【腫瘤轉移】循環腫瘤細胞（CTCs）和循環腫瘤DNA

06-15

循環腫瘤細胞（CTCs）：

是在腫瘤形成早期，從原發腫瘤脫落進入到血液循環中而成。

播散腫瘤細胞（DTCs）：

循環腫瘤細胞脫離血液循環，定居在次級器官。

循環腫瘤DNA：

腫瘤發展的早期，原發腫瘤細胞凋亡和壞死，釋放DNA進入血液循環。

循環腫瘤DNA的兩個來源：

1，原發腫瘤或微轉移瘤。2，循環腫瘤細胞的凋亡。

循環腫瘤細胞形成和轉移過程

原發腫瘤（乳腺癌、結直腸癌、前列腺癌）的早期形成和生長過程中，一些細胞會從原發腫瘤上脫落，進入血液循環。這些循環腫瘤細胞各不相同，可以根據它們的物理和生物學特性採用不同的技術進行富集和檢測。對腫瘤患者進行循環腫瘤細胞（CTCs）檢測被認為是一種實時「液體活檢」。

腫瘤，即使是小的原發腫瘤，也會通過血液循環從原發區域傳播到遠處的器官，如骨髓、肝臟、肺、或腦，然後這些細胞在新的微環境下生長。播散腫瘤細胞（DTCs）是一種微小的轉移。在完全切除原發腫瘤後它們仍可以處於休眠狀態數年，然後變成大的轉移。DTCs可以通過血流進行流動，在遠端器官定居，發展成第二轉移灶。有趣的是DTCs還可以轉化成原發腫瘤，術語叫做「腫瘤自我播種」或「交叉播種」變成具有侵襲性的轉移體形式。這些DTCs可能促使腫瘤局部複發，但這些假設還需要進一步驗證。

微小殘留病變（MRD）例如DTCs，通過高解析度的成像技術是檢測不到的。然而，通過靈敏的和特異性的檢測技術在骨髓、淋巴結或循環血液中可以檢測到DTCs。通過髂骨使用針吸活檢技術，很容易就得到骨髓樣本，目前這是在遠處器官檢測微小殘瘤病變（MRD）的主要方法。骨髓是其他腫瘤器官源的DTCs的主要宿主部位，儲存DTCs，然後轉移到遠端器官。

對腫瘤患者的隨訪，需要進行持續監測。因為骨髓針吸活檢術比抽取外周血更有侵害性。研究者往往通過檢測外周血而不是骨髓來評估患者預後和監測系統治療。近期，已經研製出了超高靈敏性的CTC檢測方法，包括CTC微晶元，過濾裝置，定量RT-PCR檢測，自動成像技術。然而這些檢測方法需要先通過前瞻性、多中心的研究，達到更高的證據水平時才能進入到臨床應用。

腫瘤患者中循環無細胞腫瘤DNA（ctDNA）的濃度要高於健康人。原發腫瘤發展、凋亡、壞死的早期階段，會釋放DNA進入血液循環。在外周血中，這些無細胞腫瘤DNA主要以核小體的形式存在，表明無細胞腫瘤DNA仍然保留了一些核染色質的特點。這些DNA能從血液中提取出來，進而檢測它的基因和表觀遺傳變異。表觀遺傳變異的修飾包括DNA甲基化和染色質組蛋白結構的改變。

在腫瘤相關基因的染色質區域，表觀遺傳修飾對調節惡性轉化的病理機制可能起著重要的作用。在CpG島的孤立或聚合區域，都發現了CpG二核苷酸胞嘧啶鹼基的DNA甲基化，通過抑制轉錄因子與結合位點的結合，抑制基因表達。啟動子的高度甲基化可以使抑癌基因失活，進而促進腫瘤的發生。然而，血液中的無細胞DNA（cell-free DNA）畸變與原發腫瘤的不一樣。這種差別，至少一部分歸因於CTCs或DTCs，它們可以把DNA釋放到血液中。

綜合分析研究CTCs和無細胞循環腫瘤DNA，發現血漿中的無細胞循環腫瘤DNA、血液中的CTCs和骨髓中的DTCs之間是有潛在聯繫的。無細胞循環腫瘤DNA可以作為實體瘤的一個新的生物標誌物。