妊娠期肺栓塞的預防與處理

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肺栓塞是栓塞物堵塞肺動脈或其分支所引起肺循環障礙的疾病，包括血栓栓塞、脂肪栓塞、羊水栓塞、空氣栓塞等，這裡所討論的肺栓塞是其中最常見的血栓栓塞。妊娠期凝血因子水平增高，抗凝因子水平相對下降，纖溶酶活性降低，使血液系統處於高凝狀態，這一生理性變化的積極意義是減少了分娩期的出血風險，但同時也增加了血栓形成的風險。肺栓塞是妊娠期危及母胎生命的嚴重併發症，其發病率為0.09‰~0.70‰[1]，是發達國家孕產婦死亡的主要原因，也是我國非產科因素導致孕產婦死亡的重要原因。一、妊娠期肺栓塞的高危因素及發病機理肺栓塞是靜脈血栓（venous thromboembolism, VTE）的嚴重併發症，妊娠期的肺栓塞主要是由盆腔及下肢靜脈形成的血栓脫落後堵塞肺動脈所致。妊娠期VTE的高危因素主要包括以下幾個方面。（一）妊娠妊娠本身就是肺栓塞的高危因素。妊娠期動脈栓塞和靜脈栓塞的風險均增加，但以靜脈栓塞為主，大約佔80%，且多為下肢（左下肢多見）和盆腔靜脈栓塞。除了孕婦血液呈高凝狀態這一生理因素外，妊娠期靜脈血容量增加、靜脈血流緩慢、妊娠子宮對盆腔靜脈的壓迫、孕婦活動量減少等多種因素的存在，使妊娠期VTE的發病風險比同齡非孕婦女增加7~10倍，發病率為0.5‰~1.2‰。肺栓塞發生率在妊娠早、中、晚期基本相仿，而產褥期的發病風險則進一步增加至同齡非孕婦女的20倍[2]。但近期有研究顯示，妊娠晚期VTE發病率明顯高於早、中期，並於產後到達高峰，之後逐漸下降，到產後12周時降至孕前水平[3]。（二）獲得性易栓症獲得性易栓症包括自身免疫性疾病，如抗磷脂綜合征、系統性紅斑狼瘡；血液系統疾病，如紅細胞增多症、血小板增多症；內分泌疾病，如糖尿病、Cushing綜合征；以及腎病綜合征、肝病、惡性腫瘤等。抗磷脂綜合征和系統性紅斑狼瘡的孕婦容易發生複發性流產，而一旦成功妊娠，也就成了妊娠期栓塞性疾病的高危人群。（三）遺傳性易栓症包括蛋白C和蛋白S缺陷、抗凝血酶Ⅲ缺陷、凝血因子V基因Leiden突變、亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR）基因突變、高同型半胱氨酸血症等。遺傳性疾病有明顯的種族差異，如凝血因子V基因Leiden突變、MTHFR基因突變、凝血酶原基因突變等在白種人，尤其是高加索人中高發，中國人中非常少見；而遺傳性的蛋白C和蛋白S缺陷是中國人靜脈血栓症的重要危險因素。這些遺傳性改變使凝血功能增強而纖溶功能減弱，凝血-纖溶系統失平衡，血管內血栓形成，從而引起一系列妊娠期併發症。常見遺傳因素導致血栓形成的相對危險度見表1

（四）其他因素妊娠期肺栓塞的高危因素還包括：（1）靜脈血栓或肺栓塞病史：是妊娠期肺栓塞或(deep venous thrombosis, DVT)的最主要危險因素，再次妊娠時發病風險明顯增加，約1/3妊娠期發生靜脈栓塞的孕婦既往有栓塞病史[5]。（2）肥胖：當體重指數＞30時，VTE發病風險增加2~3倍，重度肥胖者（體重指數＞40）風險更高[6]。（3）制動或久坐：有研究發現，長途旅行（連續乘坐交通工具4 h以上）之後的幾周內發生靜脈栓塞的風險增加2倍[7]。（4）攝入過量紅肉或加工肉類、果蔬類攝入不足等。上述因素，尤其是遺傳性或獲得性易栓症的存在，使妊娠期發生VTE的風險明顯增加，約50%的妊娠期血栓栓塞患者存在遺傳性或獲得性易栓症[8],英國皇家婦產科學院建議對所有早孕孕婦進行VTE風險評估[9]。目前國內VTE或肺栓塞仍屬於妊娠期罕見併發症，因此不推薦將易栓症作為常規篩查項目。但是對曾經發生過栓塞事件的婦女，應考慮到有易栓症的可能，如能提供孕前諮詢，進行針對性的篩查，可及早評估妊娠期再發栓塞事件的風險，以制定個體化的孕期管理計劃。二、妊娠期肺栓塞的診斷對於妊娠期肺栓塞的診斷，到目前為止尚無一個被普遍接受和可推廣的診斷流程。由於具有典型肺栓塞三聯征（呼吸困難、咯血、胸痛）的較少（發生率不足30%），而且很多不典型肺栓塞的癥狀和體征在正常孕婦中也常發生，如呼吸短促、心動過速、下肢腫脹等，因此提高對妊娠期肺栓塞的重視對及時診斷至關重要。雖然在臨床可疑為肺栓塞的孕婦中最終確診的不到10%，但在高度懷疑肺栓塞的情況下，應及時完成客觀性檢查以明確診斷。（一）改良的Wells評分法診斷肺栓塞肺栓塞常用的診斷方法是Wells評分法和Geneva評分，但並不適用於妊娠期。有學者提出一種適用於妊娠期的改良Wells評分法（modified wells score，MWS）（表2）[10]，當總分≥6分時肺栓塞的診斷敏感度和特異度都很高，分別為100%和90%，但陽性預測值僅為36%。Cutts等[11]對MWS評分法在臨床可疑肺栓塞病例中的診斷價值進行了回顧性分析，≤4分為「不太可能」，＞4分為「可能」，診斷敏感度和陰性預測值都達到100%，特異度60%，陽性預測值為5%。因此，這種臨床評估方法有助於篩選可疑病例，並對肺栓塞的風險進行分級，但不能單獨用以排除或診斷DVT或肺栓塞。

（二）影像學檢查 1.下肢血管彩色多普勒超聲聯合加壓法：在確診的非妊娠期肺栓塞的患者中，有23%~52%經彩色多普勒超聲聯合加壓法檢查發現有肢體近端的血栓形成，其中大多有DVT的癥狀和體征[1]。彩色多普勒超聲在妊娠期應用的優勢在於其安全性，避免射線檢查對胎兒的影響。對於臨床可疑肺栓塞且同時有DVT癥狀或體征的孕婦，該法可作為排除DVT的首選檢查手段。需要注意的是，下肢血管超聲結果陰性並不能排除肺栓塞，因為有一些病例可能表現為孤立的盆腔靜脈血栓；另外由於妊娠期下肢靜脈血流緩慢，彩色多普勒超聲也存在假陽性結果的可能。基於超聲檢查的無創性、無致畸性以及高特異度的特點，很多專家推薦將其作為妊娠期可疑肺栓塞的初始檢查項目，而不用考慮是否一定存在DVT的臨床表現。 2.胸部X線平片和CT檢查：如果彩色多普勒超聲檢查結果為陰性，或無法做出明確判斷，就必須進行胸部X線平片檢查。肺栓塞患者胸片上可表現為肺不張、肺水腫、滲出性病變等，但在診斷明確的肺栓塞孕婦中仍有50%可表現為正常胸片。胸片有異常表現者，需進一步行CT肺血管成像檢查以明確診斷。對於臨床可疑肺栓塞而胸片表現正常者，國外學者多推薦行肺通氣/灌注掃描（ventilation-perfusion scan, V/Q）。如果肺灌注掃描結果正常，一般認為可排除肺栓塞，不必再行肺通氣掃描檢查。結果異常者，需行肺通氣掃描，並結合臨床癥狀做出判斷。有關兩種不同影像學檢查（CT肺血管成像或V/Q）對照研究的樣本量都很小，研究結果並不一致，甚至相反，因此目前尚無成熟的、被普遍接受的影像學診斷路徑。圖1是最近英國學者推薦的診斷路徑，供臨床醫生參考［12］。

但循證醫學證據表明，胸片檢查時胎兒所吸收的射線劑量遠遠小於胎兒的致畸劑量（>50 mGy）。因此，在妊娠期的任何時候，一次胸部X線平片對胎兒的影響都是可以忽略的[12]。對於臨床癥狀傾向於肺栓塞的孕婦，不應以妊娠為理由限制上述放射性檢查的進行。不同放射性檢查時胎兒的射線暴露劑量見表3[13]。

（三）非影像學檢查 D-二聚體檢測對非妊娠的臨床可疑肺栓塞有一定診斷價值，尤其是臨床低度可疑病例，陰性結果可以放心排除肺栓塞。而妊娠期情況則不同，正常妊娠期血漿D-二聚體水平緩慢升高，產後即快速下降，到產後4~6周降至孕前水平，因此D-二聚體檢測對於妊娠期肺栓塞的診斷特異度較差。對於臨床表現高度可疑的病例，D-二聚體正常並不足以排除妊娠期VTE。目前不推薦將血漿D-二聚體檢測作為對妊娠期臨床可疑DVT或肺栓塞的評估方法。其他檢查方法，如心電圖、動脈血氣分析等，在非妊娠期肺栓塞和妊娠期肺栓塞的診斷中的價值都很有限。三、妊娠期肺栓塞的預防考慮到易栓症婦女妊娠期肺栓塞的高風險、以及妊娠期肺栓塞給母胎造成的嚴重後遺症，臨床常對一些高危孕婦進行預防性抗凝治療。有報道顯示，既往有VTE或肺栓塞發作者，如不給予預防性抗凝治療，妊娠期再發的風險為2.4%~12.2%，而預防性抗凝治療者VTE的再發率則可降低至0%~2%[14-15]。但最近一項對16個妊娠期預防性抗凝治療的隨機對照研究的meta分析結果顯示[16]，低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）組和普通肝素（unfractionated heparin, UFH）組之間、LMWH組或UFH組與安慰劑組之間、LMWH組或UFH組與未治療組之間，有癥狀栓塞事件、有癥狀肺栓塞、有癥狀DVT的發生率均無統計學差異；各組間發生栓塞的風險值也無統計學意義，僅在次要觀察指標方面LMWH組優於UFH組：如LMWH組較少發生因藥物不良反應而停止治療的情況（相對危險度=0.07），胎兒丟失和出血事件（包括分娩期出血）的發生率也較低；陰道分娩後或剖宮產後的對照研究同樣也未能提供足夠證據證實LMWH或UFH預防性抗凝能降低產褥期肺栓塞和DVT的發生。由於妊娠期的特殊性，預防性抗凝治療也可能給母胎帶來不良影響。因此易栓症孕產婦是否能從預防性抗凝治療中獲益？抗凝指征如何把握？治療方案該如何制定？不同治療方案的副反應如何？解答這些問題還需要更多高質量的大規模隨機對照研究來提供證據。四、妊娠期肺栓塞的處理目前藥物治療的經驗大多來自對非孕患者的研究結果。（一）抗凝治療抗凝治療啟動時機的選擇取決於以下幾方面：臨床對肺栓塞診斷可能性的評估、何時能完成診斷性檢查、病情的嚴重程度以及出血的風險。在影像學檢查結果完成之前，臨床醫生應該對肺栓塞的可能性做出及時評估。臨床評估應考慮以下因素：患者的癥狀和體征是否符合肺栓塞、有無肺栓塞的高危因素、肺栓塞是否為可能性最大的診斷、有無DVT的證據。對於臨床高度懷疑為肺栓塞的孕婦，在前述影像學檢查結果出來之前，如果沒有絕對禁忌證，即應啟動抗凝治療。1.肝素：UFH和LMWH不通過胎盤，沒有致畸作用，也不增加胎兒出血風險，是孕期可選的抗凝劑。妊娠期UFH的葯代動力學特徵與非孕期不同，表現為半衰期短，血漿藥物濃度峰值低，其原因可能是妊娠期循環血量增加，導致藥物容積增加，腎小球濾過率增加使藥物清除率增加，與UFH結合的血漿蛋白合成增加，降低了藥物的生物利用度。與UFH比較，LMWH的葯代動力學相對較穩定，生物利用度高，與血小板相互作用小，很少會引起UFH所致的血小板減少症。最重要的是，LMWH所致妊娠期出血的風險很低，文獻報道2 777例接受LMWH治療的孕婦中，產前和產時出血的發生率只有1.98%[17]。因此多個指南均推薦LMWH作為妊娠期肺栓塞的預防和治療用藥。美國胸內科醫師協會在其2012年「基於循證醫學證據的臨床實踐指南」中推薦：妊娠期急性VTE的孕婦予以皮下注射LMWH，抗凝治療至少持續到產後6周（整個治療周期至少3個月）；正在接受LMWH或UFH治療的孕婦，如果需要計劃分娩，建議至少在停葯24 h後開始引產或剖宮產[18]。LMWH在使用過程中是否需要定期監測凝血功能？支持者建議每1~3個月進行凝血功能檢測，通過對藥物劑量的調整（從小劑量開始，逐漸增加），使血漿抗Xa因子活性維持在0.6~1.0 IU/ml範圍內。而反對者則認為，LMWH治療期間需要增加劑量的孕婦非常少，而且血漿抗Xa因子活性檢測也不是臨床上廣泛應用的一個項目。英國皇家婦產科學院的指南推薦，使用LMWH期間不需要常規檢測凝血功能，極度肥胖或有腎功能減退者需動態監測血漿抗Xa因子活性[19]。血漿抗Xa因子活性低於0.5 IU/ml通常意味著藥物劑量不足。2.其他抗凝藥物：華法林是維生素K拮抗劑，是非孕期肺栓塞治療的常用藥，尤其適用於需要長期抗凝治療的患者。但該葯能通過胎盤，有致畸作用，孕早期胎兒暴露可導致鼻部發育不良、肢體發育不良等，孕中晚期可導致胎兒顱內出血、神經系統發育不良、死胎、室間隔缺損等，因此孕婦禁用。其他凝血酶抑製劑，如Fondaparinux（人工合成的選擇性Xa因子抑製劑）、阿加曲班注射液等，由於缺乏孕期用藥安全的證據，孕期不推薦使用[20]。（二）溶栓和取栓治療發生大塊肺栓塞時，孕婦往往很快會出現血液動力學不穩定的情況，此時單一的抗凝治療通常無效。對於非妊娠患者，最迅速有效的方法就是溶栓治療。溶栓藥物包括鏈激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激活物。鏈激酶不通過胎盤，是常用溶栓劑。由於妊娠的特殊性，在決定溶栓治療前，需要權衡考慮溶栓可能導致的嚴重出血對母胎的致命影響。妊娠期肺栓塞接受溶栓治療的患者中發生出血的幾率約為8%，絕大部分是生殖道出血[21]。因此必須在預期利益大於預知風險的前提下才能做出溶栓的決定。歐洲心臟病協會（European Society of Cardiology, ESC）在其指南中（2008年）明確表示：除外病情危及孕婦生命而又無法馬上施行手術取栓的情況，分娩期禁忌溶栓治療[21]。雖然文獻報道手術取栓的母胎死亡率較高（圍產兒死亡率高達10%~20%），但仍有不少成功的病例報道[22-23]。導管接觸性溶栓是近20年用於治療深靜脈血栓和肺栓塞的新方法，與傳統系統性溶栓比較，其優點是創傷小、溶栓效果好、藥物用量少、出血發生率低等優點。但由於治療過程中的造影劑和射線的原因，妊娠是導管接觸性溶栓的禁忌。五、產科處理妊娠期發生肺栓塞者，應結合病情嚴重程度、孕周及胎兒宮內情況等因素綜合分析，再做出繼續妊娠或終止妊娠的決定。對於使用抗凝劑的孕婦，建議選擇合適的時機計劃分娩（引產或擇期剖宮產），儘可能降低因非計劃分娩帶來的出血或栓塞風險。通常情況下，如果沒有分娩期出血性併發症，在引產前或剖宮產前一天應將治療劑量的LMWH調整到預防劑量，術後3 h繼續按預防劑量給葯，12 h後再調整為治療劑量。LMWH或UFH抗凝治療者術後發生切口血腫的風險增加，發生率約為2%，因此可考慮放置切口引流，皮膚層間斷縫合以利引流。正在使用治療劑量抗凝藥物的孕婦，至少在最後用藥的24 h後方可行椎管內麻醉[24]。總之，肺栓塞是妊娠期罕見併發症，給母胎的生命帶來巨大威脅。妊娠期肺栓塞的診斷、治療和預防仍面臨較多困難和問題。提高每一位產科醫生對該病的認識，可避免或減少在診治過程中走彎路，這將直接影響到疾病的治療結局。參考文獻（略）朱潔萍, 滕銀成. 妊娠期肺栓塞的預防與處理[J/CD].中華產科急救電子雜誌，2014，3(2):90-95.