1型糖尿病診斷和治療的研究進展

國際糖尿病聯盟（IDF) 2015年12月發布的《第7版糖尿病地圖》顯示：全球約有542 000例兒童患1型糖尿病（T1DM），T1DM患者每年大約新增3%。我國目前尚無確切的T1DM流行病學資料。

T1DM主要是遺傳和環境因素引起的一種T淋巴細胞介導的胰島β細胞器官特異性自身免疫性疾病，由於β細胞進行性破壞，引起胰島素絕對缺乏。然而發病者不斷增多、較高的地理分布異質性、移民後代發病率與新到國家居民發病率接近等，這些並不能完全用已知的遺傳和環境因素解釋。關於T1DM的研究進展我們有了更新的認識， T1DM是多種因素引起的疾病，導致體內免疫和非免疫改變，引起胰島素絕對缺乏，但是諸多原因尚不清楚。

臨床表現是重要的診斷線索，T1DM具有廣泛的異質性（包括種族差異），隨著發病年齡的增長，確診難度增大。T1DM可發生於任何年齡，發病年齡越來越小，多見於兒童及青少年，大多數自身免疫性疾病多見於女性，而T1DM以男性稍多。對白種人的研究發現，發病以秋冬季多見，春季出生者發病稍高。T1DM臨床最常見四個癥狀：多尿、多飲、體重下降及乏力，在起病早期可能無特異性。所有患兒起病時至少有四個癥狀中的一個，98％有兩個癥狀，50.6％四個都有。超過一半有癥狀的患兒要2~3周才確診且容易誤診，只有1/5患者在初診時確診，接近80％兒童以危及生命的糖尿病酮症酸中毒起病。T1DM的診斷仍用空腹血糖、75 g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)和糖化血紅蛋白（HbA_1c)的值，國際上仍沿用美國糖尿病學會（ADA ）1997年或WHO 1999年診斷標準，以及存在一個或多個胰島自身抗體，結合起病年齡、體質指數、C肽以及是否依賴胰島素治療等進行綜合診斷。血C肽可以用空腹、隨機血清標本、靜脈注射胰高血糖素或標準混合餐耐量試驗，後者最準確。儘管C肽測定方法不同，但C肽切點<0.2或0.3 nmol/l適合定義胰島素缺乏。小部分用更保守的切點0.03~0.08="">

暴發T1DM亞型，多見東亞國家報道：平均起病年齡男40歲左右，女35歲左右，特點是：（1）病程1周左右；（2）血酮和或尿酮增高，血糖>16.0 mmol/L； （3) HbA_1c<><10>< 0.1=""><0.17>

胰島自身抗體在T1DM早期階段出現，可貫穿兒童期。目前用於診斷的有：胰島素抗體(IAA)、谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）、人胰島細胞抗原2抗體/蛋白酪氨酸磷酸酶抗體（IA-2A）和鋅轉運體8蛋白抗體（ZnT8A)。從一個至多個抗體逐漸轉陽一般在5歲以下，64％在2歲前轉陽，82％在3歲前。大多數情況，IAA早於GADA轉陽，如果是在GADA、 IA-2A和IAA三者中，IAA陽轉率可達97%，而IA-2A和ZnT8A極少在早期轉陽，此二者轉陽接近T1DM臨床起病。多個自身抗體轉陽後，10年內發展為T1DM幾率是70%，15年內是85%。單個自身抗體陽性10年內患T1DM幾率為15%。

抗體的測定可以用血清、血漿或唾液，是很穩定的生物學指標。近20年的發展，包括糖尿病自身抗體標準化計劃等推薦抗體檢測以放射配體法為金標準，其他檢測方法假陰性率較高。

目前全球更關注T1DM的早期診斷。2015年青少年糖尿病基金會、美國內分泌學會和ADA三方共同推薦新的T1DM分期用於臨床研究，以推動精準醫療，但是不建議用於臨床實踐，因目前還缺乏性價比高的篩查和干預措施。

T1DM的治療

過去30年，標準化治療提高了血糖達標率、改善了患者生活質量，但要達到模擬β細胞對血糖的精確調控、完全預防糖尿病相關併發症的終極目標還很遙遠。各種干預措施無外乎瞄準β細胞減少的各個階段：一級預防：防止自身免疫發生髮展；二級預防：自身抗體出現後，干預引起β細胞破壞的自身免疫過程；三級預防：發病後維持、恢復β細胞功能。

1一級預防：從遺傳、環境因素方面，防止體內自身免疫的發生、發展

人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA)篩查第6號染色體上的HLA基因Ⅱ類、白種人DQ、DR基因型是T1DM的遺傳危險因素。高危風險的是DRB1 *03、DRB1 *04、DQB1 ? 0201和DQB1*0302，比普通人群患T1DM風險高20倍。TEDDY研究中HLA-DQ8兒童最早轉陽抗體是IAA，而DQ2/2最早轉陽的是GADA65。中國人DRB1 *0901者，ZnT8A、GADA陽性率高。建議在T1DM一級和二級親屬篩查T1DM風險，他們比普通人風險高10~20倍，不推薦在無癥狀的低危個體中進行廣泛臨床檢測。

發病年齡越來越小，應該是普遍存在而非少見的環境因素促發。然而，確定特異性高的環境因素仍是一個挑戰。病毒和細菌感染、宿主微生物組、母親、宮內環境、分娩方式、抗生素、飲用水、牛奶餵養（尤其是出生後3個月內牛奶餵養）、過早攝入谷蛋白、硝酸鹽與亞硝酸鹽攝入、飲食中缺少鋅、維生素E、維生素D、肥胖率增加、心理應激等等都尚在探查中。此階段是T1DM防治重心，目前國際上有很多研究平台：科羅拉多青年人糖尿病自身免疫（DAISY）隊列研究、歐美多國合作的青少年糖尿病環境決定因素（TEDDY）研究、 2017年即將結束的減少胰島素依賴型糖尿病危險（TRIGR）研究及2015年德、英兩國的GPPAD計劃等。

抗原特異性免疫治療（ASI）主要是通過自身抗原特異性疫苗來誘導機體免疫耐受，阻止胰島自身抗體產生，相關研究尚處於早期，未臨床應用。目前確定的致糖尿病抗原大約有20種。ASI優點是開發的疫苗低毒、靶向、易於生產儲藏，治療隻影響致病性T細胞，不影響全身免疫應答。最早是用自然的自身抗原：如胰島素（口服、鼻吸入），但收益甚微。增大劑量每天口服67.5 mg胰島素的Ⅱ期臨床研究有效，有待Ⅲ期臨床觀察。近期研發各種基因相關疫苗：如Foxp3⁺Treg已在動物實驗效果初顯。

2二級預防：自身抗體出現後，機體尚無代謝異常時，干預導致β細胞破壞的自身免疫過程

ASI在此階段作用也在研發中：胰島素、 GAD65、人熱休克蛋白60(HSP60)、MHC-肽等。 T1DM一級親屬口服、鼻吸入胰島素，均未見延緩疾病進程。人熱休克蛋白60是T1DM中胰島細胞的自身抗原之一，針對其開發的疫苗DiaPep277的Ⅲ期臨床試驗證實能有效保護β細胞功能並有效控制血糖，安全性較高，已在全球進行廣泛臨床試驗，以求獲得更全的數據。用注射MHC-肽包被的納米粒子治療T1DM也在研究中。

3三級預防：機體代謝紊亂出現後的治療策略

胰島素是T1DM患者維持生命的基石，強化治療一直是治療金標準。各種胰島素類似物的產生增強了治療措施。近年開發的閉環式人工胰腺系統、仿生胰腺對血糖管理更精細。仿生胰腺通過調控胰島素和胰高血糖素的皮下釋放，模擬真實胰腺的血糖調節模式，並關聯手機、自動血糖監測儀，患者無需再通過頻繁指尖血監測血糖值。外源性胰島素治療不足之處：部分患者存在胰島素抵抗，現有的劑型和給藥方式難以在大多數患者中達到精確的血糖控制，不可避免、甚至是危害生命的低血糖，注射給葯帶來的不適，只能延緩並不能阻止遠期併發症等。

二甲雙胍對糖代謝的作用不依賴β細胞，在T1DM中具有潛在的應用價值。隨機雙盲試驗證實T1DM患者用二甲雙胍治療可減少每天胰島素量，降低HbA_1c，輕微降低體重、體質指數，下一步還需大樣本、遠期終點事件研究。胰島素增敏劑、α糖苷酶抑製劑、胰高血糖素樣肽1激動劑、二肽基肽酶抑製劑Ⅳ、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑製劑在小鼠均顯示可不同程度保護β細胞、阻止凋亡、增加β細胞質量的作用。

3免疫干預治療：

（1）全身免疫抑制治療：20世紀80年代對T1DM患者用全身性免疫抑制治療：環孢黴素、硫唑嘌呤、潑尼松等是有效的，但不良反應超過了治療效應，因而限制了這類葯的進一步應用。（2）抗體相關性免疫抑制治療：單克隆抗體自身免疫反應的多種組分：細胞因子、趨化因子、T細胞、B細胞等。細胞因子、趨化因子單克隆抗體： T1DM患者體內保護性白細胞介素（IL）35降低，動物實驗證實能維持正常血糖水平和免疫耐受。重組可溶性腫瘤壞死因子（TNF）α受體融合蛋白經美國食品藥品監督管理局（FDA）批准其作為風濕性關節炎新葯已經上市，在T1DM方面的研究還處於Ⅱ期臨床階段。致病性T細胞單克隆抗體：抗CD3單抗類藥物OtelixizumabⅡ期臨床試驗未達到預期目標（NCT01114503)，更為深入的臨床試驗正在進行中（NCT02000817)。B細胞單克隆抗體：抗CD20單克隆抗體Rituximab的Ⅲ期臨床試驗顯示，在T1DM早期，它可延遲C肽減少，但不能從根本上改變潛在的糖尿病病理進程。抗原遞呈細胞單克隆抗體：阿法賽特、抗胸腺細胞球蛋白等諸多可能的藥物在前期研究中均未見改善C肽水平。（3）聯合治療：單一的選擇性免疫治療效果不理想，將免疫反應相關階段的藥物聯合治療，是否能緩解對胰島β細胞的細胞毒作用？基於這樣的考慮，靜脈注射抗CD20單抗與口服抗CD3單抗、胰島素或胰島素原DNA疫苗聯合應用，在動物實驗中證實可以明顯降低NOD小鼠體內瞬時β細胞水平，這為聯合用藥提供了理論基礎。臨床也曾嘗試用於解決晚期糖尿病胰島移植的異體排斥癥狀，但效果不佳（NCT00468442)。雷帕黴素和IL-2聯合治療T1DM療效仍在探索中。

（1）胰腺或胰島移植：是治癒T1DM的有效方法之一。國際胰島移植登記處報告，全球年度移植例數在20~ 60例之間。近期多中心的EXIIST研究顯示：移植後最長10.5年不依賴胰島素，所有移植者都接受超過>10 000 IEQ/kg （IEQ即胰島當量，指直徑相當於150 μm的胰島數量），平均18 721 IEQ/kg移植。移植後服用他克莫司、霉酚酸酯，無嚴重機會性感染、惡性腫瘤、移植後淋巴細胞增生性疾病、進行性多灶性腦白質病或嚴重低血糖，無體重增加、收縮期血壓增高、腎功能惡化，長期安全性良好。①移植方式：胰腺腎聯合移植：是治療糖尿病伴終末期腎病的首選方法。單獨胰腺移植多用於反覆低血糖昏迷需更好療效患者或之前成功腎移植後，近年在歐洲漸增，美、英實行"胰腺供者危險指數"評估後移植量下降。胰島移植是損傷最小的治療。②移植類型：同種異體人移植、異種異體移植。異種移植可解決供體短缺，供體多選用豬。今年國內3例T1DM患者完成豬胰島移植。③胰島移植部位：肝臟為首選部位；微囊化胰島的植入部位幾乎在腹腔。2015年Pepper等成功在皮下移植。在大多數歐洲國家、加拿大，胰島移植已被批准用於臨床治療，但美國還在進行Ⅲ期臨床試驗。胰島移植尚存在很多問題：難以得到足夠的胰島細胞、監控移植成功的生物學指標、複發性自身免疫或同種異體移植物排斥引起移植物破壞、移植細胞長期存活等等。（2）幹細胞治療：可解決胰島供體不足問題，但療效不確切，缺乏大樣本的臨床資料。來源有胚胎幹細胞、臍血幹細胞和成體幹細胞三類。前二者誘導出的是同種異體移植物，術後仍然存在排斥反應而需要應用免疫抑製劑。成體胰島幹細胞存在於胰腺的導管細胞和胰島之中，通過體外培養人胰腺導管細胞，並成功誘導分化為胰島樣細胞。

目前有效預防阻止β細胞丟失仍是個難題，隨著人們對糖尿病本質的深層次揭示和分子生物學手段的發展，針對T1DM診治手段會更加豐富。

本文來源：《中華糖尿病雜誌》

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