【指南與共識】中國2型糖尿病合併肥胖綜合管理專家共識

06-15

文章來源：中華內分泌代謝雜誌,2016,32(08): 623-627
作者：中華醫學會內分泌學分會

隨著生活方式的改變及人口老齡化的加速，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和肥胖的患病率呈快速上升趨勢，並且已經成為全球性公共衛生問題。2010年中國糖尿病流行病學調查[以糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA_1C)≥6.5%作為診斷標準之一]數據顯示，中國成人糖尿病患病率高達11.6%，糖尿病患者人數居全球首位^[^1]。肥胖和T2DM關係密切，中國超重與肥胖人群的糖尿病患病率分別為12.8%和18.5%^[^2]；而在糖尿病患者中超重比例為41%、肥胖比例為24.3%、腹型肥胖[腰圍≥90 cm(男)或≥85 cm(女)]患者高達45.4%^[^3]。與白種人相比，中國人肥胖程度較輕，而體脂分布趨向於腹腔內積聚，更易形成腹型肥胖^[^4]。雖然既往流行病學調查中使用的超重、肥胖的診斷標準略有不同，但仍然可在一定程度上反映其高患病率，T2DM合併肥胖的管理形勢非常嚴峻。因此，我國臨床內分泌學專家根據當前中國T2DM和肥胖患者的流行病學特徵及現有的臨床證據，制訂出本部中國T2DM合併肥胖綜合管理專家共識。

一、T2DM合併肥胖管理的意義

體重增加是T2DM發生的獨立危險因素^[^5]。體重或腰圍增加均可加重胰島素抵抗，增加T2DM的發生風險，以及血糖控制的難度^[^6,7,8]。與單純肥胖的患者相比，T2DM合併肥胖患者減重並維持體重更加困難。首先，肥胖患者的胰島素水平顯著增高，而胰島素具有抑制脂肪分解、促進脂肪合成的作用^[^8]。其次，肥胖本身與糖尿病患者存在的其他代謝異常協同作用可加重T2DM的胰島素抵抗，而內臟脂肪增加可能是肥胖患者發生胰島素抵抗的主要原因^[^9]。減輕體重可以改善胰島素抵抗、降低血糖和改善心血管疾病的危險因素，超重和肥胖T2DM患者減重3%～5%，即能產生血糖、HbA_1C、血壓、三醯甘油(triglyceride，TG)均顯著降低等具有臨床意義的健康獲益，並且提高生活質量。在一定範圍內，減重越多，獲益越大^[^10]。
肥胖與糖尿病存在的其他代謝異常協同作用可進一步加劇T2DM患者慢性併發症的發生。肥胖是糖尿病腎臟病變的獨立危險因素，可導致慢性腎臟病的惡化^[^11]。減輕體重有利於減少慢性腎臟病患者的蛋白尿，延緩腎功能衰退進程^[^12]。T2DM合併肥胖使心腦血管疾病患病風險升高^[^13]。因此，針對T2DM合併肥胖患者，在降糖的同時加強體重管理，對於預防糖尿病併發症、提高患者生活質量具有重要意義。

二、T2DM合併肥胖的診斷標準

目前T2DM的診斷標準與分型參考WHO 1999年標準^[^14]；肥胖診斷標準參考《中國成人肥胖症防治專家共識》^[^15]和《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》^[^16]腹型肥胖的標準。符合兩種疾病診斷的患者即可按照T2DM合併肥胖進行管理。糖尿病和肥胖的診斷標準見表1、表2。

三、T2DM合併肥胖的管理

(一)T2DM合併肥胖患者的綜合控制目標見表3
(二)T2DM合併超重或肥胖管理流程見圖1
圖1 T2DM合併超重或肥胖管理流程圖
(三)飲食、運動和心理干預
生活方式干預應當作為所有T2DM合併肥胖治療的基礎性措施並長期堅持。
1．醫學營養治療：
(1)控制總能量。高於正常體重的T2DM患者，推薦按照25～30 kcal/(kg標準體重·d)計算，再根據患者身高、體重、性別、年齡、活動量、應激狀況等調整為個體化能量標準。不推薦長期<800 kcal/d的極低能量膳食。(2)培養營養均衡的膳食習慣，蛋白質攝入量在總能量15%～20%、脂肪在總能量30%以下、碳水化合物在總能量45%～60%：①碳水化合物要注重食物品種的選擇，不能單純降低穀類主食量，以避免低血糖或酮症的發生。推薦增加低升糖指數(glycemic="" index，gi)食物的比例。②不建議超重或肥胖人群長期食用高蛋白質膳食；乳清蛋白有助於促進胰島素分泌、改善糖代謝和短期內減輕體重。③應限制飽和脂肪酸與反式脂肪酸的攝入量，增加植物脂肪佔總脂肪攝入的比例；膳食中宜增加富含ω-3多不飽和脂肪酸的植物油；每日膽固醇攝入量不宜超過300="" mg。④保證豐富的維生素、礦物質和膳食纖維攝入，推薦每日膳食纖維攝入量為25～30="" g或10～14="" g/1="" 000="">^[16]。

2．運動治療：
合理運動可改善胰島素敏感性、骨骼肌功能、改善代謝紊亂，對改善生活質量有正反饋作用。(1)運動治療前進行醫學評估，嚴格把握適應證和禁忌證。(2)根據病程、嚴重程度、併發症等，並綜合考慮年齡、家庭狀況、運動習慣、文化背景等多種因素，制定個體化運動處方。運動處方應包括運動頻率、運動強度、運動時間、運動類型和運動量5大要素。運動類型應以有氧運動為主。(3)注意事項：運動前、後監測血糖以預防低血糖，關鍵是自我監測與醫師指導。如運動前血糖<4.2>^[17]。T2DM合併肥胖患者，運動時應注意預防關節疼痛和不適。
3．心理干預：
肥胖和T2DM的共存使糖尿病的治療變得更為複雜。肥胖和糖尿病的雙重壓力進一步加重患者的心理負擔。對於肥胖或超重的T2DM患者應該加強心理干預，通過專業心理醫生或者糖尿病專科醫生的心理指導，幫助患者循序漸進地改善生活方式，建立自信。降低體重不僅會減輕T2DM患者的心理障礙，而且更容易使很多患者從減肥和運動中再次獲得自信，提高生活滿意度。
4.藥物治療
(1)總體治療原則：①在選擇降糖藥物時，應優先考慮有利於減輕體重或對體重影響中性的藥物；②需要胰島素治療的T2DM合併肥胖患者，建議聯合使用至少一種其他降糖藥物，如二甲雙胍、胰升糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動劑(GLP-1RA)、α-糖苷酶抑製劑、二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑製劑等，從而減輕因胰島素劑量過大而引起的體重增加。③體重控制仍不理想者，可短期或長期聯合使用對糖代謝有改善作用且安全性良好的減肥藥。
(2)常用降糖藥物對血糖、體重的影響：各種降糖藥物的作用機制不同，對體重的影響也存在差異。T2DM合併肥胖患者在選擇降糖藥物時，應兼顧血糖和體重，儘可能選擇降糖效果肯定同時不增加體重的藥物。常用降糖藥物對血糖、體重及內臟脂肪的作用見表4。
降糖同時增加體重的藥物有胰島素、噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZDs)、磺脲類藥物。
胰島素仍是迄今為止最強有效的降糖藥物，胰島素的增重效應呈劑量依賴性和個體差異性，但不同胰島素種類在增重方面有所差異，如基礎胰島素類似物——地特胰島素具有體重增加較少的優勢^[^21]。TZDs主要通過增加靶細胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖，可使HbA_1C下降1.0%～1.5%^[^4]，引起體重增加(主要為水鈉瀦留)^[^18]。
磺脲類藥物通過刺激胰島β細胞分泌胰島素，增加體內胰島素水平來發揮降糖作用，可使HbA_1C降低1.0%～1.5%^[^4,22]；磺脲類藥物也可引起體重增加。

降糖同時減輕或不增加體重的降糖藥物主要有GLP-1受體激動劑、二甲雙胍、α-糖苷酶抑製劑、DPP-4抑製劑和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-glucose cotransporter-2，SGLT-2)抑製劑。其中，GLP-1受體激動劑可顯著減輕患者體重^[^17]。
GLP-1受體激動劑主要通過激活GLP-1受體發揮作用，因其降糖作用具有葡萄糖濃度依賴性，因此低血糖發生率極低。利拉魯肽無論單葯或聯合治療，均能顯著降低HbA_1C1.1%～1.6%，降低體重1.0～3.2 kg^[^{23,24,25,26,27,28]}，持久地縮小患者腰圍^[^29]，且基線體重、腰圍值越大，降低體重、縮小腰圍的效果越顯著^[^30]。LEAD-2研究中，利拉魯肽1.2 mg或1.8 mg治療使患者內臟脂肪分別減少17.1%和16.4%^[^24]。另一種GLP-1受體激動劑艾塞那肽，與利拉魯肽頭對頭比較的臨床研究顯示，降糖效果略差，減重效果類似^[^28]。此外，利拉魯肽(3.0 mg/d)在美國、加拿大、歐盟已經被正式批准作為減肥藥。
二甲雙胍通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖，被多個國家的糖尿病診治指南推薦為T2DM治療一線用藥。二甲雙胍可降低HbA_1C1.0%～1.5%^[^4]，減輕體重約1.1 kg^[^31]。
α-糖苷酶抑製劑通過減慢碳水化合物在小腸上部的吸收速度而降低餐後血糖，可以使HbA_1C下降0.5%～1.1%^[^4,32]，對體重的影響呈中性或輕度減輕體重^[^4,23]。
DPP-4抑製劑通過抑制DPP-4活性減少GLP-1在體內的失活，使內源性GLP-1水平升高，促進葡萄糖依賴的胰島素分泌和抑制胰升糖素分泌，可降低HbA_1C0.4%～1.0%^[^33]。DPP-4抑製劑對體重的影響呈中性^[^4]。
SGLT-2抑製劑主要通過減少腎臟對葡萄糖的重吸收、增加葡萄糖排泄而降低血糖水平。SGLT-2抑製劑可使HbA_1C降低0.5%～1.0%^[^34]，同時減輕患者體重(平均減少1.8 kg)^[^35]。由於SGLT-2抑製劑增加尿糖排出，會導致代償性的食慾旺盛，故其減重作用需要配合控制飲食或其他類似手段^[^36]。

四、手術治療

對於採取非手術治療後減重或血糖控制效果不理想的T2DM合併肥胖患者，可以考慮手術治療。減重手術可以改善T2DM合併肥胖患者的血糖控制，甚至使部分患者糖尿病"緩解"^[^4]。手術治療T2DM的前提是患者尚具備足夠的胰島β細胞功能。嚴格選擇患者及適合的手術方式，充分進行術前評估和術前準備，並加強術後隨訪和營養、運動指導，是提高手術治療T2DM有效性和安全性的關鍵。
(一)適應證^[^4,37]
1．年齡在18～60歲，一般狀況較好，手術風險較低，經生活方式干預和各種藥物治療難以控制的2型糖尿病患者(HbA_1C>7.0%)。

2．根據患者的BMI和臨床情況來判斷是否行手術治療：(1)積極手術：BMI≥32 kg/m²，無論是否存在其他合併症(阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、非酒精性脂肪性肝炎、高尿酸血症、多囊卵巢綜合征、腎功能異常等)；(2)慎重手術：BMI 28～32 kg/m²，至少符合額外的2個代謝綜合征組分，或存在合併症；(3)暫不推薦：BMI 25～28 kg/m²。如果患者合併腹型肥胖，且至少符合額外的2個代謝綜合征組分，可酌情提高手術推薦等級。
腹腔鏡袖狀胃切除術(laparoscopic sleeve gastrec-tomy，LSG)是中重度T2DM合併肥胖的首選術式；胃旁路術(roux-en-Y gastric bypass，RYGB)適用於T2DM病程相對較長、需要減重更多的患者。
(二)禁忌證^[^4]
1．濫用藥物、酒精成癮、患有難以控制的精神疾病患者，以及對減重手術的風險、益處、預期後果缺乏理解能力的患者。
2．明確診斷為1型糖尿病的患者。
3．胰島β細胞功能已明顯衰竭的2型糖尿病患者。
4．外科手術禁忌者。
5．BMI<25>²。
6．妊娠糖尿病及其他特殊類型的糖尿病。

五、血糖和體重監測

(一)血糖監測^[4]
HbA_1C反映近2～3個月血糖平均水平，是評價長期血糖控制的金標準，也是指導臨床調整治療方案的重要依據。在治療初期建議每3個月檢測1次，一旦達到治療目標可每6個月檢查一次。
(二)體重監測^[4]
1．作為一種慢性疾病，為了預防體重再次增加和防治並發疾病，體重長期監測必不可少。
2．有效性評估：建議糖尿病合併肥胖患者體重降幅至少>3%。採用藥物治療3個月後對療效進行評價：體重下降2%～3%為不顯著；體重下降3%～5%為顯著；體重下降>5%為非常顯著。
3．在6個月時間達到5%～15%的體重下降；重度肥胖(如BMI>35 kg/m²)可能需要更多(20%或以上)的體重減輕。
4．對於接受手術治療的患者，在術後第1年至少要進行3次門診隨訪，還需要更多的電話或其他方式的隨訪。對於可調節胃綁帶術的患者，門診隨訪的次數可能需要增加，以便對綁帶進行適當的調節。

六、T2DM合併肥胖心血管風險因素的控制

T2DM及肥胖確診後，至少每年評估一次心血管病變的風險因素，評估的內容包括心血管病既往史及現狀、年齡、有無心血管風險因素(吸煙、血脂紊亂、高血壓和家族史等)、腎臟損害(尿白蛋白排泄率增高等)、心房顫動(可導致卒中)。全面評估和控制心血管疾病風險因素，並進行合理的降壓、調脂和抗血小板治療，可顯著改善糖尿病患者心腦血管病變和死亡發生的風險。聯合使用其他藥物時應注意：β受體阻滯劑增加體重、他汀類藥物升高血糖、某些抗抑鬱焦慮藥物增加體重等^[^4]。

參加本共識討論的專家名單

參加本共識討論的專家名單(按姓氏拼音排序)：陳璐璐、陳偉、谷偉軍、郭立新、洪天配、姬秋和、李啟富、李強、李全民、李焱、李益明、劉迎華、母義明、寧光、彭永德、冉興無、石勇銓、孫子林、童南偉、王衛慶、肖新華、余學鋒、朱大龍