也是為細胞維持生存的一種重要機制。在飢餓、缺氧等狀態下，細胞迫切需要能量產生，為減少自身損傷，細胞依靠自噬作用對受損細胞器或生物大分子物質進行降解，以實現對細胞內成分的循環利用並提供能量，從而維持其正常的生命活動。近期研究發現，自噬在腫瘤細胞中同樣發揮著重要作用。自噬其實是一把雙刃劍，其對腫瘤存在促進與抑制雙重作用。一方面，自噬能在不利環境中提高腫瘤細胞對應激的耐受能力，維持其生存；另一方面，自噬又能在腫瘤發展的不同階段抑制其產生和轉移，甚至成為某些凋亡缺陷腫瘤細胞的死亡途徑。

由於自噬對腫瘤細胞的雙重影響，藥物誘導自噬後往往會出現兩種相反的結果：一種是自噬保護腫瘤細胞，降低周圍環境對其造成的不利影響；另一種則是上調腫瘤細胞自噬活性，啟動II型程序性死亡。自噬的這一特性也為腫瘤防治提供了兩種截然不同的思路：抑制自噬——提高抗癌治療效果，或激活自噬——誘導腫瘤細胞發生自噬性死亡。

腫瘤治療過程中的自噬抑製劑：有研究發現敲除Atg5後，癌細胞生長停止，這說明即使單用一種自噬抑製劑，同樣有腫瘤抑制效果。不過，值得注意的是，如果聯合應用其他細胞毒性藥物，可能更容易激活一個保護性的自噬反應（即耐葯）。當聯合使用自噬抑製劑與其他代謝抑製劑後，可以看到二者的協同作用，這是因為腫瘤細胞需要更高的能量消耗，同時降低了體內的氧化磷酸化。作為補償，腫瘤細胞增加了自身的糖酵解，激活了自噬反應。因此，聯合使用血管發生或糖吸收抑製劑與自噬抑製劑，有潛在的抗腫瘤效果。另外，代謝反應中的基礎自噬，可能承擔著從細胞內除去損傷的或者有潛在危險的細胞器的作用。同時，使用細胞器損傷葯和自噬抑製劑可能對誘導細胞死亡有效，如合併使用溶酶體損傷葯和抑制Agt蛋白表達抑制自噬，可增加細胞殺傷效果。

腫瘤治療過程中的自噬誘導劑：經過研究發現，針對各種癌細胞的許多化療藥物，細胞因子，基因，輻射等都可以引發自噬性細胞死亡。然而這些干預措施在動物體內的應用效果卻還有待於進一步證明。自噬誘導劑可能保護癌細胞免受營養缺乏或者其他抗腫瘤藥引起的細胞死亡。例如，輻射引起的凋亡可以被雷帕黴素誘導的自噬所抑制。另一方面，通過合併兩種不同的藥物引發自噬可以增加自噬性細胞死亡的靈敏性。Vitamin D的類似物EB1089就可以提高乳腺癌細胞對於輻射的敏感性。

探索自噬作為一種新的抗癌療法是很有前景的研究方向。自噬調節可能成為一種新的與傳統細胞毒性藥物或靶向試劑相關的抗癌療法。不過雖然很多藥物都可以抑制自噬，但大部分缺乏特異性和抗腫瘤活性。一些抗癌藥物可以誘導細胞自噬，但是過量或持續地自噬反應也能導致細胞死亡。腫瘤細胞是否對於自噬敏感，取決於細胞的基因類型或所用藥物。儘管自噬激活機制與凋亡的相互聯繫及自噬與臨床耐葯的關係還有待於進一步研究，然而，我們相信，未來會有更多選擇性針對自噬反應的藥物被使用，這將為人類最終攻克腫瘤提供幫助。（轉化醫學網360zhyx.com）本文是轉化醫學網原創內容，轉載請點擊獲取授權

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