2014 ASCO：乳腺癌放療50年回顧

50 年前，放療僅在高風險的乳腺癌切除術後應用。和今天相比，當時的設備、治療計劃和放射線給予技術還十分初級。近 50 年乳腺癌放射治療的進步主要依賴於以下三方面：1、放射治療技術的進步；2、對放射治療遠期毒性更好理解和規避措施的改善；3、對不同分割模式生物等效性的理解的進步。這些進步使得放射治療更加有效、安全和便利。

近期我們對放射治療的疾病控制作用有了更好的理解。作為一種局部治療，人們主要關注放射治療對局部複發的控制。既往有關放射治療的試驗也主要將局部複發作為主要終點。

2005 年來自早期乳腺癌試驗協作組的 meta 分析第一次清楚表明了放射治療的全身性療效。保乳術後或淋巴結陽性患者乳腺癌根治術後放療不僅可以降低局部複發率，還可以減少遠處轉移並改善長期生存率。在該協作組 2011 年的 meta 分析中，將研究人群限定為接受保乳手術的患者，發現放射治療可以將所有首次複發率降低 50% 並改善長期生存率。

50 年前，保乳手術聯合放射治療的保乳治療是高度實驗性的。但在今天，保乳治療已是標準療法。保乳治療的目標是在保留胸廓外形和低複發率的同時獲得與乳腺癌根治術同樣的生存率。目前大量的隨機臨床試驗發現，保乳治療與乳腺癌根治術的生存期相當。

兩項隨訪時間為 20 年的大型試驗——NSABP B-06 試驗和 Milan I 期試驗進一步確認了這一點。保乳治療後，局部複發率也顯著降低。美國的早期試驗發現 5 年局部複發率大約為 10%，目前約有 2%，並且主要與生物學亞型有關。局部複發率降低的原因有：1、乳腺影像學技術的進步，尤其是在發現微鈣化灶方面；2、評估手術切緣狀況的病理技術的進步；3、最重要的是系統性治療（化療、激素治療和生物治療）與放療在降低局部複發率上的協同作用。

輔助性系統治療的發展不但使放療更加有效，還提高了放療的重要性。如果系統性治療能夠有效的解決微小轉移，那麼腫瘤局部的有效控制就顯得更加重要。

放療聯合輕度手術的策略也成功的應用於腋窩。前哨淋巴結活檢是患者淋巴結臨床檢查陰性的醫療標準；然而，若前哨淋巴結陽性需要進行完全的腋窩淋巴結清掃。近期一項臨床試驗發現，對於前哨淋巴結受侵少於 3 個的患者，淋巴結 5 年複發率無顯著差別，同時 5 年無進展生存率或總體生存率也無顯著差別。

試驗中，所有患者接受保乳治療，97% 接受某種類型的系統性治療，15% 患者最終接受腋窩區放療。很可能是放療聯合輔助性系統治療的常規應用降低了僅行前哨淋巴結活檢組的腋窩淋巴結複發率。

多年來，大家堅信乳腺癌放療每天 1.8-2.0Gy 可以最大程度的降低併發症，但這意味著原發部位或手術疤痕處需接受 6 周的射線照射。近期確認適度的大分割放療每天 2.66Gy 與常規分割安全性和有效性相當，並將保乳術後放療時間由 6 周縮短到 3-4 周。這一分割方式只在乳腺區照射確認，而非淋巴結區，且放射線不均質性需小於 107%。

乳腺切除術後放療也在不斷發展。丹麥一項試驗的析因分析發現展示了局部複發與遠處複發的相互作用及對生存期的影響。根據腋窩淋巴結陽性數目、腫瘤大小、組織學分級和受體狀態，將患者分為三類預後組。三組患者隨機分配是否接受術後放療，繼而分析 5 年局部複發率和 15 年乳腺癌相關死亡率。

高危組接受術後放療後的局部複發率絕對值降低最大（36%），但 15 年乳腺癌相關死亡率無改善。與此相對比，低危組接受術後放療後局部複發率絕對值降低最小（11%），但是 15 年乳腺癌相關死亡率絕對值降低最大（11%）。

早期乳腺癌協作組關於 PMRT 試驗的結果在 2007 年更新。儘管仍是初步結果，他們發現乳腺癌根治術後放療在 1-3 個淋巴結陽性的患者中比 4 個及以上淋巴結陽性的獲益更大。在 1-3 個淋巴結陽性患者亞組中，術後放療乳腺癌 15 年死亡率的獲益是 10.2（51.3 vs. 41.1%），而術後放療 15 年全因死亡率獲益為 7.3%（57.2 vs. 49.9%）。

在 1-3 個淋巴結陽性組 10 年首次複發率降低 13.5%。與此相對比，4 個及以上淋巴結陽性組 10 年首次複發率降低 11.5%。因此，這些結構及其他數據顯示，局部複發率的降低並不是長期生存率獲益的有效的中間終點，並且術後放療最大的獲益患者群體為中危患者，而非高危患者。

放療技術進步顯著。50 年前，主要應用鈷 -60 進行高能放射治療。治療計劃是二維的，射線的設計主要基於體格檢查或 X 線透視。目前，直線加速器可以給予 6、10 和 15MeV 這些更高的能量射線。電子線可以用於治療表淺部位，如乳腺中的原發灶。

當前，治療可以首先通過 CT 模擬定位，進行三維重建，放射腫瘤醫師可以勾畫腫瘤區域和重要的正常組織，如肺和心臟。某些情況下，可以融合 PET 圖像和 CT 圖像，以更好的定位腫瘤區域。調節治療射線使其達到三維均質性。目前加速器載有成像系統，以確定射線給予的精確性。

乳腺癌放療的長期毒性反應很少。多年來較多的證據表明心臟受到射線照射後可以導致早發性缺血性心臟病。

但需要注意的是，無論是保乳術後放療還是根治術後放療，相比放療所帶來的獲益，心臟死亡的風險都微乎其微。早期關於心臟毒性反應的試驗中，放療劑量甚至能夠達到 10Gy，這意味著應用當前技術減少心臟暴露劑量後，放療可以給患者帶來更多的生存獲益。放療醫師需要遵循的原則是心臟暴露劑量不要超過安全劑量水平，且越低越好。

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編輯： oncol202