「4P」醫學挑戰複雜性疾病

06-15

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在上周舉行的「文匯科技創新沙龍」上，中科院上海生命科學研究院副院長吳家睿研究員的「複雜性疾病與系統生物學」主題演講引起與會者的濃厚興趣，由於此次演講涉及的話題可能是很多讀者所關心的，我們徵得主辦者同意，請吳家睿研究員將其演講的主要內容進行了整理，登載於此，希望能引起更多人的關注和討論。

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癌症、心腦血管疾病、代謝性疾病等複雜性疾病的形成和發展，通常是由於多種致病的遺傳因素與環境因素長時間互動的結果。

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基於從個別基因或者個別蛋白質的變化來解釋複雜性疾病發生與發展機制的研究，顯然很難幫助人們全面地認識和抗擊疾病。

以生命複雜性為主要研究對象的系統生物學策略，必然是今後開展複雜性疾病發生與發展機制研究的主要途徑。

所有種類的生命都有內在聯繫

2009年，生命科學界乃至整個科學界都在隆重紀念英國生物學家達爾文誕辰200周年。為什麼達爾文的地位這麼重要？他不只是簡單提出進化論，回答生命是怎麼起源，我們人類是怎麼來的；更重要的是，他建立了一個能夠統一千差萬別的生物種類的基本理論框架。

自然界存在著多姿多彩的生命類型，從地上跑的獸到天上飛的鳥、從水裡游的魚到肉眼看不見的微生物。如果按照生命起源的宗教性解釋，每一個物種都是上帝單獨創造的，那麼這些不同的生命種類之間顯然就是沒有關係的。而根據達爾文的進化論，在回答生命起源的同時，也就回答了不同物種、不同生命形式之間的內在關係。

不久前，人們在對達爾文的手稿和資料進行整理的時候發現，達爾文在發表《物種起源》之前，就已經提出了「進化樹」的概念（見右圖）。

在這顆「生命之樹」上，如果把最原始的生命看作是根部，那麼隨著時間的推移則演化出了樹榦的許許多多的分叉，代表了不同進化階段產生的新物種。這個圖象意味著各種類型的生命形式都來源於同一個根部。也就是說，這顆進化樹想傳達的思想是，所有種類的生命形式都存在內在的聯繫。

基於這麼一棵進化樹，我們研究一個物種，比如說細菌，我就可以相信：細菌適用的東西，對大象和對人也一樣適用。也就是說，由於所有種類的生命都源於同一個祖先，因此不同的生命形式遵循著統一的規律；從任何一種生物學材料獲得的知識，通常都可以作為基本規律外推至不同的物種。在我看來，這種統一圖像的提出是達爾文對現代生命科學所做出的最偉大的功績。

在達爾文時代，人們並不清楚生命統一的物質基礎是什麼。到了上世紀50年代，科學家尋找生命統一規律的物質基礎的工作獲得突破；其代表人物是兩位當時還在劍橋大學讀博士學位和做博士後研究的年輕人克里克和沃森。他們發現了負責生命遺傳活動的基本分子結構——DNA雙螺旋。DNA雙螺旋的基本構成單位是4種簡單的化學小分子，稱為鹼基。4種鹼基不同的排列組合就決定了生物的不同。這就好比26個英文字母可以有無窮多種組合，寫出內容截然不同的書來。不管是微生物、植物，還是動物，其體內都擁有這樣一個雙螺旋，每一個特定的DNA雙螺旋分子記載了每一個特定的生命個體所有的遺傳信息。由此，生命統一性的物質基礎被科學家找到了。

遺傳信息為什麼這麼重要？因為生命與非生命最根本的差別就在於，生命能夠通過遺傳的方式繁衍自己的後代。生物體一代一代往下傳遞的最重要的就是載有遺傳信息的DNA雙螺旋分子。信息是每一種生物體存在的基礎，如果一個物種不能保證信息的傳遞，那就會導致滅絕。同樣，進化的基礎也在於遺傳信息的變異與傳遞，那些對個體有利的遺傳變異被保留在DNA雙螺旋分子上，並且按照達爾文的「適者生存」的原則被一代代地遺傳下去。

DNA上的遺傳信息又是如何用來指導個體的生命活動？這是隨著DNA雙螺旋發現而誕生的分子生物學要努力回答的關鍵問題。研究者發現，遺傳的基本功能單位稱為基因，是DNA鏈上的一段由4個鹼基組合起來的序列，短的不過數百個，長的則有數千個。通常一個基因決定一種蛋白質。也就是說，一個基因所含的遺傳信息，通過細胞內一系列複雜的反應，最終導致了一種蛋白質的形成。蛋白質是所有生物體用來幹活的主要分子，如肌肉能夠運動是因為在肌肉中有肌動蛋白，這些蛋白能夠進行舒展和收縮；人能呼吸空氣是因為血液中有血紅蛋白，血紅蛋白可以結合空氣中的氧，並把氧輸送到體內各個部位。蛋白質之所以能完成這些活動是因為它具有的複雜的空間結構，干不同的活用不同的結構。

如果把一個有機體內所有DNA分子序列集合（通常稱為「基因組」）看作是一本生命之書，那麼基因就是書內具體的功能指令，而蛋白質就是依據這些具體指令製造的功能構件。簡而言之，20世紀的生命科學就是圍繞著基因和蛋白質這條主線展開的；所有種類的生命個體的構成和活動都被統一在這些生物分子基礎之上（見上圖）。

條條大道通「羅馬」

20世紀分子生物學奠定的生命統一圖像也深刻地影響著人們對疾病的認識。大多數研究者認為，個別基因或者蛋白質的異常變化是疾病發生髮展的主要原因，由此形成了「一基因，一疾病」的觀點。

隨著人類基因組計劃的完成，生命科學進入了「後基因組時代」。人們意識到，生命是一個複雜的非線性系統，不論是正常的生理活動還是異常的病理活動，都是由眾多的生物分子相互作用來實現的。越來越多的證據表明，生物分子之間的相互作用會導致新性質或功能的產生，往往這些新產生的性質或功能是難以從形成它們的物質基礎上推導出來的。這些新概念正在改變著傳統的疾病觀。英國《自然》雜誌在2008年6月登載了一篇文章就明確提出，「一基因，一疾病的時代已經一去不復返了」。這一觀點對理解下面我所要討論的複雜性疾病非常重要。

我今天在這裡討論的主要是慢性非傳染性疾病，包括腫瘤、神經退行性疾病（如老年痴呆）、代謝性疾病（如肥胖和糖尿病）和心腦血管疾病等。縱觀人類文明社會出現以後的整個疾病史，早期基本上以傳染性疾病為主，那時各種各樣的病毒性、細菌性傳染病是對人類最大的威脅。如早期的天花、2003年的SARS以及最近的新型流感，這些都是傳染病。隨著社會的進步，藥物（特別是疫苗的發明）使得人類能夠把這些傳染性疾病基本控制住。世界衛生組織甚至在1970年代宣布，人類已經消滅了天花。但是，在當今這個科技發達的文明社會，我們卻發現，慢性病患者正在迅速地、顯著地增加。對大部分國家來說，目前對人們健康威脅最大的，不再是傳染病，而是慢性病！

為什麼慢性病現在成了一個主要的問題？一個主要的解釋是世界進入了老齡化社會。隨著衛生條件的改善、醫學的進步和傳染病的控制，人的平均壽命大大延長，世界上大多數發達國家一直保持著人口年齡的持續增長。我國改革開放以來，社會經濟迅速發展，人口年齡也有了明顯的增長；目前我國60歲以上老年人口已達1.43億；預計到2050年，60歲以上的人口將佔我國總人口的三分之一。從醫院到衛生部的統計都表明，幾乎所有類型的慢性病發生與發展都與年齡的增加緊密相關。顧名思義，慢性病就是在人的生長過程中逐漸發展形成的疾病。如果把人體視為一部汽車，那麼隨著行駛時間的增加，即老齡化，機體的各種零部件將逐漸老化、磨損，出問題的概率必然會增加。

所有的慢性病都屬於複雜性疾病。首先，所有的複雜性疾病都不是由單獨一個因素能夠導致的。腫瘤被普遍認為是來自多基因突變的後果。一項採用當前的先進測量DNA序列技術研究肺癌細胞基因組的結果揭示，在一種肺癌細胞里就存在著2萬多個鹼基突變。顯然，人們要對付一個遺傳異常引發的問題肯定要比解決眾多遺傳變異導致的問題要容易得多。現在經常看到報道說，某某科學家找到一個基因突變，從而對腫瘤提供了新的治療手段。但是實際上應該理解為，這個發現只是為對付腫瘤複雜性問題的某一個方面提供了一種可能性。我們一定要記住，任何一種複雜性疾病不是由單一因素引起，而是多因素作用的結果。

所謂的多因素不僅僅是遺傳因素，還包括我們所處的環境因素，例如日常飲食或者是體育鍛煉。糖尿病是當前危害我國國民健康的重大慢性病之一，據中國糖尿病學會今年4月份在美國權威雜誌上發表的調查報告，中國現有糖尿病病人共9250萬，已經成為世界患糖尿病最大的國家。研究結果已經表明，我國糖尿病的高發病率不僅是由於遺傳變異的作用，而且也與人群日常飲食的營養失衡和運動匱乏有關。因此，複雜性疾病涉及的不僅有多種遺傳因素，還有多種環境因素，而且這些遺傳因素和環境因素之間還有著複雜的相互影響。

複雜性疾病的複雜遠不止是一個多因素特點，還表現為全身上下的參與。慢性病通常不是身體的一個地方出了問題，也不是體內某個分子出了問題，而是整個系統出了問題。我們生命體各個部件之間不是獨立的，它們之間有著複雜的相互作用。比如說身體的代謝活動，要通過我們的腦神經來控制各種激素的分泌，需要有分泌激素的器官參與，激素分泌以後通過血液循環把帶到身體的各個激素作用部位。當我們吃完飯以後，米飯被消化，變成葡萄糖，葡萄糖進入血液，血糖升高，血糖升高以後給胰島一個信號，胰島趕緊釋放胰島素，胰島素跑到肝臟、脂肪、肌肉里，這些組織在胰島素信號的調控下，把血液里的葡萄糖通過化學的辦法送到細胞里，讓血糖的濃度降下來，保持一個正常值。由此可見，這是一個涉及我們身體各個部件、各種組織的系統性活動。

在2型糖尿病的發病過程中，通常涉及到肝臟、脂肪、肌肉對胰島素響應能力的降低，以及胰島分泌胰島素能力的下降。最近的研究揭示，身體的中樞神經系統和免疫系統的異常也在糖尿病發生中扮演了重要角色。也就是說，慢性病的臨床癥狀是由於機體內多種部件都出了問題以後的綜合性結果。

糖尿病也好、腫瘤也好，其實都不是一蹴而就，而是不斷演化的結果，「冰凍三尺，非一日之寒」。認識到這一點對我們可謂喜憂參半。何以謂喜？因為慢性病不像傳染病會瞬間爆發，我們可以有幾年甚至幾十年的時間來進行防範。所謂的「憂」是得了這種病以後很麻煩，因為花了幾年乃至幾十年製造出來的病，你不大可能在很短時間裡把它消滅。

總結一下，我用兩句大家熟悉的說法來幫助理解複雜性疾病：第一種說法是「條條大道通羅馬」；這裡「羅馬」是指疾病，就是說疾病是多因素相互演化的結果，同一種疾病的發生並不會只源於單獨的一條路。第二種說法來自托爾斯泰的名言，「幸福的家庭都一樣，不幸的家庭各有各的不幸」；我們可以理解為，在定為同一種疾病名稱下的病人各自有不同的問題（見左圖）。我們現在的醫學需要有一個極大的轉變：過去的醫生是在看病不是在看人，不管你是什麼人，只關心你得什麼病。而未來醫學更多要關注人，強調個體的特異性。對複雜性疾病來說，這一點更為重要，這就是當前正在興起的「個體化」醫學。

系統生物學時代複雜性疾病的防治

上個月，英國《自然》雜誌為紀念人類基因組計劃實施10周年，組織一批專家寫了一組文章，打頭的文章談的就是生命的複雜性。這組文章給讀者傳遞了一個信息：儘管我們現在把人類基因組32億個鹼基序列怎麼排列都搞清楚了，但是距離真正理解生命還很遙遠，因為生命的複雜程度遠遠超出了我們的想像。

面對如此複雜的生命系統，現在需要重新思考一下該怎麼著手研究？人類基因組計劃以前的生命科學研究方式可以被稱之為「碎片化」研究，通常只關注個別的基因或蛋白質。而在今天這個後基因組時代，我們提倡的是一種整體性研究方式，也就是我們所說的系統生物學。

從系統生物學角度來看，生命活動不是由個別生物分子就能夠完成的。生物體內各種各樣的基因和蛋白質之間通過廣泛的相互作用形成了複雜網路，所有的生理或病理活動都基於這種複雜分子網路的結構和動力學機制之上。對於人類等高級生物來說，生命活動涉及到的不僅是分子層次，而且還有細胞、組織和器官等不同層次。因此我們需要研究的是複雜網路，是不同層次的活動，以及將這些組織在一起的完整的生物複雜系統。

系統生物學不僅是一種新的研究策略，也是未來抗擊複雜性疾病的一種新思路。受20世紀生命科學的影響，我們過去醫學界的主流在疾病的診斷和治療方面採用的也是「碎片化」方式。隨著人類疾病譜從傳染病變成慢性病，我們面臨的主要挑戰是，我們怎麼樣才能有效地應對這些複雜性疾病？

我們需要轉換我們的策略。從診斷的角度來看，要採用系統性的多因素綜合診斷方法。因為複雜性慢性病的發生與發展涉及到多種因素，並且不同的個體有著明顯的個體差異，所以我們要利用系統生物學的研究手段，獲取足夠多的基因、蛋白質、代謝小分子等不同類型的診斷分子標記物，通過數學的方式確定它們之間的關係以及與疾病進程的關係，從而實現對疾病進行整體性的綜合判斷。從治療的角度來看，傳統的藥物研發和治療主要採用的是「一葯靶、一化合物」的單靶標分子的藥物策略。然而，由於複雜性疾病的發生與發展都與分子相互作用網路緊密相關，我們需要針對多靶標分子進行系統性的治療。

我們更需要轉換我們的思維。慢性病是機體長期使用而導致的功能退化或損傷，這是生命過程中一個自然發生的現象。很難想像這些疾病能夠像消滅天花病毒一樣被徹底消除。目前人們在系統生物學的指導下，提出了被稱為「4P」的健康醫學新觀念，旨在有效地抗擊慢性病（見下圖）。

第一個「P」是指「Personalized」——個體，即前面討論過的個體化醫學，包括個體化診斷和個體化治療。

第二個「P」是指「Predictive」——預測，即預測疾病的發生和發展。重要的是，要將重點放在進行疾病前的早期監測，及時預測你健康狀態的變化趨勢。

第三個「P」是指「Preemptive」——干預，即對疾病的發生和發展過程進行人為的干預，包括藥物干預、營養干預或者是行為干預。對付慢性病的最佳策略應該是對你的健康過程隨時進行監控，一旦發現異常變化就要及時採取相應的防護措施，而不是要等疾病已經發生或者發展了才去進行治療。

第四個「P」是指「Participatory」——參與，即個人並不僅僅是扮演被動的角色，由醫生來決定如何進行診斷和治療，而是主動地參與到對自身健康的認識和維護過程中。

我認為，過去的人類文明社會是以疾病為中心的，即生物學研究和臨床醫學、醫院和醫療保險系統都是圍繞著診治疾病而展開的。而在21世紀，我們需要圍繞健康來思考和行動。在新的健康觀里，消滅疾病不是主要目的，維護我們身體的健康才是關鍵。

現場問答鏈接

問：現在系統生物學在臨床上對疾病診治有什麼進展？

吳家睿：系統生物學是一個新興的學科，目前用於臨床可能還不多。但是，很多研究組都在嘗試，比方說衛生部的陳竺部長，他領導的研究組就是通過系統生物學的思路來治療白血病。例如，傳統一個中藥復方里有三味中藥，每一味中藥里都有已知的特定化學小分子，他們把這三味中藥的三種化學小分子組合在一起，按照多靶標的思路進行治療白血病的研究。這篇按系統生物學的辦法所作的研究論文發在《美國科學院院報》。

問：作為學科來講的系統生物學主要研究內容是什麼？

吳家睿：系統生物學的主要研究對象是生命複雜系統，由於研究對象的複雜性需要採用多種研究技術策略，即將不同研究技術進行整合，包括分子生物學技術、組學技術和生物信息學技術。但是，如何整合併不是一件很簡單的事情，需要發展新的技術和方法來實現系統生物學所追求的整合。

問：現在有很多慢性病，不像以前認為要到老年才會得病，有的會提前，這個用系統生物學怎麼解釋？

吳家睿：的確如此，我們剛剛說的糖尿病，除了發病數量增加外，還有就是年輕化的傾向。我想這應該是與環境有關係。前面說過，複雜性疾病與環境因素緊密相關，環境不是被動的，環境跟我們有複雜的相互作用。我們現在的飲食從小孩開始就常常不夠健康，因此有可能導致糖尿病在年輕的時候就出現。就好比你是一部車子，如果好好地維護能用很長時間，但如果一開始就使用不當，當然很快就會出問題。

問：您說了系統生物學現在的發展，它與中醫有什麼關係，或者說兩者怎麼相互作用？

吳家睿：系統生物學的總體思路與中醫整體觀相一致，都是從整體和系統的角度出發。現在有一個口號，「中醫藥現代化」，表明中醫藥正處於一個轉型期，我相信，系統生物學能夠在這個轉型過程中起到積極的作用。此外，中醫藥在保障健康和抗擊慢性病方面有著重要的作用。我們要用系統生物學研究複雜系統的方法手段，結合中醫藥講究整體、注重調理的特色，來研究亞健康以及重大慢性病，逐步實現東西方醫學的匯聚。

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