帶狀皰疹後神經痛診療中國專家共識

近期，由帶狀皰疹後神經痛診療共識編寫專家組制定《帶狀皰疹後神經痛診療中國專家共識》一文，發布在中國疼痛醫學雜誌，現整理如下，供廣大醫生參考學習。

帶狀皰疹後神經痛（postherpetic neuralgia，PHN) 定義為帶狀皰疹 (Herpes Zoster, HZ) 皮瘮癒合後持續 1 個月及以上的疼痛，是帶狀皰疹最常見的併發症。PHN 是最常見的一種神經病理性疼痛，可表現為持續性疼痛，也可緩解一段時間後再次出現。

PHN 的發病率及患病率因疼痛持續時間和強度的定義不同而異，薈萃分析數據顯示 PHN 人群每 年發病率為 3.9～42.0/10 萬。帶狀皰疹的年發病率約為 3～5‰。約 9%～34°% 的帶狀皰疹患者會發生 PHN。

帶狀皰瘮和 PHN 的發病率及患病率均有隨年齡增加而逐漸升高的趨勢，60 歲及以上 的帶狀皰疹患者約 65% 會發生 PHN，70 歲及以上 者中則可達 75%。我國尚缺乏相關研究數據，據以上資料估計我國約有 400 萬的 PHN 患者。PHN 的危險因素見表 1。

發病機制

帶狀皰疹的病原體是水痘-帶狀皰疹病毒 (Varicella-Zoster Virus，VZV)，病毒經上呼吸道或瞼結膜侵入人體引起全身感染，初次感染在幼兒表現為水痘，在成人可為隱性感染。病毒沿感覺神經侵入脊神經節或腦神經感覺神經節內並潛伏， 當機體免疫功能低下時，潛伏的病毒再活化，大量複製並沿感覺神經纖維向所支配的皮節擴散，發生帶狀皰瘮。

受累神經元發生炎症、出血，甚至壞死，臨床表現為神經元功能紊亂、異位放電、外周及中樞敏化，導致疼痛。

PHN 的發生機制目前不完全明了，神經可塑 性是 PHN 產生的基礎，其機制可能涉及：

1. 外周敏化：感覺神經損傷誘導初級感覺神經元發生 神經化學、生理學和解剖學的變化，引起外周傷害 性感受器敏化，放大其傳入的神經信號，並可影響 未損傷的鄰近神經元；

2. 中樞敏化：中樞敏化是指脊髓及脊髓以上痛覺相關神經元的興奮性異常升高 或突觸傳遞增強，從而放大疼痛信號的傳遞，包括 神經元的自發性放電活動增多、感受域擴大、對外 界刺激閾值降低、對閾上刺激的反應增強等病理生理過程。

脊髓及脊髓以上水平神經結構和功能的改變，包括電壓門控鈣離子通道 a2-S 亞基及鈉離 子通道表達上調、抑制性神經元的功能下降、支持細胞的壞死等，這些病理生理改變引起中樞敏化。

相應的臨床表現有自發性疼痛（spontaneous pain)、 痛覺過敏（hyperalgesia)、痛覺超敏（allodynia) 等。 痛覺超敏即為正常的非傷害性刺激通過 AS 及 A0 低閾值機械受體引起脊髓背角疼痛信號的產生。 PHN 持續疼痛的主要機制在於中樞敏化。

3. 炎性反應：水痘-帶狀皰瘮病毒的表達通過繼發的炎性 反應導致周圍神經興奮性及敏感性增加。

4. 去傳入 (differentiation): 初級傳入纖維廣泛變性壞死，中樞 神經元發生去傳入現象，引起繼發性中樞神經元興 奮性升高，另外，還涉及交感神經功能異常。

1. 疼痛的臨床表現

帶狀皰疹後神經痛臨床表現複雜多樣，可呈間斷，也可為持續性，特點如下：

疼痛部位：常見於單側胸部、三叉神經（主要是眼支）或頸部，其中胸部占 50%，頭面部、頸部 及腰部分別各占 10%～20%，骶尾部占 2%～8%， 其他部位<1%。PHN 的疼痛部位通常比皰瘮區域有所擴大，極少數患者會發生雙側皰疹。

疼痛性質：疼痛性質多樣，可為燒灼樣、電擊樣、刀割樣、針刺樣或撕裂樣。可以一種疼痛為主， 也可以多樣疼痛並存。

疼痛特徵

（1）自發痛：在沒有任何刺激情況下， 在皮疹分布區及附近區域出現的疼痛。

（2）痛覺過敏： 對傷害性刺激的反應增強或延長。

（3）痛覺超敏：非 傷害性刺激引起的疼痛，如接觸衣服或床單等輕微觸碰或溫度的微小變化而誘發疼痛。

（4）感覺異常： 疼痛部位常伴有一些感覺異常，如緊束樣感覺、麻 木、蟻行感或瘙癢感，也可出現客觀感覺異常，如溫度覺和振動覺異常，感覺遲鈍或減退。

病程：30%～50% 患者的疼痛持續超過 1 年， 部分病程可達 10 年或更長。

2. 其他臨床表現

PHN 患者常伴情感、睡眠及生命質量的損害。 45% 患者的情感受到中重度干擾，表現為焦慮、 抑鬱、注意力不集中等。有研究報道，60% 的患者 曾經或經常有自殺想法。

超過 40% 的患者伴有中-重度睡眠障礙及日常生活的中-重度干擾。患者還常出現多種全身癥狀，如慢性疲乏、厭食、體重下降、缺乏活動等。患者疼痛程度越重，活力、睡眠和總體生命質量所受影響越嚴重。值得注意的是，患者的家屬也易出現疲乏、應激、失眠以及情感困擾。

PHN 的診斷步驟見表 2。診斷主要依據帶狀皰瘮病史和臨床表現，一般無需特殊的實驗室檢查或其他輔助檢查。

需要鑒別診斷的疾病包括原發性三叉神經痛、舌咽神經痛、頸神經痛、肋間神經痛、脊柱源性胸痛、 椎體壓縮後神經痛、脊神經根性疼痛和椎體腫瘤轉移性疼痛等。

對疼痛的評估，推薦使用視覺模擬量表 ( VAS ) 或數字分級量表 ( NRS ) 評估疼痛強度。ID-Pain、 DN4 及 Pain DETECT 量表可評估疼痛的性質。 McGill 疼痛問卷 ( MPQ ) 及簡式 McGill 疼痛問卷 ( SF-MPQ ) 等工具可輔助評價疼痛強度。

推薦使用 SF-36 量表、Nottingham 健康概況 ( Nottingham Health Profile，NHP ) 或生命質量（QoL ) 指數評估患者的生命質量。

紅外熱成像技術可以幫助顯示感覺神經損傷的部位與性質，在 PHN 病情評估中也有一定的參考價值。

PHN 治療目的是：儘早有效地控制疼痛，緩解伴隨的睡眠和情感障礙，提高生活質量。PHN 的治療應規範化，其原則是：儘早、足量、足療程及聯合治療，許多患者的治療可能是一個長期持續的過程。藥物治療是基礎，應使用有效劑量的推薦藥物， 藥物有效緩解疼痛後應避免立即停葯，仍要維持治療至少 2 周。

藥物聯合微創介入治療可有效緩解疼痛並減少藥物用量及不良反應。治療過程中，要監測疼痛強度的改善情況。治療 1 周后，應對治療的效果和不良反應進行評價以便維持或調整現有的治療方案。使用 VAS 或 NRS 對疼痛進行評價，通常， 治療後疼痛評分較基線降低 ≥ 30% 即認為臨床有效，降低 ≥ 50% 即為明顯改善。

有部分臨床經驗提示皰瘮期的抗病毒治療及使 用鈣離子通道調節劑可有效減少 PHN 的發生。

1. 藥物治療

結合 2010 年歐洲神經病學會聯盟（European Federation of Neurological Societies，EFNS )、2004 年美國神經病學會（American Academy of Neurology，AAN ) 對 PHN 藥物治療的推薦、2015 年國際疼痛學會（International Association for the Study of Pain，IASP ) 神經病理性疼痛特別興趣小組（NeuPSIG) 對神經病理性疼痛藥物治療的推薦以及不同藥物的臨 床證據，本共識推薦治療 PHN 的一線藥物包括鈣離子通道調節劑（普瑞巴林和加巴噴丁）、三環類抗抑鬱葯（阿米替林）和 5% 利多卡因貼劑， 二線藥物包括阿片類藥物和曲馬多。

PHN 治療藥物的選擇需要考慮多種因素，如葯 物的療效、可能的不良反應、伴隨的睡眠及情感障 礙的治療、藥物相互作用、藥物濫用的風險及治療

成本等藥物選擇應個體化，單一藥物治療不 能獲得滿意的疼痛緩解時，考慮聯合用藥，選擇藥物時應注意選擇不同機制、療效相加或協同而不良 反應不相加的藥物。

（1）鈣通道調節劑（普瑞巴林、加巴噴丁）

加巴噴丁和普瑞巴林可與電壓門控鈣離子通道 ( VGCC ) 的 a2-δ 亞基結合，減少興奮性神經遞質 的過度釋放，抑制痛覺過敏和中樞敏化。加巴噴丁的起始劑量為每日 300 mg，常用有效劑量為每日 900～3600 mg，患者有腎功能不全的應減量， 主要不良反應為嗜睡和頭暈，需要數周緩慢滴定至 有效劑量。加巴噴丁呈非線性藥物代謝動力學特點，生物利用度隨劑量升高而降低，個體間變異為 20%～30%，療效存在封頂效應。

普瑞巴林是第二代鈣離子通道調節劑，增強了與 a2-S 亞基的親和力，能夠緩解 PHN、 改善睡眠和情感障礙。普瑞巴林劑量每日 為 150～600 mg，滴定期 5～7 天。

在腎功能不全的患者中應減量。普瑞巴林的特點是滴定和起效更快，呈線性葯代動力學特徵，療效可預估， 不存在封頂效應，生物利用度≥90% 且與劑量無關，個體間變異為 10%～15%，不良反應與加巴噴丁相似。為避免頭暈和嗜睡，兩葯均應遵循：夜間起始、逐漸加量和緩慢減量的原則。

（2）三環類抗抑鬱葯 ( TCAs )

三環類抗抑鬱葯通過阻斷突觸前膜去甲腎上腺素和 5-羥色胺的再攝取，阻斷電壓門控鈉離子通道和 α 腎上腺素受體，調節疼痛傳導下行通路， 發揮鎮痛作用。藥物起效較慢，主要不良反應有過度鎮靜、認知障礙和心臟毒性（竇性心動過速、直立性低血壓、心室異位搏動增加、心肌缺血甚至心源性猝死），限制了其臨床使用。

最常用的藥物為阿米替林，首劑應睡前服用，每次 12.5～25 mg，根據患者反應可逐漸增加劑量，每日最大劑量 150 mg。應注意其心臟毒性，有缺血性心臟病或心源性猝死風險的患者應避免使用。青光眼、尿留、自殺等高風險患者應慎用。此外，該葯可能 導致或加重認知功能障礙和步態異常。老年患者 發生的不良反應風險高，使用過程中要加強監測。

（3）利多卡因貼劑

利多卡因阻斷電壓門控鈉離子通道，減少損傷後初級傳入神經的異位衝動，從而減少 PHN 患者痛覺。利多卡因貼劑起效快（≤ 4 h）。在為期 4～12 周的臨床研究中，有約 1/4～1/3 的患者疼痛緩解 ≥ 50%。對利多卡因貼劑或普瑞巴林單葯治療無效的 PHN 患者，採用利多卡因貼劑和普 瑞巴林聯合治療可以有效緩解疼痛 。利多卡因貼劑最常見的不良反應包括使部位皮膚反應，如短暫瘙癢、紅斑和皮炎。

（4）曲馬多

曲馬多具有雙重作用機制，可同時作用於 μ-阿片受體和去甲腎上腺素/5-羥色胺受體以達到鎮痛效果。曲馬多可顯著緩解 PHN 的燒灼痛、針刺痛及痛覺超敏現象，但對閃電樣、刀割樣疼痛效果不明顯，其療效弱於強阿片類藥物，而耐受性優於強阿片類藥物。不良反應與劑量相關，包括噁心、 嘔吐、頭暈、便秘、尿瀦留、嗜睡和頭痛等。

應遵循低劑量開始，緩慢逐漸加量的原則。起始劑 量每次 25～50 mg、每日 1～2 次，每日最大量 400 mg。應注意選擇控釋或緩釋劑型，並且不與 5-羥色胺藥物（包括 SNRIs ) 同時使用，以避免 5-羥色胺綜合征風險。該葯濫用率低，但也會發生藥物依賴，需逐步停葯。

（5）阿片類鎮痛葯

臨床研究數據表明阿片類鎮痛葯可以有效治療 PHN 的燒灼痛、針刺痛及痛覺超敏，考慮到誤用和濫用的風險及耐葯的產生，推薦阿片類鎮痛葯作為二線治療藥物。常用藥物有嗎啡、羥考酮和芬太尼等。

阿片類鎮痛葯治療 PHN 應遵循以下原則：在恰當的治療目標和密切監測下處方阿片類藥物，並嚴格選擇控緩釋劑型；小劑量開始治療，定期評估療效和安全性；一旦治療無效，應立即停葯，一般使用不超過 8 周 。阿片類藥物的不良反應包括噁心、嘔吐、過度鎮靜、呼吸抑制等， 在用藥後 1～2 周內可能發生耐受。

（6）其他藥物

臨床上還應用 5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑製藥（SNRIs ) 來治療 PHN，代表藥物有文拉法辛和度洛西汀，但缺乏大型隨機對照研究證據。文拉法辛有效劑量為每日 150～225 mg，每日 1 次。 度洛西汀的劑量為每日 30～60 mg，每日 1 次或 2 次。常見不良反應有噁心、口乾、出汗、乏力、焦慮、 震顫等。

牛疸疫苗接種家兔皮膚炎症提取物、局部辣椒素、其他抗癲癇葯（拉莫三嗪、丙戊酸鈉、托吡酯）及草烏甲素也被用來治療 PHN。牛疸疫苗接種家兔皮膚炎症提取物的用量為每日 4 片（4.0 Neurotropin 單位/片），分早晚 2 次口服。

辣椒素的推薦濃度為 0.025%～0.1%，不良反應為局部皮膚灼熱感。拉莫三嗪劑量為每日 50～400 mg，每日 1～2 次。托吡酯應常用劑量為每日 200～400 mg, 每日 2 次。 拉莫三嗪和托吡酯常見不良反應包括頭暈、嗜睡等。 丙戊酸鈉治療劑量每日 250～1000 mg, 分 3 次服用。草烏甲素片 0.4 mg，每日 3 次。

2. 微創介入治療

微創介入治療是指在影像引導下以最小的創傷將器具或藥物置入到病變組織，對其進行物理、機械或化學治療的技術。臨床用於治療 PHN 的微創介入治療主要包括神經介入技術和神經調控技術。

藥物治療是鎮痛的基礎，微創介入與藥物聯合應用治療 PHN 可有效緩解疼痛，同時減少鎮痛藥物用量， 減少不良反應，提高患者生活質量。隨機對照研究顯示，普瑞巴林聯合神經脈衝射頻、神經阻滯及經皮神經電刺激等微創介入方式對 PHN 患者療效肯定。

（1）神經介入技術

主要包括神經阻滯、選擇性神經毀損和鞘內藥物輸注治療。

a. 神經阻滯：在相應神經根、干、節及硬膜外注入局麻藥或以局麻藥為主的藥物以短暫阻斷神經傳導功能，既能達到治療作用，又對神經無損傷。在選擇神經阻滯藥物時必須要考慮以下問題：藥物的作用機制與治療目的；不良反應；聯合用藥的利弊。

目前得到廣泛認可的神經阻滯用藥主要包括局部麻醉藥和糖皮質激素等。

b. 選擇性神經毀損：以手術切斷或部分切斷，或用化學方法（乙醇和阿黴素）或物理方法（射頻熱凝和冷凍等）阻斷腦、脊神經、交感神經及各類神經節等的神經傳導功能，神經毀損為不可逆的治療， 可能產生其所支配區域的感覺麻木甚至肌力下降等 併發症，應嚴格掌握適應證，並取得患者的知情同意。

c. 鞘內藥物輸注治療：通過埋藏在患者體內的藥物輸注泵，將泵內的藥物輸注到患者的蛛網膜下腔，直接作用於脊髓或中樞，達到控制疼痛的目的。 常見的藥物包括阿片類藥物、局麻藥等，其中嗎啡的臨床應用最廣。嗎啡的起始劑量為胃腸外劑量的 1% 或口服劑量的 1/300, 根據鎮痛效果與副作用及患 者的一般情況逐漸調整（滴定），以達到最好的鎮痛 效果和最小的不良反應。

另外，硬膜外腔置管連續輸注也是控制嚴重疼痛患者的一種治療方法。

（2）神經調控技術

神經調控技術是通過電脈衝適當地刺激產生疼痛的目標神經，反饋性調整神經的傳導物質或電流， 或產生麻木樣感覺來覆蓋疼痛區域，從而達到緩解疼痛的目的。

臨床用於治療 PHN 的主要包括脈衝射頻治療和神經電刺激技術。

a. 脈衝射頻治療：脈衝射頻是一種神經調節治療，通常使用頻率 2 Hz、電壓 45 V，電流持續時間 20 ms，間歇期 480 ms 的脈衝式射頻電流進行治療，脈衝射頻可以影響感覺神經 ATP 代謝以及離子通道的功能，持續、可逆地抑制 C 纖維興奮性傳入，從而對相關神經的痛覺傳導起 到阻斷作用。

脈衝射頻對神經纖維結構無破壞作用，能改善疼痛，提高生活質量。治療後也較少發生感覺減退、酸痛、灼痛及運動神經損傷，較多的應用於帶狀皰疹後遺神經痛的治療。

b. 神經電刺激：目前臨床上使用的神經電刺激方法包括脊髓電刺激（Spinal Cord Stimulation，SCS)，外周神經刺激（Peripheral Nerve Stimulation，PNS) 和經皮神經電刺激（Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation，TENS) 等 。

SCS 是將電極置入硬膜外腔，影像證實位置確切後，由刺激電極產生的電流直接作用於脊髓後柱的傳導束和背角感覺神經元以及脊髓側角的交感神經中樞，從而有效緩解疼痛，減少鎮痛藥物用量， 促進病情好轉。

有臨床研究表明 SCS 是早期 PHN(出 瘮後 1～3 個月）的有效鎮痛方法。PNS 是將電極置入支配疼痛區域的皮下外周神經附近，從而抑制疼痛區域的感覺神經向上傳導。TENS 是經過皮膚施行電脈衝刺激，反饋性對傳導疼痛信息有關的不同神經進行調整，減少疼痛信息的傳導和增加鎮痛物質的釋放，從而緩解疼痛 。

3. 其他治療

針刺治療、臭氧治療等技術在臨床上顯示有一定的效果，國內有報道，5 年隨訪臭氧介入治療頑固性 PHN 療效穩定，但還需要更多的研究數據。在 PHN 患者中很大部分伴有抑鬱症或焦慮症， 治療方案中需要重視及聯合心理治療及行為調節。

註：本文由帶狀皰疹後神經痛診療共識編寫專家組制定，發布在《中國疼痛醫學雜誌》雜誌 2016 年 第 22 卷第 3 期。

本文來自丁香園。

編輯：費肥肥

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