二氫吡啶類鈣通道阻滯劑在慢性冠心病中應用的專家共識

核心提示：鈣通道阻滯劑（CCB）是臨床廣泛應用的一類心血管藥物，近10年來，隨著臨床研究證據的不斷積累，CCB在冠心病治療中的地位不斷提高，被國內外指南推薦使用。

　　鈣通道阻滯劑（CCB）是臨床廣泛應用的一類心血管藥物。20世紀60年代，Fleckenstein發現CCB有抗心絞痛作用，1975年硝苯地平開始用於治療心絞痛。1995年Furberg等根據短效硝苯地平小規模臨床研究的薈萃分析，對CCB的安全性提出質疑。進一步分析發現，短效CCB增加心血管病死亡率的主要原因可能是血壓快速下降而激活交感神經、增加血漿去甲腎上腺素（NE）水平，使心率增加，誘發或加重心肌缺血。而長效CCB不增加或僅輕微增加NE水平，對心率影響較小，與短效製劑明顯不同。近10年來，隨著臨床研究證據的不斷積累，CCB在冠心病治療中的地位不斷提高，被國內外指南推薦使用。本共識旨在歸納二氫吡啶類CCB用於慢性穩定性冠心病的臨床試驗證據和使用方法，供臨床醫師參考。

　　一、分類

　　CCB分為二氫吡啶類CCB和非二氫吡啶類CCB，均可用於冠心病治療。二氫吡啶類CCB防治冠心病的臨床試驗證據主要來自硝苯地平、氨氯地平、非洛地平和拉西地平，其他二氫吡啶類CCB在此方面的臨床研究證據較少。

　　1．硝苯地平

　　1.1短效和緩釋製劑

　　硝苯地平是第一個用於穩定性心絞痛和變異型心絞痛治療的二氫吡啶類CCB。硝苯地平普通片為短效製劑，服用後起效快、作用強，但維持時間短。除明顯擴張外周血管使血壓降低外，對冠狀動脈（冠脈）也有擴張作用，並可抑制自發的或由麥角新鹼誘發的冠脈痙攣，通過減輕心臟後負荷和增加冠脈血流發揮抗心絞痛的作用。實驗研究顯示，在心肌缺血或缺血-再灌注時，硝苯地平還可減輕因心肌細胞內鈣超載所致的心肌損傷。但服藥後快速強大的血管擴張和降壓作用可反射性地興奮交感神經，導致心率增快和心肌收縮力增強，有可能給冠心病患者帶來不利影響。硝苯地平緩釋製劑的作用時間延長，但血漿濃度仍然不夠平穩，且一天需要兩次服藥。

　　1.2控釋製劑

　　硝苯地平控釋片採用激光打孔滲透泵控釋系統，藥物進入體內後以恆定的速率釋放硝苯地平分子，從而保持血漿藥物濃度穩定，減少了普通片血漿濃度不穩定、容易激活交感神經的不利後果，保留了硝苯地平的降壓和抗心絞痛作用，作用持續平穩。多項研究顯示，硝苯地平控釋片還具有減緩動脈粥樣硬化病變進展的作用。

　　2．氨氯地平

　　氨氯地平是長血漿半衰期的長效二氫吡啶類CCB。它的降壓作用起效和緩，原形藥物的清除半衰期為35~50小時，作用持續時間長，可達到24小時平穩降壓。多項研究顯示，氨氯地平有減緩動脈粥樣硬化病變進展的作用，有明確的抗心絞痛和減少心肌缺血的作用。

　　3.其它二氫吡啶類CCB

　　臨床上可以用於穩定性心絞痛治療的還有緩釋劑型的非洛地平和拉西地平等。

　　二、藥理學作用

　　二氫吡啶類CCB通過與細胞膜L型鈣通道α1亞單位特異性結合，阻滯細胞外Ca2+經電壓依賴性L型鈣通道進入血管平滑肌細胞內，減弱興奮-收縮耦聯，降低阻力血管的收縮反應性。其血管選擇性較高，主要影響小動脈和毛細血管前括約肌，對靜脈平滑肌影響很小。因此，可以通過降低血壓來降低心臟的後負荷，減小室壁應力，減少心肌氧耗量。此類藥物還能擴張冠狀動脈，拮抗冠脈痙攣，增加冠脈血流量。

　　三、CCB的抗動脈粥樣硬化作用

　　動脈內Ca2+超負荷、血管內皮細胞功能異常和平滑肌細胞增殖是動脈粥樣硬化形成的重要因素。二氫吡啶類CCB能阻斷鈣內流，升高血漿一氧化氮含量，改善內皮細胞功能，抑制平滑肌細胞增殖，從而延緩動脈粥樣硬化病變的病理生理進程。

　　1.延緩頸動脈內膜中層增厚

　　國際硝苯地平控釋片高血壓治療研究（INSIGHT）顯示，與利尿劑相比，硝苯地平控釋片能逆轉高血壓患者頸動脈內膜中層的增厚，並顯著減慢了冠脈鈣化的速率。前瞻性隨機評價氨氯地平血管作用試驗（PREVENT）發現，與安慰劑相比，氨氯地平顯著減慢了冠心病患者頸動脈內膜中層的增厚速度。歐洲拉西地平動脈粥樣硬化研究（ELSA）則顯示，在高血壓患者中，拉西地平減緩頸動脈內膜中層增厚的效果顯著優於阿替洛爾。

　　2.對冠狀動脈病變的影響

　　血管內皮功能異常是冠狀動脈粥樣硬化的始動因素，並影響冠心病病理進展的全過程。硝苯地平和西立伐他汀恢復冠狀動脈內皮功能系列研究，包括ENCOREI和ENCOREII兩項研究，採用定量冠脈造影加乙醯膽鹼試驗的方法對冠心病患者進行評價，結果顯示硝苯地平控釋片可有效改善冠心病患者的內皮依賴性血管擴張能力，並改善冠脈內皮功能。

　　國際硝苯地平抗動脈粥樣硬化研究（INTACT）採用冠脈造影方法評估CCB對冠脈病變的影響。結果表明，與安慰劑相比，硝苯地平使新發冠脈狹窄的數量減少27％。日本心血管病多中心研究-B（JMIC–B）顯示，合併高血壓的中重度冠脈狹窄患者治療三年後，硝苯地平緩釋片組所有冠脈最小節段直徑與基線狀態相比基本無變化，而ACE抑製劑組的冠脈最小節段直徑卻顯著降低。氨氯地平與依那普利限制血栓形成事件比較試驗（CAMELOT）的NORMALISE研究亞組應用血管內超聲技術評價冠脈粥樣硬化進展。結果顯示，對於基線血壓大於均值的患者，氨氯地賓士療有助於縮小冠狀動脈粥樣斑塊的體積。

　　四、二氫吡啶類CCB治療心絞痛及減少心血管事件的臨床研究證據

　　1.治療心絞痛

　　在硝苯地平控釋片晝夜節律抗缺血研究（N-CAP）中，硝苯地平控釋片治療顯著減少慢性穩定性心絞痛患者的心絞痛發作次數和心肌缺血事件。在總缺血負荷歐洲試驗（TIBET）中，硝苯地平緩釋片改善慢性穩定性心絞痛患者運動能力和減少缺血發作的效益與阿替洛爾相當，顯著優於安慰劑。歐洲晝夜節律抗缺血研究（CAPE）和冠脈成形術氨氯地平再狹窄研究(CAPARES)顯示，氨氯地賓士療顯著減少慢性穩定性心絞痛患者有癥狀的和無癥狀的心肌缺血發作。

　　2.對冠心病患者心血管病事件的影響

　　硝苯地平控釋片治療冠心病效果評價研究（ACTION）共納入7665例患者，其中69％的患者基線時冠脈有顯著狹窄。在接受常規強化治療的基礎上，隨機分至硝苯地平控釋片組和安慰劑組，平均隨訪4.9年。結果顯示，兩組患者主要終點事件發生率無顯著差異，硝苯地平控釋片長期治療沒有增加死亡率及心肌梗死的風險。硝苯地平控釋片組新發心力衰竭、致殘性卒中、任何卒中和短暫腦缺血發作、冠脈造影均顯著減少。另外，受試者中有52％的患者合併有高血壓，硝苯地平控釋片使這些患者的主要終點事件減少13％。對於合併單純收縮期高血壓的冠心病亞組，硝苯地平控釋片組的大多數終點事件風險均顯著下降，其中主要終點事件減少18％，任何心血管事件減少22％，新發心力衰竭減少40％，提示對於合併高血壓或單純收縮期高血壓的穩定性心絞痛患者，硝苯地平控釋片治療獲益更顯著。

　　CAMELOT旨在比較氨氯地平、依那普利或安慰劑對穩定性冠心病患者預後的影響。共納入1991例冠心病患者，均具有至少一處冠脈狹窄在20％以上的病變，但排除左主幹狹窄在50％以上的患者。隨機分組接受氨氯地平、依那普利或安慰劑治療。結果顯示，氨氯地賓士療使主要心血管病事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、心臟驟停復甦、冠脈血運重建、因心絞痛或心力衰竭住院、各種類型卒中、新診斷的外周血管疾病）發生率降低31％。

　　日本心血管病多中心研究-B（JMIC-B）納入1650例冠心病合併高血壓的患者，隨機分組給予硝苯地平緩釋片或ACE抑製劑（依那普利、咪達普利或賴諾普利）治療3年。結果顯示，兩治療組之間主要終點事件（心血管病死亡、猝死、心肌梗死、心絞痛或心力衰竭住院、嚴重心律失常和冠脈重建治療）發生率相似，兩組間各單項心血管病事件的發生率、腦卒中以及總死亡率也無顯著差別。

　　五、臨床應用建議

　　（一）國內外冠心病指南中有關CCB使用的建議

　　1.2006年歐洲穩定性心絞痛指南推薦，若心絞痛患者不能耐受β-受體阻滯劑治療或β-受體阻滯劑療效欠佳時，可使用CCB治療（Ⅰ類推薦，證據水平A）；當β-受體阻滯劑治療無效時，可聯合使用二氫吡啶類CCB(Ⅰ，B)。

　　2.2007年歐洲高血壓指南推薦，伴有心絞痛和冠狀動脈粥樣硬化以及外周血管疾病的高血壓患者優先選用二氫吡啶類CCB。

　　3.2007年中國慢性穩定性心絞痛指南中，除採納歐洲心絞痛指南中CCB的推薦內容外，還增加了一條新的推薦：合併高血壓的冠心病患者可應用長效CCB作為初始治療藥物(Ⅰ，B)。

　　4.2010年修訂版中國高血壓指南中指出，對高血壓伴穩定性冠心病患者，如有β受體阻滯劑使用的禁忌證，可代之以二氫吡啶類CCB，尤其長作用的製劑（如氨氯地平、非洛地平、硝苯地平控釋或緩釋製劑）或長作用的非二氫吡啶類製劑（如維拉帕米或地爾硫卓），這些藥物同樣對高血壓伴心絞痛患者有效。

　　（二）臨床應用建議

　　1.慢性穩定性心絞痛合併高血壓的患者（特別是老年患者）可應用長效二氫吡啶類CCB作為初始治療藥物之一；血壓正常的慢性穩定性心絞痛患者首選b-受體阻滯劑，必要時可換用或加用二氫吡啶類CCB。

　　2.當冠心病患者不能耐受β-受體阻滯劑或β-受體阻滯劑作為初始治療藥物療效欠佳時，可使用CCB作為減輕癥狀的治療藥物；當β-受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時，可聯合使用長效二氫吡啶類CCB。

　　3.推薦使用具有明確臨床研究證據的長效二氫吡啶類CCB，避免使用短效製劑。

　　4.除血管痙攣性心絞痛以外，急性冠脈綜合征患者一般避免使用CCB。

　　5.劑量：硝苯地平控釋片30mg/d，氨氯地平5mg/d，非洛地平緩釋片5mg/d，拉西地平4mg/d。若病情需要且患者能夠耐受，上述劑量可加倍。

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