合理選擇給葯時間

合理選擇給葯時間

劉艷萍 王雁群

生物節律是生命過程的基本特徵。機體生物節律的變化必然對藥物的效應和藥物在體內的代謝過程產生影響。經過一系列動物試驗和臨床實踐觀察，已經證實多數藥物的葯動學和藥效學與機體的生物的節律存在密切的關係，如同等劑量的同一種藥物因給葯時間不同，其治療作用和毒性反應明顯不同。因此在掌握患者的生物節律的基礎上，根據生物功能指標周期性變化的特點和藥效學及葯動學特徵找出藥物作用於機體後，治療效果最好、毒性反應最低的時間規律，並以此制訂合理的給藥方案，從而提高藥物療效、減少藥物劑量和降低不良反應的發生。

一、生命活動的節律性

（一）生物節律性

生物體的生命活動好比一座時鐘，都是按照自己的規律不由自主的運動。以其預測和調整自身的生理活動和行為,來適應環境的晝夜周期性變化。這種運動規律是生物體在進化中適應外界環境的變化(如季節、晝夜等)而逐漸形成的。例如植物的「一歲一枯榮」、某些動物的冬眠、候鳥的遷徙、某些魚龜的繁殖洄遊、水生的蟹類動物漲潮時才會活動，而生長在岸上的蟹則會在退潮時覓食等，都具有明顯的節律性。

（二）機體生命活動的節律性

機體的睡眠、覺醒、體溫、呼吸、排便等幾十種生理活動都是按生物鐘的節律變化的。如月經初潮多在秋末冬初；自然分娩多在早晨5-7點；死亡多在上午6-10點；呼吸頻率晝快夜慢；體溫是早2～6點偏低，下午5～6點偏高；血壓是白天活動時高，夜間睡眠時低；尿量和胃酸分泌是晝多夜少；腎上腺皮質激素是上午8點為峰值，晚上10～12點為低潮期；雌激素分泌是排卵開始最高峰，排卵後7～8天形成第二高峰，以後逐漸下降；痛覺最不敏感是上午，最敏感是下午。上午10點左右注意力最好，記憶效率高，午後2點生物鐘處於低潮而易睏倦。下午3點性格外向者則創造力最旺盛。下午5點嗅覺和味覺最敏感。下午6點體力和耐力達高峰。晚上10點後身體各功能處於低潮。月經按月來潮是人體生物鐘按月輪迴的典型例證。

（三）人體病理變化的節律性

節律性是各種生物的基本特徵。這種高度的節律性，不可違反和使之散亂，否則容易出現疾病。例如三餐無定時的人，得胃腸疾病較正常人高几倍。機體的一些病理變化也呈現出規律性如：咯血多發生在6～9點或晚上6-12點，哮喘較常發生在夜間或清晨等。

二、機體節律性對葯動學的影響

（一）藥物吸收的時間性差異

藥物的吸收是指藥物從給葯部位進入血液循環的過程。吸收要穿透細胞膜，通過簡單擴散、易化擴散、主動轉運等方式進行。口服藥物的吸收受藥物理化性質、胃腸道生物膜面積與結構、胃排空速度、PH及胃腸血流量的影響。胃酸分泌、胃液pH、胃腸蠕動強度、胃排空時間及胃腸血流量等均存在晝夜節律性，從而導致藥物吸收的時間差異。研究表明，人體對多數脂溶性藥物以早晨服用較傍晚服用吸收快。如保泰松、呋塞米等，在清晨吸收較快，傍晚吸收較慢。健康人上午7點口服吲哚美辛的血濃度值比下午7點服藥要高得多，而且機體在晚間對吲哚美辛的感受性低，因此，晚間酌情增加吲哚美辛的用量，即可使患者易於耐受，又可保證藥物在晚間有足夠的血葯濃度。上午9點口服納多諾爾的達峰濃度是晚上8點口服該藥物的2倍（分別為188ng/ml和93ng/ml）。傍晚服用舒巴坦時，藥物的生物利用度比清晨服用約低30%。除口服外，肌內注射、透皮給葯、眼部外用藥的吸收也受晝夜節律的影響。如哌替啶在上午6點到10點時肌內注射較晚上6:30到晚上11點的吸收速率高3.5倍。

（二）藥物分布的時間差異

藥物分布受多種因素影響，如與血漿蛋白的結合、局部器官血流量、組織的親和力、體液的PH值和藥物的理化性質、體內屏障等，但主要是血漿組織蛋白結合率及藥物穿過細胞膜的分配係數決定。藥物進入血液循環後，部分與血漿蛋白結合形成複合物而暫時失去活性，只有當藥物與血漿蛋白解離成為遊離性才能發揮藥理作用。影響藥物與血漿蛋白質結合的因素有溫度、血液pH、藥物的理化性質及血漿蛋白的濃度等。

健康成人血漿蛋白水平有較大幅度的晝夜節律性改變，其峰值在下午4點，谷值在早晨4點；老年人稍有不同，峰值大約在上午8點，谷值仍在早晨4點。對於那些具較高結合率（＞85%）且表觀分布容積較小的藥物，血漿蛋白結合率的晝夜節律變化將明顯影響其治療效果，具有顯著的臨床意義。一些弱酸性藥物如磺胺二甲嘧啶、環己巴比妥等，在夜間與血漿蛋白的結合率低，分布容積則明顯提高。弱鹼性藥物如苯妥英鈉及丙戊酸在上午2點到6點的血漿遊離含量最高；地西泮和卡馬西平在早晨遊離藥物含量最低。順鉑與血漿蛋白的結合率的最高值在下午，最低值在早晨。上述差異的主要原因是血漿蛋白含量在不同時間段存在差異。

（三）藥物代謝的時間差異

藥物在肝中的代謝取決於肝葯酶的活性和肝臟的血流量，一些消除速率高的藥物（如利多卡因、普萘洛爾）的代謝主要與肝血流量有關，肝血流量的晝夜變化引起肝灌注的改變，從而使藥物清除存在時間差異；另一些消除速率較低的藥物其生物轉化則主要依賴於肝內藥物代謝酶活性。肝血流量晝夜變化導致藥物清除率的時間性差異。健康受試者仰卧位肝血流量呈晝夜節律性，上午8點肝血流量最高。早晨胃腸道血流量高於傍晚，這可解釋親脂性藥物早晨與傍晚給葯相比，Cmax較高和Tmax 較短。如咪達唑侖在人體的血漿清除率早晨較高。硝苯地平下午6點給葯後，家兔血中AUC值（葯時曲線下面積）最小，因家兔肝血流量此時最大，硝苯地平口服後代謝快。動物研究已證實肝、腎、腦中的許多代謝酶其活性存在晝夜節律變化，與藥物反應方面的差異有關。有學者發現大鼠肝中環己烯巴比妥氧化酶活性呈晝夜節律性，該酶在晚上10點活性最強，此時給予環己烯巴比妥誘導大鼠睡眠的時間最短。又如，磺胺類藥物下午4點給葯，血漿峰濃度較其他時間高，但乙醯化率也高，而在凌晨4點、下午2點和晚上8點服藥則乙醯化率很低。早晨9點地西泮和N-去甲基地西泮水平較高，提示安定類藥物脫羧和水解反應具有節律性。測定人體去甲替林及其主要代謝物10-羥基去甲替林血漿濃度，發現早晨服藥的血葯濃度較傍晚高，說明羥化反應存在晝夜變化。人服用緩釋吲跺美辛的研究表明晚上8點給葯比上午8點或12點給葯的血漿吲哚美辛水平穩定得多，後兩個時刻給葯，血漿吲哚美辛含量較高。傍晚給葯時，血漿去甲基吲哚美辛水平明顯較高，表明肝中吲哚美辛去甲基化反應速率存在晝夜差異。

（四）藥物排泄的時間差異

許多藥物及其代謝產物都由腎臟排泄，腎臟排泄率因腎血流量、腎小球濾過率和尿液pH的節律變化而呈明顯節律性。在機體活動期，腎臟的排泄功能較高，因此人在白晝腎臟排泄率較高，而嚙齒動物在晚間（活動期）腎排泄率較高。藥物的理化性質也是影響腎排泄的重要因素。如親水性藥物主要以原形經腎臟排泄，這些藥物腎排泄的變化由腎功能的晝夜變化而引起，所以親水性藥物，如阿替洛爾的腎排泄率在動物活動期較高。腎排泄在一定程度上也依賴於藥物的離子化程度，受尿液pH時間節律變化的影響。如苯丙胺為鹼性藥物，在夜間或早晨尿液pH低時（即偏酸性），藥物的尿中含量高；白天因尿pH高，其排泄率較低。

三、機體節律性對藥效學的影響

許多藥物效應的時間節律性與機體對藥物敏感性的時間節律性有關。大量研究和臨床觀察均表明機體對藥物敏感性的時間節律對藥物作用的各個方面產生較大的影響。如在每天早晨6點服用阿黴素，白細胞減少的不良反應幾乎沒有發生；而順鉑在下午6點用藥，原本出現的腎功能損害也很少發生。如將這兩種藥物的服用時間顛倒過來，白細胞下降將增加34%，腎功能損害上升25%。有專家指出約10%的癌症患者不是死於癌症而是因為用藥時間不當所致。

（一）心血管系統的藥物效應節律性

心力衰竭患者對地高辛等強心苷類藥物的敏感性以早晨4點最高。比其他時間給葯的療效約高40倍。還發現暴風雨和氣壓低時，人體對強心苷的敏感性顯著增強。如在早晨或遇有暴風雨時注射強心苷應減小劑量，否則易出現毒性反應。普萘洛爾在早晨2點使用對患者的心率影響較小，不能抑制心動過速，而在上午8點和12點使用可以明顯降低心率。給受試者口服雙嘧達莫75mg，發現早晨6點給葯的生物利用度高，晚上8點給葯生物利用度較低，下午2點介於這兩者之間。由於心絞痛和心肌梗死的發作高峰在上午9點到11點之間，晚上給葯的生物利用度又較小，只是早晨的藥效甚微，對控制心絞痛的發作不利。因此，晚上應當增加劑量或推遲給葯時間。硝酸鹽類藥物在上午使用可以明顯擴張冠狀動脈，治療心絞痛；而在午後使用同樣劑量的藥物卻無法擴張冠狀動脈。以硝酸鹽類藥物在上午6點到12點之間應用，對患者的心電圖ST段會產生最有利的影響，用藥後5-6h藥效達到最高峰。因此，建議這類藥物最好在早晨醒來時或起床後立即服用。

無論正常人還是高血壓患者的血壓均有晝夜節律性。血漿去甲腎上腺素濃度為白天高於夜間，且與血壓的節律相吻合。β受體拮抗藥、鈣通道阻滯葯、利尿葯等的作用均與用藥時間有關。比如普萘洛爾對大鼠減慢心率的作用夜間大於白天；在人體，普萘洛爾降壓、減慢心率作用白天大於夜晚。說明β受體拮抗藥藥理作用的晝夜節律與交感張力有關，即交感張力大時作用也強。

上午患者血壓較低，服用同樣劑量胍乙啶，可產生較大治療效應，同時易呈現直立性低血壓；若下午及晚上用藥，則較少出現直性低血壓。如果早上減小胍乙啶劑量，下午及晚上增加劑量，可取得最佳效果。男性青年人靜脈滴注去甲腎上腺素，血壓的反應在上午3點最弱，而在上午6點到9點之間最強，上午12點有一個谷值，晚上9點有一個峰值。這與生理狀態下血壓在24h內有2次波動的情況相類似。這種現象可能與交感神經晝夜節律變化有關，也可能與腎上腺素受體數目變化有關。

（二）內分泌系統的藥物效應節律性

胰島素降血糖作用在早晨4點最敏感，低劑量給葯即可獲得較好效果。但糖尿病患者的空腹血糖和尿糖在早晨有一峰值，糖尿病患者的致糖尿因子的晝夜節律在早晨也有一峰值（早晨糖耐量實驗最差）。因此，糖尿病患者早晨應當用胰島素時還需增加用量。

在血漿自然峰值時（07:00-08:00）給予糖皮質激素，對垂體促腎上腺皮質激素釋放的抑製程度最小。若遠離高峰期用藥，可嚴重抑制ACTH的釋放；如長期每日3次給葯，垂體-腎上腺軸可處於持久的抑制狀態。因此，除特別需要短時靜脈給葯外，對多數長期用藥者，應採用每日1次（短效製劑）或隔日1次（中效製劑），這樣可有效防止腎上腺皮質的萎縮。

對於相同劑量的氫氯噻嗪，晚上7點給葯利尿作用強，但可引起空腹血糖升高的不良反應；上午7點給葯雖利尿作用弱於下午7點給葯，但不良反應較弱，最好在上午7點前後使用氫氯噻嗪利尿。

（三）免疫系統的藥物效應節律性

人體免疫系統在早晨最強，對病毒或易導致過敏物質的抵抗力最強，此時抗組胺藥物對於免疫系統的抑制作用減弱。以賽庚啶為例，下午7點用藥，其對變態反應的抑制作用僅持續6-8h，但上午7點給葯，其抑制作用可持續10-11h。因此，賽庚啶合理的用藥方法是早晨服藥，並可在間隔較長時間後，如到晚上臨睡前再用藥1次。特非那定、氯苯那敏、苯海拉明等其他抗組胺葯也以早上服用療效最佳。

（四）造血系統的藥物效應節律性

人骨髓細胞的DNA合成在上午8點到晚上8點最強，零點到早晨4點時最弱；人的直腸上皮細胞DNA合成在白天較多，夜間較少。與正常骨髓細胞的日周期相反，許多腫瘤，如非霍奇淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma）的DNA合成在睡眠初期最多。骨髓和消化道是抗腫瘤藥物容易發生不良反應的器官，若能根據這類細胞周期節律給葯，則可減少不良反應。因此，當腫瘤細胞和正常細胞的日周期節律不同時，應在腫瘤細胞敏感性最大的時間給予抗腫瘤藥物，效果最好，不良反應最小。如：環磷醯胺在晚上10點給葯療效最好，而在上午7點給葯致畸作用最強，而上午1點最弱。

（五）消化系統的藥物效應節律性

胃酸分泌早上低而夜間高。H₂受體拮抗藥雷尼替丁睡前用藥可以有效降低夜間及第二天的胃酸分泌。臨睡前1次用藥的治療效果高於同等劑量分2次服藥的治療效果。H₂受體拮抗藥夜間用藥的另一個優點是只抑制胃酸夜間分泌高峰而不干擾消化系統的正常生理功能。

（六）呼吸系統的藥物效應節律性

呼吸道對乙醯膽鹼及組胺類的反應峰值在零點至凌晨2點，因此哮喘患者常在夜間及清晨發作。抗組胺藥物在上午7點口服較晚上7點口服的效應發生慢而弱，但維持時間較長。因此抗組胺葯晚間過早應用，其藥理效應在次晨很低，不能發揮治療和預防作用。為防止夜間哮喘的發作，可於臨睡前用藥並增加用量。

四、利用生命活動的節律性選擇最佳服藥時間

（一）糖尿病

1.概述

糖尿病是由多種病因引起的以慢性高血糖為特徵代謝紊亂。高血糖是由胰島素分泌減少或作用缺陷，或者兩者同時存在而引起。糖尿病的病因至今尚未完全闡明，目前認為是一類由遺傳、環境、免疫等複合因素引起的綜合征。

糖尿病的分型主要是兩型：①胰島素依賴型糖尿病，自主免疫反應損害B細胞，導致胰島素分泌絕對不足，需外源性胰島素治療，口服降血糖藥物無效。②非胰島素依賴型糖尿病，多因胰島素與正常細胞受體結合減少，胰島素相對缺乏所致。非胰島素依賴性糖尿病患者常伴有高胰島素血症和（或）胰島素抵抗。

正常人持續靜脈滴注葡萄糖所誘導的胰島素分泌呈現雙峰。早期分泌高峰（第一相）出現在頭10min，隨後迅速下降，如繼續維持滴注葡萄糖，在約90min後出現第二峰，胰島素分泌持續增長，達平台後維持一段時間。非胰島素依賴型糖尿病患者的胰島素分泌反應缺陷，早期分泌相缺失或減弱，第二個胰島素高峰延遲，因而有些患者在此階段可表現為餐後低血糖。隨著病情進展，血糖可逐漸升高。開始時，餐後高血糖刺激的胰島素水平升高時空腹血糖恢復正常，但隨著胰島B細胞功能缺陷的發展，會發展為空腹高血糖。持續高血糖的刺激促進高胰島素血症的發展，使胰島素受體數目下降、親和力降低，加重胰島素抵抗。也有一些非胰島素依賴型糖尿病患者，隨著嚴重高血糖的發展，血胰島素水平下降。

不僅使胰島素分泌有異常，近年來，研究發現糖尿病患者的下丘腦—垂體—腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA）、血壓及心率都有異常，且具有一定的節律性。

（1）HPA軸 糖尿病與神經內分泌免疫網路的關係已引起學者們的高度重視，HPA軸作為一個重要的反饋調節系統，是神經內分泌免疫網路的樞紐，不僅對維持機體內環境平衡起著重要的作用，而且參與衰老、應激等病理過程。研究發現部分非胰島素依賴型糖尿病患者存在不同程度的HPA軸功能失調，HPA軸功能改變在糖尿病（尤其是非胰島素依賴型糖尿病）的發生、發展中可能起著重要作用。

眾所周知，HPA軸以皮質醇為信息因子調節其自身平衡，其分泌模式可分為基礎分泌和應激狀態下的增量分泌（應激分泌）。並且，HPA軸分泌還具有晝夜節律性，呈「V」字分泌，早晨皮質醇濃度水平高，夜間水平低。觀察HPA軸基礎分泌和晝夜節律是衡量其功能是否正常的重要指標。已發現年輕的非胰島素依賴型糖尿病患者上午8點皮質醇水平明顯偏高，血皮質醇升高與血糖升高相關聯。胰島素敏感性較低的人群（如非胰島素依賴型糖尿病患者）不僅血漿皮質醇濃度較正常對照人群升高，而且對ACTH的反應亦增強。亦即胰島素抵抗人群的HPA軸功能存在一定程度紊亂。地塞米松抑制試驗顯示非胰島素依賴型糖尿病患者早期無明顯的垂體和腎上腺疾病，呈現出以皮質醇分泌亢進為主要表現的慢性垂體—腎上腺軸功能紊亂現象，病例對照研究發現非胰島素依賴型糖尿病患者早晨血漿皮質醇水平升高，在ACTH水平升高的情況下，無論白天還是夜間其血漿皮質醇水平都不下降。而合理代謝控制下的非胰島素依賴型糖尿病患者血漿ACTH濃度也呈升高趨勢。總之，在糖尿病狀態下，HPA軸的基礎活動可呈升高狀態，晝夜節律也可發生紊亂。

（2）血壓 糖尿病患者的血壓也具有一定的節律性。24h動態血壓監測發現正常人血壓曲線常呈雙峰一谷的長柄杓型，以利於適應機體活動和保護心、腦、腎、血管等器官。研究發現糖尿病腎病早期患者就算偏測血壓值正常，在早期已經出現夜間血壓下降幅度減少，血壓晝夜節律的異常，這種晝夜節律的異常與尿蛋白排泄率密切相關。另有學者對胰島素依賴型糖尿病患者血壓的研究中指出，非杓型曲線的出現，與尿微量蛋白的出現密切相關，隨尿蛋白的增加其出現率也顯著增加。

（3）心率 研究發現非胰島素依賴型糖尿病患者心臟自主神經系統晝夜節律性消失，夜間迷走神經張力活動也相對減弱。這種異常使患者長期處於交感神經興奮狀態，心率較快且相對固定，增加了心電不穩定性，更易發生高危心律失常，且在一定程度上加快了心功能的惡化。對心肌梗死存活患者進行隨訪觀察，發現其心率變異性（heart rate variability,HRV）的晝夜節律，發生與未發生嚴重心臟事件的患者中短期HRV指標沒有明顯區別，但其晝夜節律性卻顯著不同；沒有發生嚴重心臟事件患者HRV呈現出更為明顯的晝夜變化節律。對於糖尿病患者早期的自主神經病變，HRV本身尚屬正常時，其晝夜形變已經發生相位延遲、振幅減低等異常變化。因此，HRV的晝夜節律有助於對更輕微的自主神經病變做出診斷。

糖尿病的治療，強調早期治療、長期治療、綜合治療和個體化治療的原則。治療的藥物包括胰島素和口服降血糖藥物。

2.降糖葯

（1）胰島素 糖尿病的擇時治療是指根據糖尿病的生物節律選擇用藥，調整因疾病而致的節律紊亂，使其恢復到正常的生理節律狀態。糖尿病患者在空腹時血糖和尿糖都有晝夜節律性，糖耐量實驗也呈晝夜節律性，非糖尿病患者則無此節律。而機體對胰島素及降糖藥物的敏感性，無論對健康人或糖尿病患者都有晝夜節律性。研究表明，機體在不同時段對胰島素的需求有其規律性。機體於上午5點到9點對胰島素最敏感，此時注射胰島素用量小，降糖作用明顯。但是，在實際治療中，因為糖尿病患者的致糖尿因子的晝夜節律在早晨有一峰值（早晨糖尿量試驗最差），導致血糖及尿糖在早晨亦有一峰值，而且其作用增強的程度較機體對胰島素敏感性增強程度更大，所以需胰島素治療的糖尿病患者早晨胰島素的用量應增加而不是減少。此外，糖尿病患者尿鉀排泄較多，其晝夜節律的峰值時較正常人約延遲2h，有視網膜病變的併發症患者還要再延遲2h。在用胰島素「控制住」血糖後4-5天此晝夜節律方能恢復正常。因此有人主張用胰島素「控制住」血糖後，繼續用藥觀察，以「節律正常」作為「控制住」的指標。對非胰島素依賴型糖尿病患者白天血糖和胰島素濃度波動水平的研究，發現午餐（11:00）前血糖較其他時間點明顯升高。因而，上午高血糖可能是非胰島素依賴型糖尿病非胰島素治療失敗的表現，建議上午10點左右血糖監測可作為修改治療方案的依據。為了降低午餐前高血糖，應增加上午7點的降糖藥劑量，而夜間應用要注意發生低血糖的風險。無論哪一種類型糖尿病，胰島素治療應在一般治療和飲食治療的基礎上進行，並按患者反應情況和治療需要作適當調整。對非胰島素依賴型糖尿病患者，可選用中效胰島素，每天早餐前0.5h皮下注射1次，開始劑量為4-8U，根據尿糖和血糖測定結果，每隔數天調整胰島素劑量，直至取得良好控制。如晚上尿糖陰性，早晨空腹血糖接近正常，而午餐前尿糖仍強陽性，可用中效與速效胰島素混合使用（一般按70/30）。如早晨空腹血糖下降不滿意，可每天注射中效胰島素兩次，早晨前的胰島素劑量約為全日量的2/3，晚餐前用日用量的1/3。也可將中效與速效胰島素混合使用，早餐前大致按2:1，晚餐前大致按2:1或1:1。胰島素依賴型糖尿病患者用上述方法常未能達到滿意控制，需要強化胰島素治療，例如每天多次注射胰島素。有如下幾種方案可供選擇①早餐前注射中效和速效胰島素，晚餐前注射速效胰島素，夜宵前注射中效胰島素；②早、中、晚餐前注射速效胰島素，夜宵前注射中效胰島素；③早、中、晚餐前注射速效胰島素，早餐前同時注射長效胰島素，或將長效胰島素分兩次於早、晚餐前注射，全日量不變。採用強化胰島素治療方案後，有時早晨空腹血糖仍然很高，其可能的原因：①夜間胰島素作用不足；②「黎明現象」，即夜間血糖控制良好，也無低血糖發生，僅於黎明一段短時間出現高血糖，其機制可能為皮質醇、生長激素等對抗激素分泌增多所致；③Somogyi現象，即夜間多次低血糖，因在睡眠中未被察覺，繼而發生低血糖後的反應性高血糖。夜間多次（00:00、02:00、04:00）測定血糖，有助於鑒別早晨高血糖的原因。採用強化胰島素治療時，低血糖症發生率可增加，應注意避免，即及早識別和處理。2歲以下幼兒、老年患者、已有晚期嚴重併發症者不宜採用強化胰島素治療。一部分胰島素依賴型糖尿病患者在應用胰島素治療後一段時間內病情部分或完全緩解，胰島素劑量減少或完全緩解停用，稱為胰島素蜜月期，但緩解是暫時的，其持續時間數周至數月不等，一般不超過1年。蜜月期發生的機制未全清楚，推測可能與患者殘存胰島功能自發性恢復有關。

胰島素泵：傳統胰島素應用的方法為皮下注射，它存在著許多缺陷。首先，它無法模擬生理狀態下的胰島素分泌，吸收非常不穩定，胰島素易滯留在皮下，造成血糖波動大且易出現低血糖。其次，由於血糖未得到良好控制，仍不能完全阻止併發症的發生。胰島素泵有「人工胰」之稱，可彌補上述缺陷。胰島素泵能模擬人體生理性胰島素分泌，24h內連續不斷地向人體輸注微量的胰島素（模擬基礎胰島素分泌），而在進餐時可增加胰島素的釋放量（模擬進餐後胰島素分泌）。胰島素泵的這種作用方式就如同一個正常的胰腺功能，是近幾年發展起來的糖尿病強化治療的最佳手段。優點：①模擬生理性分泌，胰島素吸收穩定，無皮下滯留，故血糖控制平穩且減少低血糖的發生。②3-7天更換輸注部位免除每日注射數次胰島素的繁雜和痛苦。③分段設置夜間基礎率，解決夜間低血糖和黎明現象。④提高生活質量，在就餐、工作、睡覺、運動等安排上較傳統治療更自由。⑤明顯減少併發症及其帶來的醫療費用。胰島素泵主要適用於胰島素依賴型糖尿病患者及口服降糖葯失敗，經常出現低血糖、生活不規律、有黎明現象的非胰島素依賴型糖尿病患者，也適用於糖尿病合併妊娠、手術、感染，並發酮症酸中毒、高滲性昏迷等危重併發症時。最近研究顯示對新診斷的非胰島素依賴型糖尿病患者進行短期胰島素泵治療可明顯恢復其胰島功能。

(2)口服降糖葯 甲苯磺丁脲的半衰期以上午8點給葯較長，服藥後0.5h的降血糖幅度明顯大於下午6點給葯者。按照慣例若餐前或餐後半小時服藥，血糖濃度達到高峰，而甲苯磺丁脲的藥效尚未發生作用；當藥效達到峰值時，血糖濃度則已趨於最低值。這樣不僅不能有效控制血糖，而且還易發生葯源性低血糖反應。因此，甲苯磺丁脲最佳給葯時間是上午8點到9點與下午2點到4點，這樣可使藥量與體內血糖濃度變化規律相適應，達到降血糖的最佳效果，而且不易發生低血糖反應。口服，常用量每次0.5g，1-2g/d。一般用量為1.5g/d，最大用量3g/d。

二甲雙胍服藥後2h血葯濃度達峰值，是目前臨床應用較多的口服降糖葯。按照傳統的用藥方法，開始時每次0.25g，每日3次，根據病情調整用量，勢必與血糖濃度晝夜節律相悖，降低藥效和不良反應。由於胃腸道反應大，應與進餐中和進餐後服用。根據其降糖作用可持續8h的原理，可將服藥時間改為早晨6點到7點和下午2點到3點。使藥量與體內血糖濃度變化相適應，減少用藥量和不良反應。給藥劑量為每次0.25-0.5g，以後根據尿糖（或血糖）情況增減。

（二）感冒

1.概述 感冒是急性上呼吸道感染性疾病，約有70%-80%由病毒引起。主要有流感病毒(甲、乙、丙)、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、鼻病毒、埃可病毒、柯薩奇病毒、麻疹病毒、風疹病毒。細菌感染可直接或繼病毒感染之後發生，以溶血性鏈球菌為多見，其次為流感嗜血桿菌、肺炎球菌和葡萄球菌等。偶見革蘭陰性桿菌。其感染的主要表現為鼻炎、咽喉炎或扁桃腺炎。當有受涼、淋雨、過度疲勞等誘發因素，使全身或呼吸道局部防禦功能降低時，原已存在於上呼吸道或從外界侵入的病毒或細菌可迅速繁殖，引起發病，尤其是老幼體弱或有慢性呼吸道疾病如鼻旁竇炎、扁桃體炎者，更易患病。鼻腔及咽粘膜充血、水腫、上皮細胞破壞，少量單核細胞浸潤，有漿液性及粘液性炎性滲出。繼發細菌感染後，有中性粒細胞浸潤，大量膿性分泌物。

普通感冒(commoncold)俗稱「傷風」，又稱急性鼻炎或上呼吸道卡他，以鼻咽部卡他癥狀為主要表現。成人多數為鼻病毒引起，次為副流感病毒、呼吸道合胞病毒、埃可病毒、柯薩奇病毒等。起病較急，初期有咽干、咽癢或燒灼感，發病同時或數小時後，可有噴嚏、鼻塞、流清水樣鼻涕，2-3天後變稠。可伴咽痛，有時由於耳咽管炎使聽力減退，也可出現流淚、味覺遲鈍、呼吸不暢、聲嘶、少量咳嗽等。一般無發熱及全身癥狀，或僅有低熱、不適、輕度畏寒和頭痛。檢查可見鼻腔粘膜充血、水腫、有分泌物，咽部輕度充血。如無併發症，一般經5-7天痊癒。

流行性感冒（Influenza）簡稱流感，是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，傳染性強，發病率高，容易引起暴發流行或大流行。其主要通過含有病毒的飛沫進行傳播，人與人之間的接觸或與被污染物品的接觸也可以傳播。典型的臨床特點是急起高熱、顯著乏力，全身肌肉酸痛，而鼻塞、流涕和噴嚏等上呼吸道卡他癥狀相對較輕。秋冬季節高發。本病具有自限性，但在嬰幼兒、老年人和存在心肺基礎疾病的患者容易並發肺炎等嚴重併發症而導致死亡。

感冒多是由病毒引起的，目前尚無特效抗病毒藥物，所以目前治療感冒主要是對症治療及中醫治療，以緩解癥狀，減輕患者不適為主。臨床常用於治療感冒的藥物分為三類，即抗病毒藥、解熱鎮痛葯及抗感冒中藥。

2.解熱鎮痛抗炎葯 是一類具有解熱、鎮痛、大多數還有抗炎、抗風濕作用的藥物。又稱為非甾體抗炎葯（NSAIDs）。阿司匹林是此類藥物的代表。它只能使發熱者的體溫恢復正常，對正常人的體溫無影響。為避免本類藥物對胃腸道的刺激，宜在餐後2小時（即半空腹時）服用，切忌空腹服用，否則可加重藥物對胃腸道的刺激，嚴重者可致胃出血及胃穿孔。服用此類藥物時，不要飲酒，因乙醇可加重藥物的肝腎毒性，即使是常規劑量也可以引起肝腎功能損害，甚至誘發葯源性肝炎。阿司匹林葯動學特點是口服小劑量（1g以下）時，其代謝按一級動力學進行，半衰期約2-3小時。當用量≥1g時，其代謝方式變為零級動力學，半衰期延長至15-30小時，如劑量再增大，可出現水楊酸中毒。因而長期大量應用治療風濕及類風濕性關節炎時，早晨服藥的生物利用度較晚間服藥大，在6點口服1.5g其體內消除速率慢，半衰期長，藥效高；並且最好進行血葯濃度監測，據此以確定給藥劑量及間隔時間。乙醯水楊酸為弱酸性藥物，當應用過量時，可採用鹼化尿液的方式加速其排泄，降低其血葯濃度。水楊酸鈉尿排泄有明顯晝夜差異，早晨7點服藥後所需排泄時間最長，晚上7點服藥後所需排泄時間最短，尿葯排泄速率最快，藥物在體內存留的時間短。

吲哚美辛（消炎痛）是最強的環氧酶抑製劑之一，有顯著的抗炎及解熱鎮痛作用。由於不良反應多，僅用於其它藥物療效不顯著的病例。主要治療各類關節炎和強直性脊柱炎，對癌性發熱及其他不易控制的發熱常能見效。主要不良反應有胃腸道反應、頭痛、眩暈、精神失常、血細胞減少及過敏反應，也可引起「阿司匹林哮喘」。吲哚美辛的吸收率以上午7-8點最高，下午7-8點最低，而前列腺素酶在晚間活性較強，為使風濕、類風濕病患者易於接受，減少不良反應的發生，晚間宜酌情增量，早晨劑量宜小。

（三）糖皮質激素類葯

人體內激素的分泌具有明顯的晝夜節律，其分泌高峰在早晨 7-8 點，必須長期應用糖皮質激素(GC)類葯時，將1天的劑量於早晨7-8點用藥或隔日早晨1次給葯，可減輕對下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質系統的反饋抑制，減少腎上腺皮質功能下降，甚至皮質萎縮的嚴重後果。午夜給予GC，即使劑量並不大，次日腎上腺皮質分泌的生理高峰也可受到明顯抑制。有人觀察到1天4次以相同間隔給予強的松龍2.5mg，可使腎上腺皮質激素內源性分泌減少50%，而在清晨1次給予10mg，則幾乎無影響。

（四）他汀類調血脂葯

該類葯通過抑制羥甲基戊二醯輔酶A（HMG-COA）還原酶，而阻礙肝內膽固醇的合成，同時還可增強肝細胞膜低密度脂蛋白受體的表達，故使血清膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇濃度降低。由於膽固醇主要在夜間合成，所以晚上給葯比白天給葯更有效。常用藥物有：辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等。

（五）抗組胺葯

早晨7點給予賽庚啶，療效可維持15-17小時。若在下午7點給葯，療效只維持6-8小時。氯苯那敏、苯海拉明等抗組胺葯，也以早晨服藥療效最好。

（六）平喘葯

支氣管哮喘發作晝夜節律為午夜12點至凌晨5點為發作高峰，此時血中腎上腺素濃度和cAMP濃度低下，乙醯膽鹼和組胺濃度增高，氣道阻力增大誘發哮喘。故平喘葯應採用日低夜高的給藥方案。如β₂受體激動劑特布他林晨8點為5mg，晚8點為10mg，可有效控制哮喘發作；又如夜間睡前服用沙丁胺醇緩釋片16mg，也能獲得較好療效。而氨茶鹼以早上7點應用毒性最低，效果最好。

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