D-二聚體與華法林抗凝管理

06-15

一、D-二聚體評估口服抗凝質量

華法林治療過程中，需要INR盡量保持穩定，然而由於飲食、代謝差異、依從性等原因，患者的INR可能會出現較大波動。傳統是採用INR處於治療範圍的比例（TTR）來評估抗凝質量。一般要求TTR在67%以上，視為抗凝質量達標。最近有研究發現^[2]，TTR較低（<67%）會引起d-二聚體升高。而且，抗凝期間的inr波動幅度（inr>

二、D-二聚體可預測抗凝治療期間的不良事件

INR是監測華法林抗凝的主要指標。但最近有大量研究證明，口服抗凝期間，相當一部分患者(約10-20%)表現出D-二聚體水平異常，而出現D-二聚體水平異常的患者發生血栓、死亡等不良事件的風險是D-二聚體水平正常患者的5倍以上。多因素分析證實D-二聚體水平是抗凝期間血栓事件、全因死亡事件等的獨立預測因子^[3]。此外，D-二聚體升高可見於多種疾病或嚴重狀態，例如：癌症、心衰、卒中、DIC等，一直以來，D-二聚體缺乏疾病特異性都被視為其缺點。而目前的研究表明在預測預後方面，D-二聚體的低特異性卻轉變為優點。這是因為，D-二聚體水平升高是全因事件的預測因子。這意味著D-二聚體可以作為INR監測的一個有效補充，用於評估口服抗凝患者的遠期預後^[4]。

三、D-二聚體決定中國人群口服抗凝治療的強度

儘管國際指南有推薦的標準INR治療範圍：房顫/主瓣置換：2.0-3.0；二尖瓣置換：2.5-3.5，但這一標準並不適用於中國人群。相對於西方人群，中國人群更易出血，而不易血栓，針對中國人群的統一治療範圍，有中國學者建議中國人群採用低強度的抗凝治療，然而，低強度抗凝治療儘管降低了出血風險，但又會導致血栓事件增加。因此綜合國內人群特點以及前期有關D-二聚體預測價值的研究，我們研究團隊註冊並完成了一項前瞻性、隨機對照試驗： D-二聚體指導下的抗凝治療與機械瓣膜置換術後患者發生不良事件的相關性研究（NCT01996657）[3]。研究共入選武漢機械心臟瓣膜置換後患者748名以1:1:1的比例被隨機分配至3組。2個對照組的患者接受常規的標準強度（INR，2.5-3.5；n=250）和低強度（INR，1.8-2.6；n=248）的華法林治療。在試驗組（D-二聚體指導抗凝組）中，華法林治療以低強度開始（INR，1.8-2.6, n=250），3個月後若檢測D-二聚體陽性，則調整至標準強度；若D-二聚體陽性，則繼續維持低強度抗凝治療不變。所有患者隨訪至24個月或出現終點事件，包括出血事件、血栓事件和全因死亡。共計718名受試者完成研究並納入分析，試驗結果表明：D-二聚體指導抗凝強度調整治療組有效地平衡了抗凝治療中的安全性和有效性，各類不良事件發生率均顯著低於使用標準和低強度抗凝的對照組。該研究於2017年10月，發表在《JThromb Haemost》上（J Thromb Haemost, 15: 1934–1941）。

總之，D-二聚體在抗凝治療中的應用正在顯露出其特有的應用價值。目前，D-二聚體的應用已不再局限於靜脈血栓栓塞症（VTE）的陰性排除，更廣泛地用於房顫、VTE、瓣膜置換等患者預後評估、口服抗凝調整等；隨著研究的擴展，也不再局限於華法林抗凝，還可以用於新型口服抗凝藥物（NOAC）的評估與指導。口服抗凝管理與D-二聚體的應用都在揭開新的篇章。

[1] Giannitsis E, Mair J, Christersson C, et al. How to use D-dimer inacute cardiovascular care. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care, 2017, 6(1):69-80.

[2] Nakatani Y, Mizumaki K, Nishida K, et al. Anticoagulation control qualityaffects the D-dimer levels of atrial fibrillation patients. Circ J, 2012,76(2): 317-321.

[3] Litao Z, Zheng X, Long Y, et al. D-dimer to guide the intensity ofanticoagulation in Chinese patients after mechanical heart valve replacement: arandomized controlled trial. J Thromb Haemost, 2017, 15(10): 1934-1941.

[4] 張李濤, 龍艷麗, 楊軍, 張真路等. D-二聚體水平與機械心臟瓣膜置換術後患者抗凝治療中發生臨床事件的關係. 中華心血管病雜誌, 2017, 45(10): 852-856.