卵巢癌新葯Niraparib III期臨床獲突破，轟動全球！

導語：今天早上，美國波士頓邊上的一個生物技術公司Tesaro火了，股票開市後翻了一倍還多，從$37瞬間飆到$77。這一切都因為公布了它抗癌新葯Niraparib的三期臨床實驗數據，結果出人意料的好，肯定會不久上市。

這是生物製藥圈的常態，高風險高回報。任何新葯臨床結果出來之前，誰都不敢打保票，如果失敗，一文不值，如果成功，股價暴漲。在今天之前，Tesaro股價一年之內其實已經跌了33%，一夜之間鹹魚翻身。

這是個什麼神葯呢？

它名字叫Niraparib，是一個針對PARP基因的靶向藥物，主要針對的是BRCA1/2基因突變的癌症，比如卵巢癌和乳腺癌。對了，它是口服藥，所以病人按時在家裡吃就好，不用去醫院輸液。

它效果如何？

TESARO公司今日宣布的卵巢癌在研新葯Niraparib在III期臨床試驗中顯著地延長了病人的無進展生存期。更為關鍵是，無論病人的生殖細胞是否帶有BRCA基因突變，該Niraparib均能對其起效。TESARO預期將在今年第四季度遞交NDA與MAA申請。

針對晚期卵巢癌的三期臨床數據，病人都是化療後複發，Niraparib展現了極為良好的療效。結果顯示對有BRCA基因突變的卵巢癌，每日口服Niraparib一次，「中位無進展生存時間」是21個月，而對照組（使用化療）的病人，只有5.5個月。

在不帶有BRCA基因突變的組裡，Niraparib同樣療效顯著——經治後，病人的無進展生存期中位數為9.3個月，而對照組中的這一數字僅為3.9個月。在這些病人里，Niraparib對那些腫瘤上帶有同源重組修復突變（HRD）的病人的治療效果更為出色。由於HRD能影響雙鏈DNA修復，研究人員設想在Niraparib對DNA修復機制的進一步抑制下，腫瘤細胞同樣會因為出現大量DNA損傷而死亡。這個設想在臨床試驗中得到了證實——對腫瘤細胞帶有HRD的病人來說，Niraparib治療能將她們的無進展生存期中位數從3.8個月延長到12.9個月。

「無進展生存」是癌症臨床試驗最常用的指標之一，描述的不是病人總生存時間，而是有效控制腫瘤的時間，這段時間內，腫瘤可能是縮小，也可能是沒變，總之，沒有惡化，病人生活狀態會比較好，生活質量高。

21個月對5.5個月，幾乎是4倍！

當然，病人的總生存時間一般會顯著超過「無進展生存」，也就是說使用Niraparib的BRCA突變病人，平均都能存活遠超21個月，對複發的晚期卵巢癌病人來說，這是很驚人的。

毫無疑問，一旦此葯上市，醫生和病人都會毫不猶豫選擇，這就是這個葯值錢，股票公司暴漲的根本原因。

為什麼PARP對BRCA突變癌細胞特別有效？

剛才說了，Niraparib是屬於PARP抑製劑，這是一類針對PARP基因的靶向藥物，它不是對任何癌症都有效，而是主要用於BRCA1/2基因突變的病人，這體現了現在常說的癌症「精準醫療」。

人每天大約進行2萬億次的細胞分裂，細胞分裂時DNA的複製難免出現錯誤，這些錯誤需要DNA自帶的機制進行修復，從而保持遺傳物的穩定，而DNA修復工作的順利完成不可或缺的就是修復酶。PARP和BRCA是細胞內負責修復DNA突變的主要「工具」，是守護我們細胞健康的「左右護法」。所以，如果沒有，保證了DNA突變後，99.9999%以上都能被順利修復，不然癌症發病率會比現在高得多。

但有些人由於先天或者後天原因，細胞BRCA基因本身就發生了突變，失去活性，因而他們的DNA突變後修復概率大大減弱，會快速積累更多的基因突變，這類人群產生癌症的概率也就大大增加。

由於還不完全清楚的原因，BRCA突變後主要影響女性，尤其會導致卵巢癌和乳腺癌提高。乳腺癌概率從不到10%，增加到55%到65%。卵巢癌概率從1%，最多增加到39%。

BRCA突變對癌細胞來說是雙刃劍。

一方面，它是優勢，因為它能更快地積累基因突變，進化得更快，更容易產生耐藥性，等等。

但另一方面，它是劣勢，因為已經沒有BRCA的癌細胞，如果再沒有了PARP，就徹底失去了修復DNA的能力，這會導致極度混亂，很快細胞就會死亡，即使癌細胞也不行。由於已經沒有BRCA，癌細胞變得非常依賴PARP。一點混亂是優勢，徹底混亂誰都受不了。

最強調組織紀律性的是誰？不是普通群眾，而是黑社會。

癌細胞就像黑社會，他們喜歡通過BRCA突變來獲得一些「不守規矩」的能力，平時很爽，但BRCA+PARP同時沒有的話，就變成了「自殺性瘋狂」。

使用PARP抑製劑，BRCA突變癌細胞會徹底無法修復DNA，從而阻斷癌細胞的修復，進一步導致癌細胞的死亡。由於正常細胞擁有多條修復斷裂DNA的信號通路，而癌細胞通常伴有基因缺陷，所以PARP可以在靶向癌細胞的同時，繞過健康細胞，從而有較小的副作用。

Niraparib應該會是第二個上市的PARP抑製劑，去年阿斯利康已經上市了PARP抑製劑Olaparib（也叫Lynparza），它因為效果顯著被批准用於BRCA突變的卵巢癌，銷售峰值預計會達到每年20億美元！

毫無疑問，這是個巨大的市場，因此後面還有好幾個類似藥物在追趕，光在美國就還有Rucaparib（Clovis公司），Talazoparib（Medivation公司）。咱們中國也有，走在最前面的「百濟神州」BGB-290，已經在澳洲臨床試驗中展現了療效，希望能儘快在中國開展臨床試驗，惠及患者。

這些葯雖然在某些特性上有點不同，但機理大致相同，最後肯定都會搶同樣的市場。站在公司商業角度來說，是挺大的挑戰，但對病人來說，選擇多肯定是好事，何況這樣的競爭應該會導致藥物價格下降，政府談判的砝碼增加，最終希望醫保能承擔，不然一個月上萬中國多數人吃不起。

雖然PARP抑製劑主要針對人群是乳腺癌和卵巢癌病，但其它癌症中也有部分攜帶BRCA突變，或者別的DNA修復缺陷，它們理論上使用PARP靶向藥物效果也會不錯，包括部分前列腺癌，輸卵管癌，胰腺癌，兒童急髓白血病等。針對它們的臨床試驗都在進行中，拭目以待。

年輕女性的福音

PARP抑製劑的成功對年輕女性患者尤其重要。

所有乳腺癌中大概只有1%是BRCA突變，但是在40歲以下年輕女性中的比例高得多。這不難理解，癌症發生需要多個基因突變，因此一般要很多年的積累，但如果BRCA突變，會導致基因突變加快，因此這些人年輕時候得癌症的幾率更大。

姚貝娜，陳曉旭都是年輕乳腺癌患者，後來也都因此去世。從概率上講，她們很可能攜帶BRCA基因突變，如果真是這樣，使用現在的PARP抑製劑，或許會有非常不同的結果，很可惜，她們沒有等到這樣的機會。

最近38歲的滴滴總裁柳青也患上乳腺癌，我很佩服她公開的勇氣，祝福她治療順利。她的這種情況也肯定應該做BRCA檢測，無論結果如何，都能更好地針對性用藥。

同時，如果年輕女性患者有子女，或者以後準備生育，這些基因突變的信息還能指導是否需要給子女做類似檢測，以便了解風險。

來源：菠蘿因子