第七篇內分泌系統疾病 (內科學第七版 )

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第七篇內分泌系統疾病

第一章總論

為了適應不斷改變著的內外界環境並保持機體內環境的相對穩定性，人體必須依賴於神經、內分泌和免疫系統的相互配合和調控，使各器官系統的活動協調一致，共同擔負起機體的代謝、生長、發育、生殖、運動、衰老和病態等生命現象。內分泌系統除其固有的內分泌腺（垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、性腺和胰島）外，尚有分布在心血管、胃腸、腎、脂肪組織、腦（尤其下丘腦）的內分泌組織和細胞。它們所分泌的激素，可通過血液傳遞（內分泌），也可通過細胞外液局部或鄰近傳遞（旁分泌），乃至所分泌的物質直接作用於自身細胞（自分泌），更有細胞內的化學物直接作用在自身細胞稱為胞內分泌(intracrinc)。內分泌系統輔助神經系統將體液性信息物質傳遞到全身各靶細胞，發揮其對細胞的生物作用。激素要在細胞發揮作用必須具有識別微量激素的受體，並在與激素結合後，改變受休的立體構象，進而通過第二信使在細胞內進行信號放大和轉導，促進蛋白合成和酶促反應，表達其生物學活性。

對內分泌學的認識，經歷了個階段：①腺體內分泌學研究：將內分泌腺切除，觀察切除前、後的，L理生化改變以及激素補充後的恢復情況，豐富了對各個內分泌腺的認識。②組織內分泌學研究：激素的提純及其抗體製備，經放射免疫測定，奠定了微量激素測定的特異性和高度敏感性，HI此又推動了微量檢測技術的發展，使微量激素可精確測定。免疫熒光顯微技術利用抗體與細胞表面或內部高分子（抗原）的特異性結合，對進行定位研究有積極意義，如胰島β細胞分泌顆粒的胞吐(exocytosis)的研究。③分子內分泌學研究：目前內分泌學的研究已從細胞水平進入分子水平研究，通過激素基因、受休克隆、基因表達、轉錄和翻譯的調控、基因點突變、基因缺失和敲除、基因插入的研究，探討激素作用機制、細胞內信號放大與轉錄以及細胞代謝、增生、分化、凋亡等熱點。國內運用基因工程技術合成激素及其類似物，已廣泛應用於臨床，造福人類。

【激素分類與生化】

（一）激素分類

已知的激素和化學介質達150種，根據其化學特性可將激素分為四類：

1．肽類激素蛋白質和肽類激素都是由多肽組成，經基因轉錄，翻譯譯出蛋白質和肽類激素前體，經裂解和（或）加工形成具有活性的物質而發揮作用。例如前甲狀旁腺素原可轉變為甲狀旁腺素原，再轉變為甲狀旁腺素；類似轉變見於胰島素，它是由一條長鏈多肽經蛋白酶水解而成。激素原如阿片-黑素-促皮質素原( proopiomelanocortin，POMC)在不同州細胞可降解為多種激素。降鈣素基因在不同組織的mRNA，可翻譯出不同的肽，如在神經細胞內轉變為降鈣素基因相關肽(calcit onin-gene-relat ed peptide，CGRP)，而在甲狀腺透明細胞內轉變為降鈣素。

2．氨基酸類激素甲狀腺素(T↓4)和小部分三碘甲腺原氨酸(T↓3)系在甲狀腺球蛋白分子中經酪氨酸碘化和偶聯而成，T↓4、T↓3在甲狀腺濾泡細胞內經多個步驟而合成並貯存於濾泡膠質，然後再由濾泡上皮細胞所釋放。

3．胺類激素如腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺可由酪氨酸轉化而來，需要多個酶的參與。5-羥色胺（血清素）則來自色氨酸，經過脫羧和羥化而成。褪黑素(melatonin)也來自色氨酸。

4．類同醇激素核心為環戊烷多氫菲，腎上腺和性腺可將膽固醇經過多個酶（如鏈裂酶、羥化酶、脫氫酶、異構酶等）的參與和作用，轉變成為糖皮質激素．（皮質醇）、鹽皮質激素（醛固酮）、雄性激素（脫氫表雄酮、雄烯二酮、睾酮）。睾丸主要產生睾酮和二氧睾酮，卵巢主要產生雌二醇和孕酮。維生素D↓3由皮膚7-脫氫膽固醇在紫外線和一定溫度下合成，然後需經肝25羥化，再經腎lα羥化，形成活性l，25二羥維生素D↓3[1，25(OH)↓2D3]。

（二）激素降解與轉換

激素通過血液、淋巴液和細胞外液而轉運到靶細胞部位發揮作用，並經肝腎和靶細胞代謝降解而滅活。血液中肽類激素的半衰期僅3～7分鐘，而非水溶性激素，如甲狀腺激素、類固醇激素則與轉運蛋白（甲狀腺素、皮質類同醇、性激素結合球蛋白、白蛋白）結合半衰期可延長。激素濃度和轉運蛋白結合量、親和性均可影響其結合型和遊離型激素的比值。遊離型激素可進入細胞內發揮其生物作用並參與激素合成的反饋調節。

血漿激素濃度( PL)依賴於激素分泌率(SR)及其代謝率和排出率，即代謝清除率( MCR)，PL= SR/MCR。肽類激素經蛋白酶水解；甲狀腺激素經脫碘、脫氨基、解除偶聯而降解；而類固醇激素經還原、羥化並轉變為與葡萄糖醛酸結合的水溶性物質由膽汁和尿中排出。激素的分泌、在血中與蛋白結合及其最終降解，使激素水平保持動態平衡，而其中最主要決定因素是激素的生成和分泌率。

（三）激素的作用機制

激素要發揮作用，首先必須轉變為具有活性的激素，如T↓4轉變為T↓3，以便與其特異性受體結合。根據激素受體所在部位不同，可將激素作用機制分為兩類：①肽類激素、胺類激素、細胞因子、前列腺素作用於細胞膜受體；②類固醇激素、T↓3、維生素D、視黃酸（維生素A酸）作用於細胞核內受體（表7-1-1）。受體有兩個主要功能，一是識別微量的激素，二是與激素結合後可將信息在細胞內轉變為生物活性作用。

1．細胞膜受體作用於細胞膜受體的激素種類很多，作用機制比較複雜，按不同作用機制可將細胞膜受體分為四類。可以通過磷酸化和非磷酸化途經介導各種生物反應（圖7-1-1）。G蛋白偶聯受體(GPCR)可以通過刺激（或抑制）cAMP、PKA途徑;或通過鈣調蛋白，Ca↑(2+)依賴性激酶通路；也可通過活化K↑+、Ca↑(2+)通道；或則通過磷脂酶C、DAG、I P↓3、PKC、電壓門控Ca↑(2+)通道等而發揮其生物作用。激素與受體結合可使受體構象發生改變，可使Gs（興奮性（；蛋白）或Gi（抑制性G蛋白）的α、β、γ亞單位三者中的α亞單位與鳥苷三磷酸(GTP)結合到激素-受體複合物，從而作用於腺苷酸環化酶促使（或抑制）ATP轉變為cAMP（第二信使），cAMP與cAMP依賴性蛋白激酶的調節亞單位結合，從而釋放催化亞單位並激活蛋白激酶，進入細胞核後，使轉錄因子磷酸化並激活，促進mRNA和蛋白合成，產生相應生物反應。Gsα蛋白本身具有ATP酶活性，可使ATP轉變為ADP，從而再與G↓β、G↓γ結合而失活，終止生物作用。受體磷酸化可與抑制蛋白相互作用而脫敏，從而解除其生物作用。

激素-受體複合物可使受體變構，使鈣通道開放，鈣離子向細胞內流，並使細胞內鈣離子由細胞器釋放，從而使細胞內鈣離子濃度增加，激活蛋白激酶，繼而使蛋白磷酸化而發揮生物作用。鈣離子可通過鈣調蛋白而改變蛋白構型，增強酶的催化作用，如腺（鳥）苷酸環化酶和磷酸二酯酶活性，從而影響cAMP、cGMP濃度。

某些激素可以通過受體而興奮G蛋白，使細胞膜磷脂酶(phospholipase)C激活，繼而使磷脂醯肌醇裂解為三磷酸肌醇(IP↓3)和二酯醯甘油(DAG)，後二者均為第二信使，可將激素等細胞外信息傳遞到細胞內。DAG可激活蛋白激酶(protein kinase)C，使蛋白磷酸化，I P↓3可使細胞內質網和線粒體釋放Ca↑(2+)。蛋白激酶C與Ca↑(2+)偶聯可使激素作用充分發揮。

含有內在酪氨酸激酶的受體則可通過IRS而激活MAPK、PI3K、核糖體S6激酶( RSK)途徑，或通過Raf、MAPK、RSK途徑影響細胞代謝和細胞生長、分化、增殖。中止酪氨酸激酶活性有四條途徑：①配基誘導胞吞和下調細胞表面受體數;②酪氨酸磷酸酶脫磷酸而失活；③將蛋白酪氨酸上的磷酸轉交給ADP；④與ras結合的GTP水解成為GDP。

不含內在酪氨酸激酶的細胞因子受體則可通過MAPK、JAK、信號轉導和轉錄活化物(STAT)和IRS-1、IRS-2、PIaK途徑。

絲氨酸激酶受體則可通過Smads（細胞內信號途徑的關鍵效應分子）發揮轉導和轉錄作用，作用多效性（自分泌和旁分泌）可以抑制生長因子。

2．核受體和細胞質受體激素濃度、受體數量與親和性決定細胞的生物應答性（生物反應）。類固醇激素、甲狀腺激素、1，25-(OH)↓2D↓3和維A酸通過結構類似的受體超家族在細胞內發揮作用，以基因組作用方式促使DNA基因轉錄和mRNA翻譯而產生蛋白和酶，改變細胞的生物作用。未結合配基的類固醇受體處於非活動狀態，和熱休克蛋白相結合;當類同醇受體與其配基結合後，便與輔壓抑物熱休克蛋白分離，並誘導輔活化物，受體變構；受體與受體結合成為二聚體（同型或雜二聚體），然後結合到細胞核的DNA激素應答元件(hormone response element，HRE)。激素-受體複合物刺激或抑制特異性基因的轉錄。不同類固醇激素可作用於不同的類固醇應答元件，通過轉錄因子，調節DNA、mRNA表達和蛋白合成，如組蛋白乙醯轉移酶修飾染色質結構，增強RNA聚合酶Ⅱ介導的轉錄改變細胞的代謝、細胞生長、分化以及生物反應（圖7-1-2）。核受體的非基因組作用，如離子交換、激素釋放等生物作用，與基因組應答反應是相輔相成的。

【內分泌系統的調節】

（一）神經系統與內分泌系統的相互調節

內分泌系統直接山下丘腦所調控，下丘腦含有重要的神經核，具有神經分泌細胞的功能，可以合成、釋放激素和抑制激素，通過垂體門靜脈系統進入腺垂體，調節腺垂體各種分泌細胞激素的合成和分泌。下丘腦視上核及腦室旁核分別分泌血管加壓素（抗利尿激素）和催產素，經過神經軸突進入神經垂體，貯存並由此向血液釋放激素。通過腺垂體所分泌的激素對靶腺如腎上腺、甲狀腺和性腺進行調控，亦可直接對靶器官、靶細胞進行調節。下丘腦是聯繫神經系統和內分泌系統的樞紐，也受中樞神經系統其他各部位的調控。神經細胞具有傳導神經衝動的能力，它們可分泌各種神經遞質，如去甲腎上腺素、乙醯膽鹼、5-羥色胺、多巴胺、γ氨基丁酸等，通過突觸後神經細胞表面的膜受體，影響神經分泌細胞。下丘腦與垂體之間已構成一個神經內分泌軸（表7-1-2），以調整周圍內分泌腺及靶組織。

內分泌系統對中樞神經系統包括下丘腦也有直接調整其功能的作用，一個激素可作用於多個部位，而多種激素也可作用在同一器官組織，包括神經組織，發揮不同的作用。應激情況下，促腎上腺皮質激素釋放激素( CRH)一促腎上腺皮質激素(ACTH)-皮質醇分泌增加，加強血糖的調節，提高血管對去甲腎上腺素的反應性，限制血容量丟失，減少組織損傷和炎症反應，CRH和皮質醇還可直．接作用於中樞神經和交感神經系統。

（二）內分泌系統的反饋調節

下丘腦、垂體與靶腺（甲狀腺、腎上腺皮質和性腺）之間存在反饋調節，如CRH通過垂體門靜脈而刺激垂體促腎上腺皮質激素分泌細胞分泌ACTH，而ACTH水平增加又可興奮腎上腺皮質束狀帶分泌皮質醇，使血液皮質醇濃度升高，而升高的皮質醇濃度反過來可作用在下丘腦，抑制CRH的分泌，並在垂體部位抑制ACTH的分泌，從而減少腎上腺分泌皮質醇，維持三者之間的動態平衡，這種通過先興奮後抑制達到相互制約保持平衡的機制，稱為負反饋。但在月經周期中除了有負反饋調節，還有正反饋調節，如促卵泡素刺激卵巢使卵泡生長，通過分泌雌二醇，它不僅使促卵泡素分泌增加，而且還可促進黃體生成素及其受體數量增加，以便達到共同興奮，促進排卵和黃體形成，這是一種相互促進，為完成一定生理功能所必需。反饋控制是內分泌系統的主要調節機制，使相處較遠的腺體之間相互聯繫，彼此配合，保持機體內環境的穩定性，並克服各種病理狀態。反饋調節現象也見於內分泌腺和體液代謝物質之間，例如胰島β細胞的胰島素分泌與血糖濃度之間成正相關，血糖升高可刺激胰島素分泌，而血糖過低可抑制胰島素分泌。應激時，血管加壓素可促使ACTH、GH和PRL分泌增加，而全身性疾病時則可抑制下丘腦-垂體-甲狀腺系統，減少甲狀腺激素的分泌，產生低T↓3、低T↓4綜合征。

（三）免疫系統和內分泌功能

內分泌、免疫和神經三個系統之間可通過相同的肽類激素和共有的受體相互作用，形成一個完整的調節環路。神經內分泌系統對機體免疫有調節作用，淋巴細胞膜表面有多種神經遞質及激素的受體，表明神經內分泌系統通過其遞質或激素與淋巴細胞膜表面受體結合介導免疫系統的調節。如糖皮質激素、性激素、前列腺素E等可抑制免疫應答，而生長素、甲狀腺激素和胰島素能促進免疫應答。乙醯膽鹼、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、內啡肽以及5-羥色胺等神經遞質對免疫應答的影響因免疫細胞的種類不同而作用各異。ACTH既可由垂體產生，又可由淋巴細胞產生。ACTH既可刺激腎上腺皮質產生和釋放糖皮質激素，又可作用於免疫系統，抑制抗體的生成。內啡肽與淋巴細胞的相應受體結合，增強淋巴細胞的有絲分裂和非殺傷活性，促進單核細胞和中性粒細胞的趨化性，抑制抗體的產生。下丘腦分泌的促腎上腺皮質激素釋放激素(CRF)不僅作用於腦垂體細胞，調節ACTH及內啡肽的分泌，也作用於免疫細胞，影響腎上腺皮質功能和免疫功能。

免疫系統在接受神經內分泌系統調節的同時，亦有反向調節作用。近年發現，神經內分泌細胞膜上有免疫反應產物如白細胞介素（IL-1、IL-2、IL-3、Il-6等）、胸腺肽等細胞因子的受體，免疫系統也可通過細胞因子對神經內分泌系統的功能發生影響。例如，在下丘腦神經元上有IL-1特異的結合受體，IL-1通過受體作用於下丘腦的CRF合成神經元，促進CRF的分泌。將IL-1注入側腦室可增強動物慢波睡眠，抑制動物攝食活動。IL-2可通過增強基因表達影響細胞的增殖和分化，促進PRL、TSH、ACTH或LH、FSH、GH等激素的釋放。

內分泌系統不但調控正常的免疫反應，在自身免疫反應中也起作用。內分泌系統常見的自身免疫病有橋本(Hashimoto)甲狀腺炎、Graves病、Ⅰ型糖尿病、Addison病等。在人類，自身免疫病好發於育齡女性，用腎上腺皮質激素治療有效，也說明內分泌激素與自身免疫病的發病有關。

【內分泌系統的疾病】

內分泌疾病相當常見，可因多種原因引起病理和病理生理改變，表現為功能亢進、功能減退或功能正常。根據其病變發生在下丘腦、垂體或周圍靶腺而有原發性和繼發性之分。內分泌腺或靶組織對激素的敏感性或應答反應降低可導致疾病。非內分泌組織惡性腫瘤可異常地產生過多激素。此外，因醫療而應用藥物或激素可以導致醫源性內分泌疾病。

（一）功能減低的原因

①內分泌腺破壞：可因自身免疫病（Ⅰ型糖尿病、橋本甲狀腺炎、Addison病、卵巢早衰、多內分泌腺衰竭綜合征）、腫瘤、出血、梗死、炎症、壞死、手術切除、放射損傷等;②內分泌腺激素合成缺陷，如生長激素基因缺失或突變、激素合成過程中的酶基因缺陷均可使激素的正常合成障礙;③發生在激素、激素受體、轉錄因子、酶及離子通路的基因突變均可導致激素缺乏，④內分泌腺以外的疾病，如腎臟破壞性病變，不能對25-羥維生素D↓3進行1α羥化，轉變為具有活性的1，25 (OH)↓2D↓3，也不能合成紅細胞生成素。

（二）功能亢進的原因

①內分泌腺腫瘤，如垂體各種腫瘤：ACTH瘤、GH瘤、PRL瘤、TSH瘤、促性腺激素(Gn)瘤、甲狀腺瘤、甲狀旁腺瘤、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、醛固酮瘤、嗜鉻細胞瘤、多囊卵巢綜合征等;②多內分泌腺瘤1型、2A型、2B型；③激素受體突變而有獲取功能(gain of function)，腺苷酸環化酶自動活化併產生過多cAMP並發揮生物活性作用;④異位內分泌綜合征:由非內分泌組織腫瘤分泌過多激素或類激素所致;⑤激素代謝異常，如嚴重肝病患者血中雌激素水平增加，雄烯二酮在周圍組織轉變為雌二醇增多;⑥自身免疫: TSH受體抗體刺激甲狀腺功能增強（Graves病），⑦醫源性內分泌紊亂。

（三）激素的敏感性缺陷

表現為對激素髮生抵抗，主要有膜或核受體和（或）受體後信號轉導缺陷，使激素不能發揮正常作用。臨床大多表現功能減退或正常，但血中激素水平異常增高，也有表現功能亢進者。

【內分泌疾病診斷原則】

完整的內分泌疾病的診斷應包括功能診斷、病理診斷和病因診斷三個方面。一些典型的患者具有特殊的面容（如甲狀腺功能亢進症、甲狀腺功能減退症、肢端肥大症、庫欣綜合征等）和病理性特徵（如甲狀腺腫大、眼部特徵、黑棘皮病、異常毛髮分布、生殖器幼稚等），對於診斷可提供一定的線索，但是輕症不典型患者因缺乏癥狀和（或）體征，早期識別並非易事，必須配合實驗室檢查，才能早期診斷、早期防治。

（一）功能診斷

1．臨床表現典型癥狀和體征對診斷內分泌疾病有重要參考價值，而有些表現與內分泌疾病關係比較密切，如閉經、月經過少、性慾和性功能改變、毛髮改變、生長障礙或過度、體重減輕或增加、頭痛、視力減退、精神興奮、抑鬱、軟弱無力、皮膚色素改變、紫紋、多飲多尿、多血質、貧血、消化道癥狀（食慾減退、嘔吐、腹痛、便秘、腹瀉）等。應注意從非特異性臨床表現中尋找內分泌功能紊亂和內分泌疾病的診斷線索。

2．實驗室檢查及其資料分析

(1)代謝紊亂證據：各種激素可以影響不同的物質代謝，包括糖、脂質、蛋白質、電解質和酸鹼平衡，可測定基礎狀態下血糖、血脂譜、血鈉、鉀、鈣、磷、碳酸氧根等。

(2)激素分泌情況：激素測定通常採用競爭性蛋白結合原理，對內分泌紊亂和疾病的認識起到積極推進作用。臨床上可由空腹8～12小時後血中激素和24小時尿中激素及其代謝產物測定(GH、PRL、ACTH、TSH、LH/FSH、總T↓3、總T↓4、遊離T↓3、遊離T↓4、皮質醇、睾酮、雌二醇、孕酮、甲狀旁腺素、胰島素、C肽、醛固酮、兒茶酚胺等)，一般在基礎狀態下，測定垂體和靶腺兩方面的激素水平，如ACTH和皮質醇、TSH和T↓4水平，LH和睾酮水平，可幫助了解其功能和發病部位。但因激素呈脈衝性分泌，尤其是促性腺激素和性腺激素，最好相隔15～30分鐘抽一次血，共3次並等量混合後，測定其值。測定24小時尿遊離皮質醇(UFC)，17-羥、17-酮類固醇，醛固酮，香草基杏仁酸(VMA)等，應同時測定肌酐量，使測定結果具有可比性。

(3)動態功能測定主要有下列兩類：

1)興奮試驗：多適用於分泌功能減退的情況，可估計激素的貯備功能，應用促激素試驗探測靶腺的反應，如ACTH、TSH、hCG、TRH、GnRH、CRH試驗，胰島素低血糖興奮試驗，胰高血糖素興奮試驗，左旋多巴、精氨酸興奮試驗等。

2)抑制試驗：多適用於分泌功能亢進的情況，觀察其正常反饋調節是否消失，有無自主性激素分泌過多，是否有功能性腫瘤存在，如地塞米松抑制試驗。葡萄糖耐量試驗可作為興奮試驗（胰島素、C肽）又可作為抑制試驗(GH)。可樂定抑制試驗觀察兒茶酚胺(CA)分泌情況。

判斷激素水平時，應考慮年齡、性別、營養狀況、有無用藥或是否處於應激狀態以及取血時間等，並應結合臨床狀況，力求正確。

（二）病理診斷

包括病變性質和病變部位的確定，現有多種檢查方法可幫助明確微小病變。

1．影像學檢查蝶鞍X線平片、分層攝影、CT、MRI、B超，屬非侵襲性內分泌腺檢測法，可鑒定下丘腦-垂體、甲狀腺、性腺疾病、腎上腺腫瘤、胰島腫瘤等。意外瘤(incidentaloma)為無癥狀的腎上腺腫瘤，直徑<3.5cm者，若不願探查，可以用CT隨訪；較大腫塊可在超聲引導下進行穿刺活檢或作探查手術。

2．放射性核素檢查甲狀腺掃描( ↑(131) I、↑(123) I、↑(99m)Tc);腎上腺皮質掃描採用↑(131) I-膽固醇；↑(131)I間碘苄胍(↑(131) I-MIBG)掃描用於嗜鉻細胞瘤的診斷。

3．細胞學檢查細針穿刺細胞病理活檢，免疫細胞化學技術，精液檢查，激素受體檢測。

4．靜脈導管檢查選擇性靜脈導管在不同部位取血測定激素以明確垂體、甲狀腺、腎上腺、胰島病變部位，如下岩竇（左、右）取血測定垂體激素對於判斷垂體病變有價值。

（三）病因診斷

1．自身抗體檢測甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)又稱甲狀腺微粒體抗體(TMAb)、促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)、胰島素抗體、胰島細胞抗體(ICA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GADAb)、抗腎上腺抗體等，抗體測定有助於明確內分泌疾病的性質以及自身免疫病的發病機制，甚至可作為早期診斷和長期隨訪的依據。

2．白細胞染色體檢查有無畸變、缺失、增多等。

3．HLA鑒定

【內分泌疾病防治原則】

人們對內分泌系統和內分泌疾病的認識已有了很大的發展，研究正在不斷深入，防治內分泌疾病已成為可能，不少內分泌疾病是可防可治的，如缺碘性甲狀腺腫是可用碘化食鹽達到防治目的;希恩綜合征(Sheehan syndrome)可以通過加強圍生期醫療保健來防治；一些內分泌疾病的危象只要加強對患者及其家屬的教育，儘早診斷，遵循治療，消除誘發因素等，防治其發展是完全可能的。

前已述及，功能診斷、病理診斷和病因診斷是為正確和合理治療內分泌疾病打下基礎，一般對功能亢進者採用：①手術切除導致功能亢進的腫瘤或增生組織;②放射治療毀壞腫瘤或增生組織，減少激素的分泌;③藥物治療，抑制激素的合成和釋放，如奧曲肽抑制多種激素（GH、PRL、胰島素等）的分泌;溴隱亭抑制PRL、GH的分泌並有縮小腫瘤的作用；賽庚啶和酮康唑治療庫欣綜合征；咪唑類和硫脲類藥物抑制甲狀腺碘的氧化和有機結合，減少甲狀腺激素的合成，治療Graves病。米非司酮(mifepristone, RU486)可以阻斷糖皮質激素受體，緩解庫欣綜合征患者的癥狀;腎上腺素能受體阻斷葯普洛萘爾可以緩解甲狀腺激素過多引起的腎上腺素能受體活性增強，酚妥拉明和酚苄明可選擇性阻斷α腎上腺素能受體，從而緩解嗜鉻細胞瘤分泌過多去甲腎上腺素所致高血壓等。採用化療治療惡性內分泌腫瘤從而緩解癥狀亦是可取的，如米托坦（雙氯苯二氯乙烷）治療腎上腺皮質癌。前述三種主要治療可以相互配合以提高療效。

對於功能減退類，主要採用：①有關缺乏激素的替代治療( replacement therapy)或補充治療(substitution therapy)，如甲狀腺功能減退者補充甲狀腺激素（左甲狀腺素、干甲狀腺片）；腎上腺皮質功能減退者補充皮質醇（氫化可的松）；男性性腺功能減退者補充睾酮類製劑；甲狀旁腺功能減退者主要補充鈣與維生素D;垂體性侏儒症患者則補充人生長激素製劑。②內分泌腺組織移植，提供身體的需要，如胰島細胞或胰腺移植、甲狀旁腺組織移植等。

病理和病因治療往往是聯繫在一起的，有些病理如腫瘤發生的機制仍不清楚，目前尚無有效的針對病因和發病機制的防治措施，主要還是手術、放療與化療為主。雖已知多內分泌腫瘤與ret酪氨酸激酶受體基因突變而激活蛋白磷酸化和DNA轉錄、mRNA翻譯過程，致使細胞不斷生長和功能增強有關，但尚未能從基因水平進行干預治療。一些自身免疫性內分泌疾病的發病機制已有所闡明，針對自身免疫進行干預治療仍在嘗試之中，但尚未能肯定其治療效果。對於由結核所致腎上腺皮質功能減退症患者可採用抗結核治療，但仍不能疏忽皮質類固醇激素的替代治療。

（陳家偉）

第二章垂體瘤

垂體腫瘤相當常見，約佔顱內腫瘤的15%。腺垂體的每一種分泌細胞與其特定的原始幹細胞均可發生腫瘤性病變。從增生、腺瘤到腺癌，可以是一種細胞演變而成，亦可以是幾種細胞演變而來，一種細胞分泌一種激素或幾種激素，或幾種細胞產生幾種激素。在手術切除的垂體瘤中以分泌生長激素、催乳素和阿片-黑素-促皮質素原(POMC)腺瘤占絕大多數，催乳素瘤佔1/3以上，促性腺激素瘤和促甲狀腺激素瘤僅占不到5%。所謂無功能垂體瘤不分泌具有生物學活性的激素，但仍可合成和分泌糖蛋白激素的α亞單位，血中有過多α亞單位可作為腫瘤的標誌物。

垂體腺瘤的分類根據：①激素分泌細胞的起源，如PRL、GH、ACTH、TSH、Gn/α亞單位，可為單一激素性或多激素性；②腫瘤大小，可分為微腺瘤(直徑<10mm)、大腺瘤(直徑> 10mm)，大腺瘤可向鞍外伸展，破壞蝶鞍和向鞍上浸潤;③有無侵襲周圍組織；④免疫組化和電鏡特徵。無功能垂體瘤和促性腺激素瘤均為大腺瘤。垂體瘤手術切除標本用免疫細胞化學染色法檢測發現，發生率依次為PRL瘤、無功能瘤、GH瘤、GHPRL瘤、ACTH瘤、Gn瘤、多激素腺瘤、TSH瘤，絕大多數為微腺瘤。GH分泌瘤所致肢端肥大症為大腺瘤。轉移瘤來自乳腺癌、肺癌和胃腸道惡性腫瘤。

下丘腦位於垂體上方，有垂體柄將下丘腦正中隆起與垂體相連。下丘腦可分泌多種釋放激素（因子）和抑制激素（因子），影響垂體的功能，在垂體腫瘤發生上起輔助作用，促進瘤細胞增殖和分化；但大多數垂體瘤主要是單克隆生長，未見腺瘤有細胞增生，腺瘤切除後癥狀可完全消失，完全切除後無激素分泌動態異常；複發與未切除或余瘤有關。

垂體瘤發病機制涉及的因素有：①遺傳：如多內分泌腺瘤病-1 (MEN1)、Prop-1過多、轉錄因子缺陷；②下丘腦病變：如GHRH或CRH過多、多巴胺缺乏、受體活化可能;③垂體信號轉導突變：如生長因子和細胞因子作用異常；④癌基因活化或細胞周期調節破壞;⑤抑癌基因喪失，癌基因gsp、Ras突變、PTTG-1；⑥環境因素：放射線作用，雌激素應用;⑦靶腺（甲狀腺、性腺、腎上腺）功能衰竭。

【臨床表現】

垂體瘤尤其是具有功能的激素分泌瘤可有兩種表現：一為佔位病變的擴張作用;二是激素的異常分泌，或分泌過多，或腫瘤增大壓迫正常垂體組織而使激素分泌減少，表現為繼發性性腺、腎上腺皮質、甲狀腺功能減退症和生長激素缺乏（表7-2-1）。

垂體瘤的佔位性病變可影響局部和鄰近組織，垂體腫瘤直徑大於1 cm者可因壓迫鞍膈而有頭痛；若向前上方發展可壓迫視神經交叉出現視力減退，視野缺損，主要為顳側偏盲或雙顳側上方偏盲;向上方發展可以影響下丘腦而有尿崩症、睡眠異常、食慾亢進或減退、體溫調節障礙、自主神經功能失常、性早熟、性腺功能減退、性格改變；向側方發展則可影響海綿竇，壓迫第3、4、6腦神經而引起瞼下垂、眼外肌麻痹和復視，還可影響第5對腦神經的眼支和上頜支而有神經麻痹、感覺異常等。在腫瘤發展的基礎上可發生垂體瘤內出血，稱為垂體卒中，引起嚴重頭痛、視力急劇減退、眼外肌麻痹、昏睡、昏迷、腦膜刺激征和顱內壓增高。

【診斷】

詳細病史詢問和仔細的體格檢查，包括神經系統、眼底、視力、視野檢查，對於垂體瘤的診斷提供重要依據。除垂體大腫瘤破壞蝶鞍骨結構，一般頭顱X線檢查缺乏特異性和靈敏度，已被一些先進技術所取代。垂體腫瘤的診斷主要採用影像技術如CT、MRI，無創傷性，費用低。MRI不僅可發現直徑3mm的微腺瘤，而且可顯示下丘腦結構，對於臨床判斷某些病變有肯定價值。各種垂體激素(GH、PRL、TSH、ACTH、FSH/LH)及其動態功能試驗對診斷和鑒別診斷可提供一定的參考和療效的判斷。最終診斷決定於病理檢查，包括免疫細胞化學檢測。

【治療】

垂體瘤的治療目標：①減輕或消除腫瘤佔位病變的影響;②糾正腫瘤分泌過多激素;③儘可能保留垂體功能。應從腫瘤的解剖、病理生理和患者的全身情況來研究具體治療措施。

（一）手術治療

除催乳素瘤一般首先採用藥物治療外，所有垂體瘤尤其大腺瘤和功能性腫瘤，尤其壓迫中樞神經系統和視神經束，藥物治療無效或不能耐受者均宜考慮手術治療。除非大腺瘤已向鞍上和鞍旁伸展，要考慮開顱經額途徑切除腫瘤，鞍內腫瘤一般均採取經蝶顯微外科手術切除微腺瘤，手術治癒率為70%～80%，複發率5%～15%，術後併發症如暫時性尿崩症、腦脊液鼻漏、局部血腫、膿腫，感染髮生率較低，死亡率很低(＜1%)。大腺瘤尤其是向鞍上或鞍旁發展的腫瘤，手術治癒率降低，術後併發症增加，較多發生尿崩症和腺垂體功能減退症，死亡率也相對增加，可達10%。

（二）放射治療

垂體腫瘤採用常規放射治療，外照射如高能離子照射、直線加速器治療，在縮小腫瘤、減少激素分泌作用方面的療效不等，對於需要迅速解除對鄰近組織結構的壓迫方面並不滿意。放療後隨著時間的遷延，腺垂體的功能減退在所難免(50%～70%)，依次有GH、Gn、ACTH、TSH缺乏。放療常作為手術治療的輔助，伽瑪刀治療垂體瘤的療效待定。副作用有腺垂體功能減退症（需要長期隨訪並予激素替代治療）、視神經炎和視力減退以及腦萎縮、認知減退。

（三）藥物治療

隨著藥物治療的長期深入研究，現已知道催乳素瘤首先考慮溴隱亭(bromocriptine)，可使血中催乳素水平降至正常，腫瘤縮小，療效優於手術，但停葯後可以再現高催乳素血症和腫瘤增大，故需長期服用。多巴胺D↓2受體激動劑培高利特(pergolide)和卡麥角林(cabergoline)也有效。溴隱亭應用迄今未發現胎兒畸形，故對妊娠影響較小，但為安全考慮，妊娠期仍宜停止應用。生長激素分泌瘤可應用奧曲肽，可使半數患者的血漿GH和胰島素樣生長因子-1 (IGF-1)恢復正常。奧曲肽亦適用於TSH分泌瘤，可降低血清TSH水平並縮小腫瘤。對於庫欣病藥物治療可參考本篇第十三章。伴有腺垂體功能減退者可用靶腺激素替代治療，詳見本篇第四章。

［附］催乳素瘤

催乳素( PRL)分泌細胞占腺垂體細胞總數的15%～25%，妊娠期雌激素可使催乳素細胞增加到70%。PRL分泌抑制因子為多巴胺，而多巴胺是由弓狀核和腦室旁核所分泌，多巴胺對PRL細胞起著張力性抑制作用。吮吸、應激、睡眠可增加PRL分泌;原發性甲狀腺功能減退症可使TRH增加，刺激PRL細胞分泌PRL；鴉片可刺激PRL，而鴉片拮抗劑納洛酮可阻斷應激、吮吸和嗎啡引起的PRL分泌增加。屍檢中垂體微腺瘤的發生率為6%～24%，而其中40%應用免疫染色法證明為催乳素瘤，無功能的垂體大腺瘤中70%實為催乳素瘤，瘤體較大者血中PRL水平也較高。30%～75%閉經-溢乳婦女有催乳素瘤。大約8%陽痿患者和5%不育男性可有高催乳素血症，且血漿睾酮水平降低。

【臨床表現】

催乳素瘤為最常見的垂體腫瘤，術後複發率高提示其發生與下丘腦功能異常有關。催乳素瘤多見於女性且多為微腺瘤，僅7%～14%可繼續生長；而在男性多為大腺瘤且腫瘤侵襲性較強，男性表現為性慾減退和陽痿，往往比婦女表現月經紊亂要晚15～20年，因而發現時腫瘤生長已較大，並可壓迫正常垂體組織而有甲狀腺、腎上腺、性腺功能減退。高催乳素血症可以抑制排卵或縮短黃體期，引起不育，甚至有的以原發性閉經為表現。妊娠可促使催乳素瘤生長，故部分催乳素瘤患者在產後才能診斷。高催乳素血症可抑制下丘腦GnRH及垂體促性腺激素的脈衝式和周期性分泌，並阻斷促性腺激素作用於性腺，可有雌激素減少和骨量減少。男性高催乳素血症可在周圍抑制睾酮轉化為二氫睾酮，使陰莖不能勃起。催乳素瘤尤其是大腺瘤可以壓迫鄰近組織而有視力減退、視野缺損、眼外肌麻痹等，甚至有顱內高壓、頭痛、嘔吐等。

【診斷】

催乳素瘤患者血清PRL一般＞200μg/L，若＞300μg/L則可肯定，但<200μg/L時應檢查有無藥物（酚噻嗪、三環類抗抑鬱劑、甲氧氯普胺、α甲基多巴、雌激素等）的作用、原發性甲狀腺功能減退症、慢性腎衰竭和下丘腦病變等。應用CT、MRI掃描下丘腦垂體區有助於發現微小病變。特發性高催乳素血症應每6月查PRL和CT/MRI，有長期隨訪而自然緩解者。

【治療】

催乳素瘤除了佔位性病變的影響外，主要臨床表現與高催乳素血症是密切相關的，通過增強多巴胺的抑制作用可以減少催乳素的分泌。溴隱亭為多巴胺受體激動劑，可減少催乳素分泌，恢復下丘腦-垂體促性腺激素的周期性分泌，恢復卵巢對促性腺激素的反應性，消除閉經和不育。溴隱亭可伴腫瘤縮小。劑量可從每日2. 5mg開始，分2次，進食時服，劑量宜逐漸增加，每周增加不超過1. 25～2. 5mg/d，直到臨床奏效。一般日劑量為2. 5～15mg，分2～3次服用。若月經已來後又出現停經3天以上，即應檢查是否懷孕，並考慮停葯。溴隱亭可以縮小垂體瘤達1/2，術前應用可便於手術切除，而術後長期應用可以預防腫瘤複發和高催乳素血症，應用4～6年以上並無不良反應；但單獨應用藥物治療者，停葯後垂體腫瘤可恢復到原來大小。卡麥角林亦可用。催乳素瘤的自然發展過程尚不清楚，大多數微腺瘤並不發展成為大腺瘤，但需要長期隨訪。為解除大腺瘤的壓迫癥狀，宜手術，必要時配合放療和藥物治療。

培高利特作用較溴隱亭強100倍，可使腫瘤縮小，月經恢復正常者達3/4以上，開始藥物治療時應限制運動，避免周圍血管擴張而促發直立性低血壓。

（陳家偉）

第三章巨人症和肢端肥大症

生長激素((GH)分泌過多，在骨骺閉合之前引起巨人症(gigantism)（圖7-3-1），而在骨骺閉合之後導致肢端肥大症(acromegaly)（圖7-3-2，7-3-3）。同一患者可兼有巨人肢端肥大症。

【病因】

生長激素(GH)和（或）胰島素樣生長因子-1（IGF-1）分泌過多的原因主要有垂體性和垂體以外的原因。①垂體性：佔98%，以腺瘤為主（占垂體瘤的25%～30%），生長素瘤可自發於突變細胞，但也可因下丘腦GHRH過度刺激或生長抑素抑制減弱所致，70%～80%為大腺瘤。如發生在垂體部位的緻密顆粒型（緩慢生長）或稀疏顆粒型（快速生長）GH細胞腺瘤或增生、GH和PRL混合細胞腺瘤、促催乳素生長激素細胞(mmammosomatotroph cell)腺瘤、嗜酸幹細胞腺瘤、多激素分泌細胞腺瘤，偶可為多內分泌腺瘤1型的組成部分。②垂體外性：異位GH分泌瘤（如胰島細胞癌）、GHRH分泌瘤（下丘腦錯構瘤、胰島細胞瘤、支氣管類癌等伴垂體生長激素細胞增生）。

【發病機制】

垂體腫瘤發生的機制不明，可由於興奮性G蛋白的α亞單位發生點突變所致。腺瘤細胞可有GHRH表達而起到旁分泌興奮作用所致;GHRH還可刺激PRL分泌。IGF結合蛋白則可抑制瘤細胞增生並促使凋亡。大多GH瘤直徑＞10mm，大約30%腫瘤已伸向鞍外，約30%腫瘤具有侵襲性，如影響骨和硬腦膜，腫瘤還可同時分泌其他激素如PRL、TSH、ACTH等。由於GH分泌過多，繼而使IGF-1產生過多，引起骨和軟組織增生過度和代謝異常。腫瘤佔位亦可導致腺垂體功能減退症。

【臨床表現】

（一）巨人症

常始於幼年，生長較同齡兒童明顯高大，持續長高直到性腺發育完全，骨骺閉合，身高可達2m或以上。若缺乏促性腺激素，性腺不發育，骨骺不閉合，GH可持續加速長高，軟組織可表現為面部粗糙、手腳增厚增大，心、肺等內臟增大。若垂體瘤發展，迫使其他激素分泌減少，可導致腺垂體功能減退，精神不振，全身無力，毛髮脫落，性慾減退，生殖器萎縮。多數可因心血管疾病而死亡。過多GH可拮抗胰島素作用，導致糖耐量減低或糖尿病。

（二）肢端肥大症

發生率每年約3/100萬，男女相當，多見於31～50歲。起病一般緩慢，使診斷延誤5～10年，臨床表現決定於垂體瘤的大小、發展速度、GH分泌情況以及對正常垂體和鄰近組織壓迫的影響。肢端肥大症既有GH分泌過多，又可有促性腺激素、TSH、ACTH分泌不足，使功能亢進與減退相混雜。患者可有軟弱、乏力及缺乏活力。

垂體瘤可引起頭痛、視物模糊、視野缺損、眼外肌麻痹、復視。大多數可因GH分泌過多而引起骨、軟骨和軟組織生長過度，如皮膚粗厚、皮脂腺分泌亢進（油質感），汗腺分泌亢進（多汗）。頭面部表現尤為突出，唇肥厚，鼻唇溝隆起，頭顱皮膚增厚呈腦回狀，額部皺褶肥厚，鼻寬舌大。頭圍增大，下頜增大前突，齒間隙增寬，咬合困難，可有顳頜關節炎，眉弓和顴骨過長，鼻竇增大，聲帶變粗厚，發音低沉。手腳粗大、肥厚、手指變粗，不能做精細動作，所備鞋帽手套嫌小，成年後仍需增大尺碼。可有皮膚色素沉著、黑棘皮病和多毛。骨關節病和關節痛發生率較高，累及肩、髖、膝關節、腰骶椎，關節活動障礙，關節僵硬，脊柱後突並有桶狀胸，換氣功能障礙，可促使肺部疾病的發生。足跟墊(heel pad)可增厚，肌軟弱無力，甚至表現肌痛。

患者可伴有PRL分泌過多，而表現月經紊亂、溢乳、不育，男性則有性慾減退和陽痿。腕部軟組織增生而可壓迫正中神經，引起腕管綜合征。腰椎肥大可壓迫神經根而有劇烈疼痛。

本症患者預後較差，病殘和死亡率較高，顯然與併發症增多如心血管病、糖尿病、肺疾患和惡性病變有關，平均壽命減少10年。患者可有GH和IGF-1分泌過多而表現胰島素抵抗，糖耐量減低(29%～45%)乃至糖尿病(10%～20%)，胰島素分泌增多引起高胰島素血症，可伴有高甘油三酯血症，脂蛋白脂酶活性降低。

肺部疾病發生率增高，肺功能異常，肺活量降低，總肺量增加；可有上呼吸道和小氣道狹窄，從而增加呼吸道感染、喘鳴和呼吸困難;可有睡眠呼吸暫停綜合征，與舌大後脫垂、吸氣性咽下部塌陷有關，故而增加患者死亡率。

心血管疾病主要表現為心肌肥厚、間質纖維化、心臟擴大、左室功能減退、心力衰竭、冠心病和動脈粥樣硬化。高血壓與高胰島素血症，腎小管鈉再吸收增加、鈉瀦留，細胞外容量增加，腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性和交感神經系統興奮性增加有關。心血管病變與GH、IGF-1升高和漫長病程有關係。

本症患者可有1，25-(OH)↓2D↓3水平增高，而有腸鈣吸收增加和高尿鈣、尿結石增加。若有高鈣血症應考慮伴有甲狀旁腺功能亢進症（多內分泌腺瘤）。高磷血症與腎小管磷再吸收增加有關。此外，骨轉換增加，有助於骨質疏鬆的發生。結腸息肉發生率高，且結腸、直腸癌發生率增高，與皮垂(skin tags)增多相關。

【診斷】

從起病到確診往往延擱5～10年，診斷主要根據身高、典型面貌、肢端肥大、內臟增大、內分泌代謝紊亂證據和影像學檢查異常。肢端肥大症為緩慢進展，累及心血管、代謝和骨骼關節肌肉的疾病，早期診斷有一定困難。24小時GH水平總值較正常值高出10～15倍，GH分泌脈衝數增加2～3倍，基礎GH水平增加達16～20倍（正常值＜5μg/L）；IGF-1(正常值＜2. 5ng/ml)升高可反映24小時GH分泌總體水平，可作為篩選和疾病活動性指標，也可作為本症治療是否有效的指標。TRH、LHRH興奮試驗可有GH反常升高；GHRH、生長抑素不能改變GH水平；葡萄糖負荷(100g)後GH不能降低到正常值(0～5μg/L)，可反而升高。下丘腦垂體區CT、MRI對診斷有較大幫助；CT、MRI不僅適用於顱腦病變而且亦可探查胸腔、腹腔等部位的病變。為確定本症患者是否還有腺垂體其他功能改變需要做整個垂體的功能檢測如PRL、FSH/LH、TSH、ACTH及其相應靶腺功能測定。應與厚皮性骨膜病(pachydermoperiostosis)鑒別。類肢端肥大症(acromegaloidism)無腫瘤和生化激素異常，GH<1μg/L，無IGF-1異常升高。

【治療】

本症是一種慢性進展性疾病，可因心血管病和呼吸道疾患而使死亡率增加2～3倍。治療生長激素分泌瘤，一是解決佔位性病變所引起的體征和癥狀，如頭痛、視力改變;二是將CH分泌和IGF-1水平轉為正常，儘可能保存腺垂體功能，具體指標是血清IGF-1降為正常，葡萄糖負荷後血GH可轉為正常（＜10μg/L甚至＜5μg/L）。治療主要措施有三：

（一）手術治療

應作為首選，經蝶顯微外科操作下，將腫瘤完全切除。蝶鞍內微腺瘤(＜ 10mm)最適宜手術切除，而大腺瘤(＞10mm)尤其向鞍上發展或伸向海綿竇者手術治癒率降低。術後基礎血漿GH應<2.5μg/L，葡萄糖負荷後血漿GH應＜1μg/L（可作為治癒標準）。微腺瘤切除後痊癒率可達90%，而大腺瘤則少於50%，手術併發症有尿崩症、腦脊液鼻漏、腦膜炎、腺垂體功能減退。

（二）放射療法

作為術後殘餘腫瘤的輔助治療。放療的缺點是不能使腫瘤迅速縮小、改善視力和減少(；H分泌。放療包括常規高電壓照射，總量45～50Gy，每周5次，共4～5周，療效一般需要2～10年才能顯示。放療經5～10年可導致腺垂體功能減退，尤其原先已經垂體手術者。α粒子照射需要有回旋加速器，提供90Gy，對微腺瘤和大腺瘤分別經3年和5年使血漿GH＜5μg/L，腺垂體功能減退症見於1/3患者。質子束放療可提供120Gy，1/3患者可在2年內血漿GH＜5μg/L，但在平均2～8年後可發生腺垂體功能減退症。伽瑪刀為立體放療，適用於垂體小病變，可防止視交叉、視神經和海綿竇結構的損傷，但其療效尚待證實，副作用有頭髮脫落、視力喪失、垂體卒中、嗜睡、性格改變等。

（三）藥物治療

①溴隱亭為多巴胺D2受體激動劑，在患者中可降低血GH、IGF-1、PRL，改善臨床癥狀（多汗、軟組織腫脹、頭痛、疲乏、血壓降低、左室射血分數增加），改善視野，有利於糖尿病控制，劑量一般偏大，20～40mg/d，分4次口服，但1/3患者無效。由於此葯對GH的抑制不完全，停葯後可複發，故宜在術後、放療尚未達效前應用以緩解臨床癥狀。副作用有頭暈、乏力、噁心、嘔吐、便秘、直立性低血壓、幻覺、隨意運動障礙等。②奧曲肽為生長抑素類似物，半衰期約90分鐘，可抑制生長素脈衝式分泌達8小時，可降低血漿GH(<5μ g/L)和IGF-1水平。

奧曲肽50～100μg，一日3次，皮下注射，經數周后可迅速改善臨床癥狀，如多汗、頭痛、乏力、感覺異常等；較長時期治療後軟組織腫脹消失，腫瘤縮小，亦可減輕心血管併發症如心力衰竭、高血壓、心律失常等。長期奧曲肽治療可縮小腺瘤，以便經蝶鞍手術。副作用為噁心、腹部不適、腹瀉、脂瀉和膽石症等。也可合用DA激動劑溴隱亭或培高利特(pergolide)或卡麥角林(cabergoline)和奧曲肽，使GH＜2.5μg/L、IGF-1達正常值而收效。③GH受體拮抗劑培維索孟(pegvisomant)可抑制受體二聚體化和構象改變，從而阻斷GH信號發放，減少IGF-1生成，改善癥狀，尤其是糖耐量減退和糖尿病，但不能使垂體腫瘤縮小，GH分泌反而可增加。～日10～20mg，皮下注射，為此可與奧曲肽合用而收效。應注意監測肝酶活性，副作用有頭痛、感冒綜合征、注射部位反應。

肢端肥大症患者為達到滿意治療往往需要多種治療途經的相互配合，以提高治療效果。關於異位GHRH綜合征治療，應作有關腫瘤切除和（或）化療等。

總之，在不適宜或拒絕手術治療，腫瘤未壓迫視神經和交叉，以及手術放療失敗者可用藥物治療，以保障腺垂體功能，一般藥物治療有效、安全，並能耐受良好，提高生活質量。

（陳家偉）

第四章腺垂體功能減退症

腺垂體功能減退症指腺垂體激素分泌減少，可以是單種激素減少如生長素(GH)缺乏或多種促激素同時缺乏。由於腺垂體分泌細胞是在下丘腦各種激素（因子）直接影響之下，腺垂體功能減退可原發於垂體病變，或繼發於下丘腦病變，表現為甲狀腺、腎上腺、性腺等靶腺功能減退和（或）鞍區佔位性病變。臨床癥狀變化較大，可長期延誤診斷，但補充所缺乏的激素治療後癥狀可迅速緩解。

【病因和發病機制】

（一）先天遺傳性

腺垂體激素合成障礙可有基因遺傳缺陷，如垂體先天發育缺陷、胼胝體及前聯合發生異常、漏斗部缺失;轉錄因子突變可見於特發性垂體單一或多激素缺乏症患者，如PROP1基因突變使Pit-1不能活化，垂體GH、PRL、TSH和Gn分泌細胞不能產生相應激素，激素基因突變如GH-1、POMC加工缺陷，FSH/LH/TSHβ亞單位基因突變而導致無生物活性的相應激素。臨床表現有Kallmann綜合征，Lawrence-Moon-Biedl綜合征，Prader Willi綜合征。

（二）垂體瘤

為成人最常見原因，腺瘤可分為功能性和無功能性。腺瘤增大可壓迫正常垂體組織，使其功能減退或功能亢進與腺垂體功能減退症合併存在。顱咽管瘤可壓迫鄰近神經血管組織，導致生長遲緩、視力減退、視野缺損、尿崩症等。垂體也可為其他癌的轉移部位。

（三）下丘腦病變

如腫瘤、炎症、浸潤性病變（如淋巴瘤、白血病）、肉芽腫（如結節病）等，可直接破壞下丘腦神經內分泌細胞，使釋放激素分泌減少。

（四）垂體缺血性壞死

妊娠期腺垂體增生肥大，血供豐富，圍生期因某種原因引起大出血、休克、血栓形成，使腺垂體大部缺血壞死和纖維化，臨床稱為希恩(Sheehan)綜合征。糖尿病血管病變使垂體供血障礙也可導致垂體缺血性壞死。

（五）蝶鞍區手術、放療和創傷

垂體瘤切除可能損傷正常垂體組織，術後放療更加重垂體損傷。嚴重頭部損傷可引起顱底骨折、損毀垂體柄和垂體門靜脈血液供應。鼻咽癌放療也可損壞下丘腦和垂體，引起腺垂體功能減退。

（六）感染和炎症

如巨細胞病毒、艾滋病、結核桿菌、真菌等感染引起的腦炎、腦膜炎、流行性出血熱、梅毒或瘧疾等，損傷下丘腦和垂體。

（七）糖皮質激素長期治療

可抑制下丘腦CRH-垂體ACTH，突然停用糖皮質激素後可出現醫源性腺垂體功能減退，表現為腎上腺皮質功能減退。

（八）垂體卒中

可見於垂體瘤內突然出血、瘤體突然增大，壓迫正常垂體組織和鄰近視神經束，呈現急症危象。

（九）其他

自身免疫性垂體炎、空泡蝶鞍、海綿竇處頸內動脈瘤也可壓迫垂體引起。

【臨床表現】

據估計，約50%以上腺垂體組織破壞後才有癥狀。促性腺激素、GH和PRL缺乏為最早表現; TSH缺乏次之；然後可伴有ACTH缺乏。希恩綜合征患者往往因圍生期大出血休克而有全垂體功能減退症，即所有垂體激素均缺乏;垂體及鞍旁腫瘤引起者則除有垂體功能減退外，還伴佔位性病變的體征。GH缺乏在成人表現為胰島素敏感和低血糖，而在兒童可引起侏儒症（見本篇第五章）。

腺垂體功能減退主要表現為各靶腺（性腺、甲狀腺、腎上腺）功能減退。

（一）性腺（卵巢、睾丸）功能減退

女性有產後大出血、休克、昏迷病史，產後無乳、月經不再來潮、性慾減退、不育、陰道分泌物減少、外陰子宮和陰道萎縮、陰道炎、性交痛、毛髮脫落，尤以陰毛、腋毛為甚。成年男子性慾減退、陽瘺、睾丸鬆軟縮小，鬍鬚稀少，無男性氣質、肌力減弱、皮脂分泌減少，骨質疏鬆。

（二）甲狀腺功能減退

其表現與原發性甲狀腺功能減退症相似（見本篇第十章），但通常無甲狀腺腫。

（三）腎上腺功能減退

其表現與原發性慢性腎上腺皮質功能減退症相似（見本篇第十五章），所不同的是本病由於缺乏黑素細胞刺激素，故有皮膚色素減退，面色蒼白，乳暈色素淺淡，而原發性慢性腎上腺功能減退症則皮膚色素加深。

值得引起注意的是垂體功能減退性危象（簡稱垂體危象）。在全垂體功能減退症基礎上，各種應激如感染、敗血症、腹瀉、嘔吐、失水、飢餓、寒冷、急性心肌梗死、腦血管意外、手術、外傷、麻醉及使用鎮靜葯、安眠藥、降糖葯等均可誘發垂體危象。臨床呈現：①高熱型(＞40℃)；②低溫型(＜30℃)；③低血糖型；④低血壓、循環虛脫型;⑤水中毒型;⑥混合型。各種類型可伴有相應的癥狀，突出表現為消化系統、循環系統和神經精神方面的癥狀，諸如高熱、循環衰竭、休克、噁心、嘔吐、頭痛、．神志不清、譫妄、抽搐、昏迷等嚴重垂危狀態。

【實驗室檢查】

腺垂體功能情況可通過對其所支配的靶腺功能狀態來反映。

（一）性腺功能測定

女性有血雌二醇水平降低，沒有排卵及基礎體溫改變，陰道塗片未見雌激素作用的周期性改變;男性見血睾酮水平降低或正常低值，精液檢查精子數量減少，形態改變，活動度差，精液量少。

（二）腎上腺皮質功能

24小時尿17-羥皮質類固醇及遊離皮質醇排量減少，血漿皮質醇濃度降低，但節律正常，葡萄糖耐量試驗示血糖低平曲線。

（三）甲狀腺功能測定

血清總T↓4、遊離T↓4均降低，而總T↓3、遊離T↓3可正常或降低。

（四）腺垂體分泌激素

如FSH、LH、TSH、ACTH、GH、PRL均減少，但因垂體激素呈脈衝式分泌，故宜相隔15～20分鐘連續抽取等量抗凝血液3次，等量相混後送檢測。

同時測定垂體促激素和靶腺激素水平，可以更好地判斷靶腺功能減退為原發性或繼發性。對於腺垂體內分泌細胞的儲備功能可採用興奮試驗，如GnRH、TRH、CRH、GHRH等下丘腦激素來探測垂體激素的分泌反應。腺垂體聯合興奮試驗(TRH、GnRH、胰島素低血糖）結果若低於正常，有判斷意義，但正常低值也屬異常。應當指出，有時結果可與正常重疊，ACTH試驗對於判別原發性或繼發性腎上腺皮質功能減退症有重要意義。胰島素低血糖激發試驗忌用於老年人、冠心病、有驚厥和黏液性水腫的患者。

對於腺垂體-下丘腦的病變可用CT、MRI辨別，較蝶鞍X線和斷層攝片更為精確，儘可能通過無創檢查，了解病變部位、大小、性質及其對鄰近組織的侵犯程度。對於非顱腦病變也可通過胸部X線片、胸腹部CT、MRI來檢查。肝、骨髓和淋巴結等活檢，可用於判斷原發性疾病的原因。

【診斷和鑒別診斷】

本病診斷須根據病史、癥狀、體檢，結合實驗室資料和影像學發現進行全面的分析，排除其他影響因素和疾病後才能明確。應與下列疾病相鑒別：①多內分泌腺功能減退症，如Schmidt綜合征;②神經性厭食，有精神癥狀和惡病質，閉經，但無陰毛、腋毛脫落，可伴有神經性貪食交替出現；③失母愛綜合征，與心理、社會因素有關，生長障礙與營養不良、情緒紊亂有關，改變環境、得到關懷和改善營養後可顯著恢復生長，有認為其垂體功能改變為暫時性，與中樞神經遞質作用異常有關。

【治療】

腺垂體功能減退症可由多種原因所引起，治療應針對病因治療，尤其腫瘤患者可通過手術、放療和化療等措施，對於鞍區佔位性病變，首先必須解除壓迫及破壞作用，減輕和緩解顱內高壓癥狀，提高生活質量。

對於出血、休克而引起缺血性垂體壞死，關鍵在於預防，加強產婦圍生期的監護，及時糾正產科病理狀態。

腺垂體功能減退症採用相應靶腺激素替代治療能取得滿意的效果，如改善精神和體力活動，改善全身代謝及性功能，防治骨質疏鬆，但需要長期、甚至終身維持治療。應激情況下需要適當增加糖皮質激素劑量。所有替代治療宜經口服給葯，下述藥物劑量為生理劑量供參考：左甲狀腺素50～150μg/d;甲狀腺於片40～120mg/d，氫化可的松20～30mg/d；潑尼松5～7.5mg/d;炔雌醇5～20μg/d;妊馬雌酮（結合型雌激素）0.625～1.25mg/d（月經周期第1～25天），甲羥孕酮（安宮黃體酮）5～10mg/d（月經周期第12～25天）以形成人工周期性月經。丙酸睾酮50mg/周，肌注，對男子性腺功能減退症有效，十一酸睾酮40mg，每日3次口服，但應防治前列腺癌的發生。

治療過程中應先補給糖皮質激素，然後再補充甲狀腺激素，以防腎上腺危象的發生。對於老年人、冠心病、骨密度低的患者，甲狀腺激素宜從小劑量開始，並緩慢遞增劑量為原則。一般不必補充鹽皮質激素。除兒童垂體性侏儒症外，一般不必應用人GH。GH可使骨骼肌肉生長，減少體內脂肪量，但應防止腫瘤生長。

垂體危象處理：首先給予靜脈推注50%葡萄糖液40～6Oml以搶救低血糖，繼而補充10%葡萄糖鹽水，每500～1000ml中加入氧化可的松50～100mg靜脈滴注，以解除急性腎上腺功能減退危象。有循環衰竭者按休克原則治療，有感染敗血症者應積極抗感染治療，有水中毒者主要應加強利尿，可給予潑尼松或氫化可的松。低溫與甲狀腺功能減退有關，可給予小劑量甲狀腺激素，並用保暖毯逐漸加溫。禁用或慎用麻醉劑、鎮靜葯、催眠葯或降糖葯等。

若需要生育者，女性可先用雌激素促進子宮生長，然後周期性雌激素和黃體酮3～4月誘導月經，然後可用HMG 75～150IU/d，持續兩周，刺激卵泡生長，並肌注HCG 2000IU誘導排卵；男性可用HCG 2000IU肌注，一周3次，持續4月，然後肌注HMG 75IU，一周3次，以期精子形成。

（陳家偉）

第五章生長激素缺乏性侏儒症

生長激素缺乏性侏儒症(growth hormone deficiency dwarfism，GHD)又稱垂體性侏儒症(pituitary dwarfism)，是指在出生後或兒童期起病，因下丘腦-垂體-胰島素樣生長因子(IGF-1)生長軸功能障礙而導致生長緩慢，身材矮小，但比例勻稱。按病因可為特發性和繼發性兩類；按病變部位可分為垂體性和下丘腦性兩種；可為單一性GH缺乏，也可伴有腺垂體其他激素缺乏。本病多見於男性，男：女之比為3～4:1。

【病因和發病機制】

（一）特發性生長激素缺乏性侏儒症

病因不明，可能由於下丘腦-垂體及其IGF軸功能的異常，導致GH分泌不足所引起。1/3者為單純缺GH，2/3者同時伴垂體其他激素缺乏。自生長激素釋放激素(GHRH)合成後，約3/4的患者在接受GHRH治療時，GH水平升高，生長加速，從而明確了大部分患者的病因在下丘腦，缺的是GHRH。分子生物學研究已明確這些患者可存在決定下丘腦-垂體發育的轉錄因子基因(如PROPI，POUIFI，Hesxl)的突變，或GHRHGH-IGF-1生長軸有關激素或受體基因的突變。轉錄因子突變多表現為複合性垂體激素缺乏，如GH、PRL、TSH、促性腺激素。

（二）繼發性生長激素缺乏性侏儒症

本病可繼發於下丘腦-垂體腫瘤，最常見者為顱咽管瘤、神經纖維瘤；顱內感染（腦炎、腦膜炎）及肉芽腫病變；創傷、放射損傷等均可影響腺垂體下丘腦功能，引起繼發性生長激素缺乏性侏儒症。

（三）原發性生長激素不敏感綜合征

本綜合征是由於靶細胞對GH不敏感而引起的一種矮小症，Laron綜合征是其典型代表。本病多呈常染色體隱性遺傳。其病因複雜多樣，多數由GH受體(GHR)基因突變所致，少數因GHR後信號轉導障礙、IGF-1基因突變或IGF-1受體異常引起。

【臨床表現】

（一）軀體生長遲緩

本病患者出生時身長、體重往往正常，數月後軀體生長遲緩，但常不被發覺，多在2～3歲後與同齡兒童的差別愈見顯著，但生長並不完全停止，只是生長速度極為緩慢，即3歲以下低於每年7cm、3歲至青春期每年不超過4～5cm。體態一般尚勻稱，成年後多仍保持童年體形和外貌，皮膚較細膩，有皺紋，皮下脂肪有時可略豐滿，營養狀態一般良好。成年身高一般不超過130cm（圖7-5 1）。

（二）性器官不發育或第二性徵缺乏患者至青春期，性器官不發育，第二性徵缺如。男性生殖器小，與幼兒相似，睾丸細小，多伴隱睾症，無鬍鬚;女性表現為原發性閉經，乳房不發育。單一性GH缺乏者可出現性器官發育與第二性徵，但往往明顯延遲。

（三）智力與年齡相稱

智力發育一般正常，學習成績與同年齡者無差別，但年長後常因身材矮小而抑鬱寡歡，不合群，有自卑感。

（四）骨骼發育不全

X線攝片可見長骨均短小，骨齡幼稚，骨化中心發育遲緩，骨骺久不融合。

（五）Laron侏儒症

患者有嚴重GH缺乏的臨床表現，如身材矮小，肥胖，頭相對較大，鞍鼻，前額凸出，外生殖器和睾丸細小，性發育延遲。但血漿GH水平不降低而是升高，IGF-1、胰島素樣生長因子結合蛋白-3 (IGFBP3)和生長激素結合蛋白(GHPB)降低。本病患者對外源性GH治療無反應，目前唯一有效的治療措施是使用重組人IGF-1替代治療。

（六）繼發性生長激素缺乏性侏儒症

鞍區腫瘤所致者可有局部受壓及顱內壓增高的表現，如頭痛、視力減退與視野缺損等。

【診斷與鑒別診斷】

（一）生長激素缺乏性侏儒症的主要診斷根據

①身材矮小，身高年均增長＜4cm，為同年齡同性別正常人均值- 2SD（標準差）以下，以及性發育缺失等臨床特徵。②骨齡檢查較實際年齡落後2年以上。③GH激發試驗：測定隨機血標本GH濃度對診斷無價值，臨床上將GH激發試驗中GH峰值變化作為診斷GHD的一種主要手段，包括生理性激發（睡眠、禁食和運動）和藥物（胰島素低血糖、精氨酸、左旋多巴、可樂定）激發兩類，本病患者經興奮後GH峰值常低於5μg/L，而正常人則可超過10μg/L。④自主性血清GH分泌測定：每隔20分鐘采血，連續12～24小時，計算平均GH分泌量、脈衝數及幅度。⑤測定IGF-1水平可反應GH的分泌狀態。⑥IGFBP3測定：已發現6種IGFBP，分別稱為IGFBP1～6，其中GFBP3佔92%，可反應GH的分泌狀態。⑦GHRH興奮試驗：興奮後血清GH峰值超過5μg/L,者為下丘腦性GHD，低於5μg/L者為垂體性GHD。但嚴重GH缺乏時，一次GHRH注射常不足以興奮垂體釋放GH，需多次注射才能啟動垂體釋放GH。

生長激素缺乏性侏儒症確診後，尚需進一步尋找致病原因。應作視野檢查、蝶鞍X線攝片等，必要時可做頭顱CT、MRI等以除外垂體瘤。特發性者臨床上無明顯原因可找到。

（二）鑒別診斷

1．全身性疾病所致的侏儒症兒童期心臟、肝、腎、胃腸等臟器的慢性疾病和各種慢性感染如結核、血吸蟲病、鉤蟲病等，均可導致生長發育障礙。可根據其原發病的臨床表現加以鑒別。

2．青春期延遲生長發育較同齡兒童延遲，十六七歲尚未開始發育，因而身材矮小，但智力正常，無內分泌系統或全身性慢性疾病的證據，血漿中GH、IGF-1正常。一旦開始發育，骨骼生長迅速，性成熟良好，最終身高可達正常人標準。

3．呆小病甲狀腺功能減退症發生於胎兒或新生兒，可引起明顯生長發育障礙，稱為呆小病。患者除身材矮小外，常伴有甲狀腺功能減退症的其他表現，智力常遲鈍低下，配合甲狀腺功能檢查鑒別不難。

4．先天性卵巢發育不全綜合征（Turner綜合征）此綜合征是由於缺失一個X性染色體而引起的先天性性分化異常疾病，患者表型為女性，體格矮小，性器官發育不全，常有原發性閉經，伴有頸蹼、肘外翻等先天性畸形。血清GH水平不低。典型病例染色體核型為45，XO。

【治療】

（一）人生長激素

重組人GH (rhGH)供應量充足，臨床治療生長激素缺乏性侏儒症效果顯著。治療劑量一般為每周0. 5～0. 7U/kg，分6～7次於睡前30～60分鐘皮下注射效果較好，初用時，身高增長速度可達每年10cm，以後療效漸減。注射rhGH的局部及全身不良反應極少，有報告可引起血清T↓4降低、TSH降低。如伴有甲狀腺功能減退，或rhGH治療中出現甲狀腺功能減退，影響GH促生長作用時，需先給予甲狀腺激素替代治療。

（二）生長激素釋放素(GHRH1-44)

24μg/kg體重，每晚睡前皮下注射，連續6個月，可使生長速度明顯增加，療效與rhGH相似，適用於下丘腦性GH缺乏症。

（三）胰島素樣生長因子-1

近年已用於治療GH不敏感綜合征。早期診斷、早期治療者效果較好，每日皮下注射2次，每次40～80μg，生長速度每年可增加4cm以上。不良反應有低血糖等。總的說來，IGF-1治療GH不敏感綜合征的效果不如GH治療GH缺乏症，其長程治療的安全性還不清楚。

（四）同化激素

睾酮有促進蛋白質合成作用，對GH缺乏性侏儒症雖能於使用初期身高增加，但因同時有促進骨骺提早融合作用而致生長停止，患者最終身材仍然明顯矮小，療效很不理想。人工合成的同化激素有較強的促進蛋白質合成作用而雄激素作用較弱，故可促進生長，並可減輕骨骺融合等不良反應。臨床上常用苯丙酸諾龍，一般可在12歲後小劑量間歇應用，每周1次，每次10～12.5mg，肌內注射，療程以1年為宜。有時第1年內可長高10cm左右，但以後生長減慢，最終身材仍矮小。

（五）人絨毛膜促性腺激素

能促使黃體的形成與分泌，或促進睾丸間質細胞分泌睾酮，只適用於年齡已達青春發育期、經上述治療身高不再增長者，每次500～1000U，肌內注射，每周2～3次，每2～3個月為一療程，間歇2～3個月，可反覆應用1～2年。過早應用可引起骨骺融合，影響生長。於男孩可引起乳腺發育。

繼發性生長激素缺乏性侏儒症應針對原發病進行治療。

（張素華）

第六章尿崩症

尿崩症（diabetes insipidus，GI）是指精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)又稱抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)嚴重缺乏或部分缺乏（稱中樞性尿崩症），或腎臟對AVP不敏感（腎性尿崩症），致腎小管重吸收水的功能障礙，從而引起多尿、煩渴、多飲與低比重尿和低滲尿為特徵的一組綜合征。尿崩症可發生於任何年齡，但以青少年為多見。男性多於女性，男女之比為2：1。本文著重介紹中樞性尿崩症。

【病因和發病機制】

中樞性尿崩症是由於多種原因影響了AVP的合成、轉運、儲存及釋放所致，可分為繼發性、特發性、和遺傳性尿崩症。

（一）繼發性尿崩症

約50%患者為下丘腦神經垂體部位的腫瘤，如顱咽管瘤、松果體瘤、第三腦室腫瘤、轉移性腫瘤、白血病等所引起。10%由頭部創傷所致（嚴重腦外傷、垂體下丘腦部位的手術）。此外，少數中樞性尿崩症由腦部感染性疾病（腦膜炎、結核、梅毒）、Langerhans組織細胞增生症或其他肉芽腫病變、血管病變等影響該部位時均可引起尿崩症。任何破壞下丘腦正中隆突（漏斗部）以上部位的病變，常可引起永久性尿崩症；若病變在正中隆突以下的垂體柄至神經垂體，可引起暫時性尿崩症。

（二）特發性尿崩症

約佔30%不等，臨床找不到任何病因，部分患者屍解時發現下丘腦視上核與室旁核神經細胞明顯減少或幾乎消失，這種退行性病變的原因未明，近年有報告患者血中存在下丘腦室旁核神經核團抗體，即針對AVP合成細胞的自身抗體，並常伴有腎上腺、性腺、胃壁細胞的自身抗體。

（三）遺傳性尿崩症

少數中樞性尿崩症有家族史，呈常染色體顯性遺傳，由 AVP-神經垂體素運載蛋白(AVP-NPⅡ)編碼區多種多樣的基因突變所致。突變引起NPⅡ蛋白質二級結構破壞，繼而影響前體蛋白的水解、AVP與NP Ⅱ的結合以及AVP-NPⅡ複合物在細胞內的轉運和加工過程。而且，異常的AVP-NPⅡ前體的積聚對神經元具有細胞毒性作用，從而引起下丘腦合成AVP神經細胞的減少。此外，還可出現一種X連鎖隱性遺傳的類型，由胎盤產生的N末端氨基肽酶使其AVP代謝加速，導致AVP缺乏，其癥狀在妊娠期出現，常於分娩後數周緩解，故稱為妊娠性尿崩症。

此外，本症可以是I)IDMOAD (diabetes insipidus diabetes mellitus opticatrophydeafness)綜合征（可表現為尿崩症、糖尿病、視神經萎縮、耳聾，義稱為Wolfram綜合征）的一部分，為常染色體隱性遺傳，但極為罕見。

根據AVP缺乏的程度，可分為完全性尿崩症和部分性尿崩症。

【臨床表現】

尿崩症的主要臨床表現為多尿、煩渴與多飲，起病常較急，一般起病日期明確。24小時尿量可多達5～10L，最多不超過18L，但也有報道達4OL/d者。尿比重常在1.005以下，尿滲透壓常為50～200mOsm/L，尿色淡如清水。部分患者癥狀較輕，24小時尿量僅為2.5～5L，如限制飲水，尿比重可超過1.01O，尿滲透壓可超過血漿滲透壓，可達290～600mOsm/L，稱為部分性尿崩症。

由於低滲性多尿，血漿滲透壓常輕度升高，因而興奮口渴中樞，患者因煩渴而大量飲水，喜冷飲。如有足夠的水分供應，患者一般健康可不受影響。但當病變累及下丘腦口渴中樞時，口渴感消失，或由於手術、麻醉、顱腦外傷等原因，患者處於意識不清狀態，如不及時補充大量水分，可出現嚴重失水，血漿滲透壓與血清鈉濃度明顯升高，出現高鈉血症，表現為極度軟弱、發熱、精神癥狀、譫妄甚至死亡，多見於繼發性尿崩症。當尿崩症合併腺垂體功能不全時，尿崩症癥狀反而會減輕，糖皮質激素替代治療後癥狀再現或加重。長期多尿可導致膀胱容量增大，因此排尿次數相應有所減少。

繼發性尿崩症除上述表現外，尚有原發病的癥狀與體征。

【診斷與鑒別診斷】

（一）典型尿崩症的診斷依據

對任何一個持續多尿、煩渴、多飲、低比重尿者均應考慮尿崩症的可能性，利用血漿、尿滲透壓測定可以診斷尿崩症。其依據是：①尿量多，一般4～10L/d；②低滲尿，尿滲透壓<血漿滲透壓，一般低於200mOsm/L，尿比重多在1.005以下；③禁水試驗不能使尿滲透壓和尿比重增加，而注射加壓素後尿量減少、尿比重增加、尿滲透壓較注射前增加9%以上；④加壓素(AVP)或去氨加壓素(DDAVP)治療有明顯效果。

（二）診斷方法如下

1.禁水-加壓素試驗比較禁水前後與使用血管加壓素前後的尿滲透壓變化。禁水一定時間，當尿濃縮至最大滲透壓而不能再上升時，注射加壓素。正常人此時體內已有大量AVP釋放，已達最高抗利尿狀態，注射外源性AVP後，尿滲透壓不再升高，而尿崩症患者體內AVP缺乏，注射外源性AVP後，尿滲透壓進一步升高。

方法：禁水時間視患者多尿程度而定，一般6～16小時不等，禁水期間每2小時排尿一次，測尿量、尿比重或滲透壓，當尿滲透壓達到高峰平頂，即連續兩次尿滲透壓差<30mOsm/L，而繼續禁水尿滲透壓不再增加時，抽血測血漿滲透壓，然後皮下注射加壓素5U，注射後1小時和2小時測尿滲透壓。對比注射前後的尿滲透壓。

結果：正常人禁水後尿量明顯減少，尿比重超過1. 020，尿滲透壓超過800mOsm/L，不出現明顯失水。尿崩症患者禁水後尿量仍多，尿比重一般不超過1. 010，尿滲透壓常不超過血漿滲透壓。注射加壓素後，正常人尿滲透壓一般不升高，僅少數人稍升高，但不超過5%。精神性多飲、多尿者接近或與正常相似。尿崩症患者注射加壓素後，尿滲透壓進一步升高，較注射前至少增加9%以上。AVP缺乏程度越重，增加的百分比越多，完全性尿崩症者，1小時尿滲透壓增加50%以上；部分性尿崩症者，尿滲透壓常可超過血漿滲透壓，注射加壓素後，尿滲透壓增加在9%～50%之間。腎性尿崩症在禁水後尿液不能濃縮，注射加壓素後仍無反應。本法簡單、可靠，但也須在嚴密觀察下進行，以免在禁水過程中出現嚴重脫水。如患者排尿多、體重下降3%～5%或血壓明顯下降，應立即停止試驗，讓患者飲水。

2.血漿精氨酸加壓素測定（放射免疫法）正常人血漿AVP（隨意飲水）為2.3～7.4pmol/L，禁水後可明顯升高。但本病患者則不能達正常水平，禁水後也不增加或增加不多。

3.中樞性尿崩症的病因診斷尿崩症診斷確定之後，必須儘可能明確病因。應進行蝶鞍攝片、視野檢查，必要時作CT或MRI等檢查以明確或除外有無垂體或附近的腫瘤。

（三）鑒別診斷

1.精神性煩渴主要表現為煩渴、多飲、多尿、低比重尿，與尿崩症極相似，但AVP並不缺乏，主要由於精神因素引起煩渴、多飲，因而導致多尿與低比重尿。這些癥狀可隨情緒而波動，並伴有其他神經症的癥狀。上述診斷性試驗均在正常範圍內。

2.腎性尿崩症是一種家族性X連鎖遺傳性疾病，其異常基因位於X染色體長臂Xq28部位，其腎小管對AVP不敏感，90%的患者顯示有AVP2受體基因(V↓2R)突變，而V↓1受體功能正常。大約10%是由於水通道蛋白2(AQP↓2)基因突變引起的常染色體隱性遺傳。此外，極少數家族顯示AQP↓2基因突變的常染色體顯性遺傳。有些患者表現出受體後缺陷。臨床表現與尿崩症極相似。往往出生後即出現癥狀，多為男孩，女性只表現為輕症，並有生長發育遲緩。注射加壓素後尿量不減少，尿比重不增加，血漿AVP濃度正常或升高，易與中樞性尿崩症鑒別。

3.其他慢性腎臟疾病，尤其是腎小管疾病，低鉀血症，高鈣血症等均可影響腎濃縮功能而引起多尿、口渴等癥狀，但有相應原發疾病的臨床特徵，且多尿的程度也較輕。

【治療】

（一）激素替代療法

1.去氨加壓素(1-脫氨-8-右旋精氨酸加壓素，DDAVP，即desmopressin) 為人工合成的加壓素類似物。其抗利尿作用強，而無加壓作用，不良反應少，為目前治療尿崩症的首選藥物。去氨加壓素製劑的用法：①鼻腔噴霧吸人，每日2次，每次10～20μg（兒童患者每次5μg，每日一次）；②口服醋酸去氨加壓素片劑，每次0. 1～0. 4mg，每日2～3次，部分患者可睡前服藥一次，以控制夜間排尿和飲水次數，得到足夠的睡眠和休息；③肌內注射製劑每毫升含4μg，每日1～2次，每次1～4μg（兒童患者每次0.2～1μg）。由於劑量的個體差異大，用藥必須個體化，嚴防水中毒的發生。

2.鞣酸加壓素注射液 5U/ml，首次0.1～0. 2ml肌內注射，以後觀察逐日尿量，以了解藥物奏效程度及作用持續時間，從而調整劑量及間隔時間，一般注射0.2～0. 5ml，效果可維持3～4天，具體劑量因人而異，用時應搖勻。長期應用2年左右因產生抗體而減效。慎防用量過大引起水中毒。

3.垂體後葉素水劑作用僅能維持3～6小時，每日須多次注射，長期應用不便。主要用於腦損傷或手術時出現的尿崩症，每次5～10U，皮下注射。

（二）其他抗利尿藥物

1.氫氯噻嗪每次25mg，每日2～3次，可使尿量減少一半。其作用機制可能是由於尿中排鈉增加，體內缺鈉，腎近曲小管重吸收增加，到達遠曲小管原尿減少，因而尿量減少，對腎性尿崩症也有效。長期服用氫氯噻嗪可能引起低鉀、高尿酸血症等，應適當補充鉀鹽。

2.卡馬西平能刺激AVP分泌，使尿量減少，每次0.2g，每日2～3次。其作用不及氯磺丙脲。

3.氯磺丙脲刺激AVP釋放並增強AVP對腎小管的作用。服藥後可使尿量減少，尿滲透壓增高，每日劑量小超過0.2g，早晨一次口服。本葯可引起嚴重低血糖，也可引起水中毒，應加以注意。

（三）病因治療

繼發性尿崩症盡量治療其原發病。

【預後】

預後取決於基本病因，輕度腦損傷或感染引起的尿崩症可完全恢復，顱內腫瘤或全身性疾病所致者，預後不良。特發性尿崩症常屬永久性，在充分的飲水供應和適當的抗利尿治療下，通常可以基本維持正常的生活，對壽命影響不大。

（張素華）

第七章抗利尿激素分泌失調綜合征

抗利尿激素分泌失調綜合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH)是指內源性抗利尿激素(ADH，即精氨酸加壓素AVP)分泌異常增多或其活性作用超常，從而導致水瀦留、尿排鈉增多以及稀釋性低鈉血症等臨床表現的一組綜合征。

【病因和病理生理】

SIADH常見病因為惡性腫瘤、呼吸系統及神經系統疾病、炎症、藥物、外科手術。部分病因不明者稱之為特發性SIADH。

（一）惡性腫瘤

某些腫瘤組織合成並自主性釋放AVP。最多見者為肺燕麥細胞癌，約80%的SIADH患者是由此所引起。約半數以上燕麥細胞癌患者的血漿AVP增高，水排泄有障礙，但不一定都有低鈉血症，是否出現SIADH取決於水負荷的程度。其他腫瘤如胰腺癌、淋巴肉瘤、網狀細胞肉瘤、十二指腸癌、霍奇金淋巴瘤、胸腺瘤等也可引起SIADH。

（二）肺部感染

如肺結核、肺炎、阻塞性肺部疾病等有時也可引起SIADH，可能由於肺組織合成與釋放AVP。另外，感染的肺組織可異位合成並釋放AVP樣肽類物質，具有AVP相似的生物特性。

（三）中樞神經病變

包括腦外傷、炎症、出血、腫瘤、多發性神經根炎、蛛網膜下腔出血等，可影響下丘腦-神經垂體功能，促使AVP釋放而不受滲透壓等正常調節機制的控制，從而引起SIADH。

（四）藥物

如氯磺丙脲、長春新鹼、環磷醯胺、卡馬西平、氯貝丁酯、三環類抗抑鬱葯、秋水仙鹼等可刺激AVP釋放或加強AVP對腎小管的作用，從而產生SIADH。AVP、DDAVP過量時也可造成SIADH。

由於AVP釋放過多，且不受正常調節機制所控制，腎遠曲小管與集合管對水的重吸收增加，尿液不能稀釋，遊離水不能排出體外，如攝入水量過多，水分在體內瀦留，細胞外液容量擴張，血液稀釋，血清鈉濃度與滲透壓下降。同時，細胞內液也處於低滲狀態，細胞腫脹，當影響腦細胞功能時，可出現神經系統癥狀。本綜合征一般不出現水腫，因為當細胞外液容量擴張到一定程度，可抑制近曲小管對鈉的重吸收，使尿鈉排出增加，水分不致在體內瀦留過多。加之容量擴張導致心鈉肽釋放增加，使尿鈉排出進一步增加，因此，鈉代謝處於負平衡狀態，加重低鈉血症與低滲血症。同時，容量擴張，腎小球濾過率增加，以及醛固酮分泌受到抑制，也增加尿鈉的排出。由於AVP的持續分泌，雖然細胞外液已處於低滲狀態，但尿滲透壓仍高於血漿滲透壓。

【臨床表現和實驗室檢查】

臨床癥狀的輕重與ADH分泌量有關，同時取決於水負荷的程度。多數患者在限制水分時，可不表現典型癥狀。但如予以水負荷，則可出現水瀦留及低鈉血症表現。患者血清鈉一般低於130mmol/L，尿鈉排出相對增高，一般超過30mmol/L。當血清鈉濃度低於120mmol/L時，可出現食慾減退、噁心、嘔吐、軟弱無力、嗜睡，甚而精神錯亂；當血清鈉低於110mmol/L時，出現肌力減退，腱反射減弱或消失、驚厥、昏迷，如不及時處理，可導致死亡。當體內鈉缺失過多時，尿鈉濃度也可降低。血漿滲透壓常低於270mOsm/L，而尿滲透壓常高於血漿滲透壓。血清尿素氮、肌酐、尿酸等濃度常降低。血漿AVP相對於血漿滲透壓呈不適當的高水平。本症一般無水腫。

【診斷與鑒別診斷】

（一）抗利尿激素分泌失調綜合征的主要診斷依據

①血清鈉降低（常低於130mmol/L）；②尿鈉增高常超過30mmol/L；③血漿滲透壓降低(常低於270mOsm/L)；④尿滲透壓超過血漿滲透壓；⑤有關原發病或用藥史；⑥血漿AVP增高對SIADH的診斷有重要意義，在正常情況下，當細胞外液處於低滲狀態，AVP的釋放被抑制，血漿AVP常明顯降低或不能測得；但在SIADH患者，血漿AVP常不適當地增高；⑦無水腫，腎功能、腎上腺皮質功能正常。

（二）鑒別診斷

低鈉血症與低滲血症的病因多種多樣，主要鑒別如下。

1.腎失鈉所致低鈉血症特別是腎上腺皮質功能減退症、失鹽性腎病、醛固酮減少症、Fanconi綜合征、利尿葯治療等均可導致腎小管重吸收鈉減少，尿鈉排泄增多而致低鈉血症。常有原發疾病及失水表現，血尿素氮常升高。而SIADH患者血容量常正常或增高，血尿素氮常降低。

2.胃腸消化液喪失如腹瀉、嘔吐，及胃腸、膽道、胰腺造瘺或胃腸減壓等都可失去大量消化液而致低鈉血症，常有原發疾病史，且尿鈉常低於30mmol/L。

3.甲狀腺功能減退症有時也可出現低鈉血症，可能由於AVP釋放過多或由於腎不能排出稀釋尿所致。但甲狀腺功能減退症嚴重者伴有黏液性水腫等表現，結合甲狀腺功能檢查不難診斷。

4.頑固性心力衰竭、晚期肝硬化伴腹水或腎病綜合征等可出現稀釋性低鈉血症，但這些患者各有相應原發病的特徵，且常伴明顯水腫、腹水，尿鈉常降低。

5.精神性煩渴由於飲水過多，也可引起低鈉血症與血漿滲透壓降低，但尿滲透壓明顯降低，易與SIADH鑒別。

6.腦性鹽耗綜合征(cerebral salt wasting syndrome，CSWS) 本症是在顱內疾病的過程中腎不能保存鈉而導致進行性尿鈉自尿中大量流失，並帶走過多的水分，從而導致低鈉血症和細胞外液容量的下降。CSWS的主要臨床表現為低鈉血症、尿鈉增高和低血容量；而SIADH是正常血容量或血容量輕度增加，這是與CSWS的主要區別。此外，CSWS對鈉和血容量的補充有效，而限水治療無效，反而使病情惡化。

（三）抗利尿激素分泌失調綜合征的病因診斷

首先考慮惡性腫瘤的可能性，特別是肺燕麥細胞癌，有時可先出現SIADH，以後再出現肺癌的X線發現。其次應除外中樞神經系統疾病、肺部感染、藥物等因素。

【治療】

（一）病因治療

糾正基礎疾病。藥物引起者需立即停葯。

（二）對症治療

限制水攝入對控制癥狀十分重要，輕度SIADH患者每天攝入量限制在不顯性丟失和尿液排出量的總和之下(0.8～1.0L)，癥狀即可好轉，體重下降，血清鈉與滲透壓隨之增加，尿鈉排出隨之減少。嚴重患者伴有神志錯亂、驚厥或昏迷時，可靜脈輸注3%氯化鈉溶液，滴速為每小時1～2ml/kg，使血清鈉逐步上升，癥狀改善。控制血鈉每小時升高速度不超過1～2mmol/L，一般初步恢復至125mmol/L左右，患者病情改善，即停止高滲鹽水滴注，繼續採用其他治療措施。如血鈉升高過速，可引起中樞性腦橋脫髓鞘病變。有嚴重水中毒者，可同時注射呋塞米20～40mg，排出水分，以免心臟負荷過重，但必須糾正因呋塞米引起的低鉀或其他電解質的喪失。

（三）抗利尿激素分泌抑制或（和）活性拮抗藥物

地美環素(demeclocycline)可拮抗AVP作用於腎小管上皮細胞受體中腺苷酸環化酶的作用，抑制腎小管重吸收水分。曾在肺癌所致的SIADH患者中試用，每日900～1200mg，分3次口服，可引起等滲性或低滲性利尿，低鈉血症改善。該葯可引起氮質血症，但停葯後即可消失，對限制水分難以控制者，可採用本葯治療。鋰鹽也可阻礙AVP對腎小管的作用，但毒性較大，應用時應慎重。苯妥英鈉可抑制神經垂體加壓素的釋放，對有些患者有效。

【預後】

SIADH的預後取決於基礎疾病。由藥物、肺部感染、中樞神經系統可逆性疾病所致者，常為一過性，預後良好。由惡性腫瘤如肺癌、胰腺癌等所致者，預後較差。

（張素華）

第八章甲狀腺腫

甲狀腺腫(goiter)是指良性甲狀腺上皮細胞增生形成的甲狀腺腫大。單純性甲狀腺腫( simple goiter)，也稱為非毒性甲狀腺腫(nontoxic goiter)是指非炎症和非腫瘤原因，不伴有臨床甲狀腺功能異常的甲狀腺腫。單純性甲狀腺腫患者約佔人群的5%，本病散發，女性發病率是男性的3～5倍。如果一個地區兒童中單純性甲狀腺腫的患病率超過10%，稱之為地方性甲狀腺腫(endemic goiter)。

【病因和發病機制】

（一）地方性甲狀腺腫

地方性甲狀腺腫的最常見原因是碘缺乏病(iodine deficiency disorders，IDD)。多見於山區和遠離海洋的地區。碘是甲狀腺合成甲狀腺激素的重要原料之一，碘缺乏時合成甲狀腺激素不足，反饋引起垂體分泌過量的TSH，刺激甲狀腺增生肥大。甲狀腺在長期TSH刺激下出現增生或萎縮的區域、出血、纖維化和鈣化，也可出現自主性功能增高和毒性結節性甲狀腺腫。

WHO推薦的成年人每日碘攝入量為150μg。尿碘是監測碘營養水平的公認指標，尿碘中位數(MUI) 100～200μg/L是最適當的碘營養狀態。一般用學齡兒童的尿碘值反映地區的碘營養狀態：MUI<100～80μg/L為輕度碘缺乏，MUI<80～50μg/L為中度碘缺乏，MUI<50μg/L為重度碘缺乏。甲狀腺腫的患病率和甲狀腺體積隨著碘缺乏程度的加重而增加，補充碘劑後，甲狀腺腫的患病率顯著下降。部分輕度碘缺乏地區的人群在機體碘需要增加的情況下可出現甲狀腺腫，如妊娠期、哺乳期、青春期等。碘與甲狀腺腫的患病率呈現一條U字形曲線。即碘缺乏時，甲狀腺腫的患病率增加，稱之為「低碘性甲狀腺腫」。隨著攝碘量的增加，甲狀腺腫的患病率逐漸下降，達到5%以下（即U的底端）。如果碘攝入量再繼續增加，甲狀腺腫的患病率則回升，部分學者稱這類甲狀腺腫為「高碘性甲狀腺腫」。

（二）散發性甲狀腺腫

散發性甲狀腺腫原因複雜。外源性因素包括食物中的碘化物、致甲狀腺腫物質和藥物等。內源性因素包括兒童先天性甲狀腺激素合成障礙，如甲狀腺內的碘轉運障礙、過氧化物酶活性缺乏、碘化酪氨酸偶聯障礙、異常甲狀腺球蛋白形成、甲狀腺球蛋白水解障礙、脫碘酶缺乏等。上述障礙導致甲狀腺激素合成減少，TSH分泌反饋性增加，導致甲狀腺腫。嚴重者可以出現甲狀腺功能減退症。

【病理】

甲狀腺呈瀰漫性或結節性腫大，重量60～1000g不等，切面可見結節、纖維化、出血和鈣化。病變初期，整個腺體濾泡增生，血管豐富；隨著病變進展，濾泡的面積發生變化，一部分濾泡退化，另外一部分濾泡增大並且富含膠質，這些濾泡之間被纖維組織間隔。

【臨床表現】

臨床上一般無明顯癥狀。

甲狀腺常呈現輕、中度腫大，表面平滑，質地較軟。重度腫大的甲狀腺可引起壓迫癥狀，出現咳嗽、氣促、吞咽困難或聲音嘶啞等。胸骨後甲狀腺腫可使頭部、頸部和上肢靜脈迴流受阻。

【診斷和鑒別診斷】

血清TT↓4、TT↓3正常，TT↓4/TT↓3的比值常增高。血清甲狀腺球蛋白(Tg)水平增高，增高的程度與甲狀腺腫的體積呈正相關。血清TSH水平一般正常。早期的自身免疫甲狀腺炎主要表現為甲狀腺腫，長時期可以沒有甲狀腺功能的改變或表現為亞臨床甲狀腺功能減低或（和）血清甲狀腺自身抗體陽性。

甲狀腺腫可以分為三度：外觀沒有腫大，但是觸診能及者為Ⅰ度；既能看到，又能觸及，但是腫大沒有超過胸鎖乳突肌外緣者為Ⅱ度；腫大超過胸鎖乳突肌外緣者為Ⅲ度。B超是確定甲狀腺腫的主要檢查方法。

【防治】

（一）地方性甲狀腺腫的預防

1996年起，我國立法推行普遍食鹽碘化(universal salt iodization，USI)防治碘缺乏病。2002年我國修改國家標準，將食鹽加碘濃度從原來的不低於40mg/kg修改為(35±15) mg/kg。食鹽加碘應當根據地區的自然碘環境有區別地推行，並要定期監測居民的尿碘水平，碘充足和碘過量地區應當使用無碘食鹽，具有甲狀腺疾病遺傳背景或潛在甲狀腺疾病的個體不宜食用碘鹽。2001年，世界衛生組織(WHO)等國際權威組織提出碘攝入量應當使尿碘中位數(MUI)控制在100～200μg/L，甲狀腺腫患病率控制在5%以下。他們提出：碘過量(MUI>300μg)可以導致自身免疫性甲狀腺炎和甲狀腺功能亢進症的患病率增加。

（二）甲狀腺腫的治療

一般不需要治療。對甲狀腺腫大明顯者可以試用左甲狀腺素(L-T↓4)，但是治療效果不顯著。L-T↓4治療中必須監測血清TSH水平，血清TSH減低或者處於正常下限時不能應用；甲狀腺核素掃描證實有自主功能區域存在者，也不能應用L-T↓4治療；給予L-T↓4時應當從小劑量開始，以避免誘發和加重冠心病。對甲狀腺腫明顯、有壓迫癥狀者應採取手術治療。

（滕衛平）

第九章甲狀腺功能亢進症

甲狀腺毒症(thyrotoxicosis)是指血循環中甲狀腺激素過多，引起以神經、循環、消化等系統興奮性增高和代謝亢進為主要表現的一組臨床綜合征。根據甲狀腺的功能狀態，甲狀腺毒症可分類為甲狀腺功能亢進類型和非甲狀腺功能亢進類型(表7-9-1)。甲狀腺功能亢進症（hyperthyroidism，簡稱甲亢）是指甲狀腺腺體本身產生甲狀腺激素過多而引起的甲狀腺毒症，其病因主要是瀰漫性毒性甲狀腺腫(Graves病)、多結節性毒性甲狀腺腫和甲狀腺自主高功能腺瘤（Plummer病）；非甲狀腺功能亢進類型包括破壞性甲狀腺毒症(destructive thyrotoxicosis)和服用外源性甲狀腺激素。由於甲狀腺濾泡被炎症（例如亞急性甲狀腺炎、無癥狀性甲狀腺炎、產後甲狀腺炎等）破壞，濾泡內儲存的甲狀腺激素過量進入循環引起的甲狀腺毒症稱為破壞性甲狀腺毒症。該類型甲狀腺毒症的甲狀腺功能並不亢進。本章主要討論Graves病。

Graves病

(Graves病(也稱Basedow病、Parry病，以下簡稱GD）由Parry於1825年首次報告，Robert Graves和von Basedow分別於1835年和1840年詳細報告。GD是甲狀腺功能亢進症的最常見病因，約佔全部甲亢的80%～85%。西方國家報告本病的患病率為1.1%～1.6%，我國學者報告是1.2%，女性顯著高發（女∶男=4～6∶1），高發年齡為20～50歲。臨床主要表現為：①甲狀腺毒症；②瀰漫性甲狀腺腫；③眼征；④脛前黏液性水腫。

【病因和發病機制】

目前公認本病的發生與自身免疫有關，屬於器官特異性自身免疫病。它與自身免疫甲狀腺炎等同屬於自身免疫性甲狀腺病(autoimmune thyroid diseases，AITD)。

（一）遺傳

本病有顯著的遺傳傾向，目前發現它與組織相容性複合體(MHC)基因相關：白種人與HLA-B8、HLA-DR3、DQA1*501相關；非洲人種與HLA- DQ3相關；亞洲人種與HLA-Bw46相關。

（二）自身免疫

GD患者的血清中存在針對甲狀腺細胞TSH受體的特異性自身抗體，稱為TSH受體抗體（TSH receptor antibodies，TRAb），也稱為TSH結合抑制性免疫球蛋白(TSH-binding inhibitory immunoglobulin，TBII)。TRAb有兩種類型，即TSH受體刺激性抗體(TSHR stimulation antibody，TSAb)和TSH受體刺激阻斷性抗體(TSHR stimulationblocking antibody，TSBAb)。TSAb與TSH受體結合，激活腺苷酸環化酶信號系統，導致甲狀腺細胞增生和甲狀腺激素合成、分泌增加。所以，TSAb是GD的致病性抗體。95%未經治療的GD患者TSAb陽性，母體的TSAb也可以通過胎盤，導致胎兒或新生兒發生甲亢。TSBAb與TSHR結合，佔據了TSH的位置，使TSH無法與TSHR結合，所以產生抑制效應，甲狀腺細胞萎縮，甲狀腺激素產生減少。TSBAb是自身免疫甲狀腺炎( autoimmune thyroiditis，AIT)導致甲減的原因之一。因為GID和AIT同屬於AITD，所以50%～90%的GD患者也存在針對甲狀腺的其他自身抗體。

Graves眼病(Graves ophthalmopathy，GO)是本病的表現之一。其病理基礎是在眶後組織浸潤的淋巴細胞分泌細胞因子（干擾素-γ等）刺激成纖維細胞分泌黏多糖，堆積在眼外肌和眶後組織，導致突眼和眼外肌纖維化。

（三）環境因素

環境因素可能參與了GD的發生，如細菌感染、性激素、應激等都對本病的發生和發展有影響。

【病理】

甲狀腺呈不同程度的瀰漫性腫大。甲狀腺濾泡上皮細胞增生，呈高柱狀或立方狀，濾泡腔內的膠質減少或消失，濾泡間可見不同程度的與淋巴組織生髮中心相關的淋巴細胞浸潤。這些淋巴細胞的構成特點是以T細胞為主，伴少數的B細胞和漿細胞。Graves眼病的眶後組織中有脂肪細胞浸潤，纖維組織增生，大量黏多糖和糖胺聚糖(glycosaminoglycan，GAG)沉積，透明質酸增多，淋巴細胞和漿細胞浸潤，同時眼肌纖維增粗，紋理模糊，肌纖維透明變性、斷裂和破壞。脛前黏液性水腫者局部可見黏蛋白樣透明質酸沉積，肥大細胞、巨噬細胞和成纖維細胞浸潤。

【臨床表現】

（一）甲狀腺毒症表現

1.高代謝綜合征甲狀腺激素分泌增多導致交感神經興奮性增高和新陳代謝加速，患者常有疲乏無力、怕熱多汗、皮膚潮濕、多食善飢、體重顯著下降等。

2.精神神經系統多言好動、緊張焦慮、焦躁易怒、失眠不安、思想不集中、記憶力減退，手和眼瞼震顫。

3.心血管系統心悸氣短、心動過速、第一心音亢進。收縮壓升高、舒張壓降低，脈壓增大。合併甲狀腺毒症心臟病時，出現心動過速、心律失常、心臟增大和心力衰竭。以心房顫動等房性心律失常多見，偶見房室傳導阻滯。

4.消化系統稀便、排便次數增加。重者可以有肝大、肝功能異常，偶有黃疸。

5.肌肉骨骼系統主要是甲狀腺毒症性周期性癱瘓(thyrotoxic periodic paralysis，TPP)。TPP在20～40歲亞洲男性好發，發病誘因包括劇烈運動、高碳水化合物飲食、注射胰島素等，病變主要累及下肢，有低鉀血症。TPP病程呈自限性，甲亢控制後可以自愈。少數患者發生甲亢性肌病，肌無力多累及近心端的肩胛和骨盆帶肌群。另有1%GD伴發重症肌無力，該病和GD同屬自身免疫病。

6.造血系統循環血淋巴細胞比例增加，單核細胞增加，但是白細胞總數減低。可以伴發血小板減少性紫癜。

7.生殖系統女性月經減少或閉經。男性陽痿，偶有乳腺增生（男性乳腺發育）。

（二）甲狀腺腫大多數患者有程度不等的甲狀腺腫大。甲狀腺腫為瀰漫性、對稱性，質地不等，無壓痛。甲狀腺上下極可觸及震顫，聞及血管雜音。少數病例甲狀腺可以不腫大。

（三）眼征

GD的眼部表現分為兩類：一類為單純性突眼，病因與甲狀腺毒症所致的交感神經興奮性增高有關；另一類為浸潤性眼征，發生在Graves眼病(近年來稱為Graves眶病，Graves orbitopathy)，病因與眶周組織的自身免疫炎症反應有關。單純性突眼包括下述表現：①輕度突眼：突眼度19～20mm；②Stellwag征：瞬目減少，炯炯發亮；③上瞼攣縮，瞼裂增寬；④von Graefe征：雙眼向下看時，由於上眼瞼不能隨眼球下落，顯現白色鞏膜；⑤Joffroy征：眼球向上看時，前額皮膚不能皺起；⑥Mobius征：雙眼看近物時，眼球輻輳不良。浸潤性眼征見本章下述。

【特殊的臨床表現和類型】

（一）甲狀腺危象(thyroid crisis)

也稱甲亢危象，是甲狀腺毒症急性加重的一個綜合征，發生原因可能與循環內甲狀腺激素水平增高有關。多發生於較重甲亢未予治療或治療不充分的患者。常見誘因有感染、手術、創傷、精神刺激等。臨床表現有：高熱、大汗、心動過速(140次/分以上)、煩躁、焦慮不安、譫妄、噁心、嘔吐、腹瀉，嚴重患者可有心衰，休克及昏迷等。甲亢危象的診斷主要靠臨床表現綜合判斷。臨床高度疑似本症及有危象前兆者應按甲亢危象處理。甲亢危象的病死率在20%以上。

（二）甲狀腺毒症性心臟病(thyrotoxic heart disease)

甲狀腺毒症性心臟病的心力衰竭分為兩種類型。一類是心動過速和心臟排出量增加導致的心力衰竭。主要發生在年輕甲亢患者。此類心力衰竭非心臟泵衰竭所致，而是由於心臟高排出量後失代償引起，稱為「高排出量型心力衰竭」，常隨甲亢控制，心功能恢復。另一類是誘發和加重已有的或潛在的缺血性心臟病發生的心力衰竭，多發生在老年患者，此類心力衰竭是心臟泵衰竭。心房纖顫也是影響心臟功能的因素之一。甲亢患者中10%～15%發生心房纖顫。甲亢患者發生心力衰竭時，30%～50%與心房纖顫並存。

（三）淡漠型甲亢(apathetic hyperthyroidism)

多見於老年患者。起病隱襲，高代謝綜合征、眼征和甲狀腺腫均不明顯。主要表現為明顯消瘦、心悸、乏力、震顫、頭暈、昏厥、神經質或神志淡漠、腹瀉、厭食。可伴有心房顫動和肌病等，70%患者無甲狀腺腫大。臨床中患者常因明顯消瘦而被誤診為惡性腫瘤，因心房顫動被誤診為冠心病，所以老年人不明原因的突然消瘦、新發生心房顫動時應考慮本病。

（四）T↓3型甲狀腺毒症( T↓3 toxicosis)

由於甲狀腺功能亢進時，產生T↓3和T↓4的比例失調，T↓3產生量顯著多於T↓4所致。發生的機制尚不清楚。Graves病、毒性結節性甲狀腺腫和自主高功能性腺瘤都可以發生T↓3型甲亢。碘缺乏地區甲亢的12%為T↓3型甲亢。老年人多見。實驗室檢查TT↓4、FT↓4正常，TT↓3、FT↓3升高，TSH減低，↑（131）I攝取率增加。

（五）亞臨床甲亢(subclinical hyperthyroidism)

本病主要依賴實驗室檢查結果診斷。血清TSH水平低於正常值下限，而T↓3、T↓4在正常範圍，不伴或伴有輕微的甲亢癥狀。持續性亞臨床甲亢的原因包括外源性甲狀腺激素替代、甲狀腺自主功能腺瘤、多結節性甲狀腺腫、Graves病等。文獻報告本病的患病率男性為2.8%～4.4%，女性為7.5%～8.5%，60歲以上女性達到15%；我國學者報告的患病率是3.2%。本病的可能不良結果是：①發展為臨床甲亢；②對心血管系統影響：全身血管張力下降、心率加快、心輸出量增加、心房纖顫等；③骨質疏鬆：主要影響絕經期女性，加重骨質疏鬆，骨折發生頻度增加。診斷本病需要排除引起TSH減低的非甲狀腺因素，並且在2～4月內複查，以確定TSH降低為持續性而非一過性。

（六）妊娠期甲狀腺功能亢進症

妊娠期甲亢有其特殊性，需注意以下幾個問題：①妊娠期甲狀腺激素結合球蛋白(thyroxine binding globulin，TBG)增高，引起血清TT↓4和TT↓3增高，所以妊娠期甲亢的診斷應依賴血清FT↓4、FT↓3和TSH；②妊娠一過性甲狀腺毒症(gestational transientthyrotoxicosis，GTT)：絨毛膜促性腺激素(HCG)在妊娠三個月達到高峰，它與TSH有相同的α亞單位、相似的β亞單位和受體亞單位，過量的HCG能夠刺激TSH受體，產生GTT；③新生兒甲狀腺功能亢進症：母體的TSAb可以透過胎盤刺激胎兒的甲狀腺引起胎兒或新生兒甲亢；④產後由於免疫抑制的解除，GD易於發生，稱為產後GD；⑤如果患者甲亢未控制，建議不要懷孕；如果患者正在接受抗甲狀腺藥物(ATD)治療，血清TT↓4、TT↓3達到正常範圍，停ATD或者應用ATD的最小劑量，可以懷孕；如果患者為妊娠期間發現甲亢，選擇繼續妊娠，則選擇合適劑量的ATD治療和妊娠中期甲狀腺手術治療。有效地控制甲亢可以明顯改善妊娠的不良結果。

（七）脛前黏液性水腫

與Graves眼病同屬於自身免疫病，約5%的GD患者伴發本症，白種人中多見。多發生在脛骨前下1/3部位，也見於足背、踝關節、肩部、手背或手術瘢痕處，偶見於面部，皮損大多為對稱性。早期皮膚增厚、變粗，有廣泛大小不等的棕紅色或紅褐色或暗紫色突起不平的斑塊或結節，邊界清楚，直徑5～30mm不等，連片時更大，皮損周圍的表皮稍發亮，薄而緊張，病變表面及周圍可有毳毛增生、變粗、毛囊角化，可伴感覺過敏或減退，或伴癢感；後期皮膚粗厚，如橘皮或樹皮樣，皮損融合，有深溝，覆以灰色或黑色疣狀物，下肢粗大似象皮腿。

（八）Graves眼病(GO)

患者自訴眼內異物感、脹痛、畏光、流淚、復視、斜視、視力下降；檢查見突眼(眼球凸出度超過正常值上限4mm，歐洲人群的正常值上限是>14mm)，眼瞼腫脹，結膜充血水腫，眼球活動受限，嚴重者眼球固定，眼瞼閉合不全、角膜外露而發生角膜潰瘍、全眼炎，甚至失明。本病男性多見，甲亢與GO發生順序的關係是；43%兩者同時發生；44%甲亢先於GO發生；有5%的患者僅有明顯突眼而無甲亢癥狀，TT↓3、TT↓4在正常範圍，稱之為甲狀腺功能正常的GO (euthyroid Graves ophthalmopathy，EGO)。單眼受累的病例佔10%～20%。此類患者TSH是降低的，實際為亞臨床甲亢。診斷GO應行眶後CT或MRI檢查，可見眼外肌腫脹增粗，同時排除球後佔位性病變。本病發病後66%病例可以自發性減輕，20%眼征無變化，14%病例眼征繼續惡化。大部分病例病情活動持續6～12個月，然後炎症癥狀逐漸緩解，進入穩定期。部分病例可以複發。2006年GO歐洲研究組( EUGOGO)提出GO病情的分級標準(表7-9-2)，他們應用突眼度、復視和視神經損傷三個指標評估病情的程度。美國甲狀腺學會等國際四個甲狀腺學會還聯合提出了判斷GO活動的評分方法(clinical activity score，CAS)，即以下7項表現各為1分：①自發性球後疼痛；②眼球運動時疼痛；③結膜充血；④結膜水腫；⑤肉阜腫脹；⑥眼瞼水腫；⑦眼瞼紅斑。CAS積分達到3分判斷為疾病活動。積分越多，活動度越高。

【實驗室和其他檢查】

（一）血清總甲狀腺素(TT↓4)

T↓4全部由甲狀腺產生，每天約產生80～100μg。血清中99.96%的T↓4以與蛋白結合的形式存在，其中80%～90%與TBG結合。TT↓4測定的是這部分結合於蛋白的激素，所以血清TBG量和蛋白與激素結合力的變化都會影響測定的結果。妊娠、雌激素、急性病毒性肝炎、先天因素等可引起TBG升高，導致TT↓4增高；雄激素、糖皮質激素、低蛋白血症、先天因素等可以引起TBG降低，導致TT↓4減低。如果排除上述因素，TT↓4穩定、重複性好，仍然是診斷甲亢的主要指標。

（二）血清總三碘甲腺原氨酸(TT↓3)

人體每天產生T↓3 20～30μg，20%T↓3由甲狀腺產生，80 %T↓3在外周組織由T↓4轉換而來。血清中99.6%的T↓3以與蛋白結合的形式存在，所以本值同樣受到TBG含量的影響。正常情況下，血清T↓3與T↓4的比值小於20。甲亢時TT↓3增高，T↓3與T↓4的比值也增加；T↓3型甲狀腺毒症時僅有TT↓3增高。

（三）血清遊離甲狀腺素(FT↓4)、遊離三碘甲腺原氨酸(FT↓3)

遊離甲狀腺激素是實現該激素生物效應的主要部分。儘管FT↓4僅佔T↓4的0.025%，FT↓3僅佔T↓3的0.35%，但它們與甲狀腺激素的生物效應密切相關，所以是診斷臨床甲亢的首選指標。但因血中FT↓4、FT↓3含量甚微，測定方法學上許多問題尚待解決，測定的穩定性不如TT↓4、TT↓3。此外，目前臨床應用的檢測方法都不能直接測定真正的遊離激素水平。

（四）促甲狀腺激素（TSH）

血清TSH濃度的變化是反映甲狀腺功能最敏感的指標。血清TSH測定技術經歷了放射免疫法(RIA)、免疫放射法(immunoradiometric assay，IRMA)後，目前已經進入第三代和第四代測定方法，即敏感TSH (sTSH)(檢測限0.01mU/I.)和超敏TSH測定方法（檢測限達到0.005mU/L）。免疫化學發光法(ICMA)屬於第四代TSH測定法，成人正常值為0. 3～4.8mU/L。sTSH成為篩查甲亢的第一線指標，甲亢時的TSH通常小於0. 1mU/L。sTSH使得診斷亞臨床甲亢成為可能，因為後者甲狀腺激素水平正常，僅有TSH水平的改變。傳統的應用TRH刺激試驗診斷不典型甲亢的方法已經被sTSH測定所取代。

（五）↑（131）I攝取率

↑（131）I攝取率是診斷甲亢的傳統方法，目前已經被sTSH測定技術所代替。↑（131） I攝取率正常值（蓋革計數管測定）為3小時5%～25%，24小時20%～45%，高峰在24小時出現。甲亢時↑（131）I攝取率表現為總攝取量增加，攝取高峰前移。本方法現在主要用於甲狀腺毒症病因的鑒別：甲狀腺功能亢進類型的甲狀腺毒症↑（131）I攝取率增高；非甲狀腺功能亢進類型的甲狀腺毒症↑（131）I攝取率減低(見表7-9-1)。此外↑（131） I攝取率用於計算↑（131）I治療甲亢時需要的活度。

（六）TSH受體抗體(TRAb)

是鑒別甲亢病因、診斷GD的指標之一。測定試劑已經商品化，放射受體法測定。反應體系中的TSH受體是放射碘標記的牛TSH受體，或可溶性豬TSH受體，或重組的人TSH受體。新診斷的GD患者75%～96%TRAb陽性。需要注意的是，TRAb中包括刺激性(TSAb)和抑制性(TSBAb)兩種抗體，而檢測到的TRAb僅能反映有針對TSH受體的自身抗體存在，不能反映這種抗體的功能。但是，當臨床表現符合Graves病時，一般都將TRAb視為TSH受體刺激抗體(TSAb)。

（七）TSH受體刺激抗體(TSAb)

是診斷GD的重要指標之一。與TRAb相比，TSAb反映了這種抗體不僅與TSH受體結合，而且這種抗體產生了對甲狀腺細胞的刺激功能。測定原理：目前反應體系中培養的靶細胞是轉染了人類TSH受體的中國倉鼠卵巢細胞(CHO細胞)，測定指標是細胞培養液中的cAMP水平。TSAb與CHO細胞表面的TSH受體結合，通過腺苷酸環化酶cAMP途徑產生生物學效應，即cAMP水平增加。85%～100%的GD新診斷患者TSAb陽性，TSAb的活性平均在200%～300%。

（八）CT和MRI

眼部CT和MRI可以排除其他原因所致的突眼，評估眼外肌受累的情況。

（九）甲狀腺放射性核素掃描

對於診斷甲狀腺自主高功能腺瘤有意義。腫瘤區濃聚大量核素，腫瘤區外甲狀腺組織和對側甲狀腺無核素吸收。

【診斷】

診斷的程序是：①甲狀腺毒症的診斷：測定血清TSH和甲狀腺激素的水平；②確定甲狀腺毒症是否來源於甲狀腺功能的亢進；③確定引起甲狀腺功能亢進的原因，如GD、結節性毒性甲狀腺腫、甲狀腺自主高功能腺瘤等。

（一）甲亢的診斷

①高代謝癥狀和體征；②甲狀腺腫大；③血清TT↓4、FT↓4增高，TSH減低。具備以上三項診斷即可成立。應注意的是，淡漠型甲亢的高代謝癥狀不明顯，僅表現為明顯消瘦或心房顫動，尤其在老年患者；少數患者無甲狀腺腫大；T↓3型甲亢僅有血清T↓3增高。

（二）GD的診斷

①甲亢診斷確立；②甲狀腺瀰漫性腫大（觸診和B超證實），少數病例可以無甲狀腺腫大；③眼球突出和其他浸潤性眼征；④脛前黏液性水腫。⑤TRAb、TSAb、TP OAb、TgAb陽性。以上標準中，①②項為診斷必備條件，③④⑤項為診斷輔助條件。TPOAb、TgAb雖然不是本病致病性抗體，但是可以交叉存在，提示本病的自身免疫病因。

【鑒別診斷】

（一）甲狀腺毒症原因的鑒別

主要是甲亢所致的甲狀腺毒症與破壞性甲狀腺毒症（例如亞急性甲狀腺炎、無癥狀性甲狀腺炎等）的鑒別。兩者均有高代謝表現、甲狀腺腫和血清甲狀腺激素水平升高，而病史、甲狀腺體征和↑（131）I攝取率是主要的鑒別手段（詳見本篇第十一章）。

（二）甲亢的原因鑒別

GD、結節性毒性甲狀腺腫和甲狀腺自主高功能腺瘤分別約佔病因的80%、10%和5%左右。伴浸潤性眼征、TRAb和（或）TSAb陽性、脛前黏液性水腫等均支持GD的診斷。與多結節性毒性甲狀腺腫、甲狀腺自主高功能腺瘤鑒別的主要手段是甲狀腺放射性核素掃描和甲狀腺B超：GD的放射性核素掃描可見核素均質性地分布增強；多結節性毒性甲狀腺腫者可見核素分布不均，增強和減弱區呈灶狀分布；甲狀腺自主性功能性腺瘤則僅在腫瘤區有核素濃聚，其他區域的核素分布稀疏。甲狀腺B超可以發現腫瘤。

【治療】

目前尚不能對GD進行病因治療。針對甲亢有三種療法，即抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs，ATD)、↑（131）I和手術治療。ATD的作用是抑制甲狀腺合成甲狀腺激素，↑（131）I和手術則是通過破壞甲狀腺組織、減少甲狀腺激素的產生來達到治療目的。

（一）抗甲狀腺藥物

ATD治療是甲亢的基礎治療，但是單純ATD治療的治癒率僅有50%左右，複發率高達50%～60%。ATD也用於手術和↑（131）I治療前的準備階段。常用的ATD分為硫脲類和咪唑類兩類，硫脲類包括丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)和甲硫氧嘧啶等；咪唑類包括甲巰咪唑(methimazole，MMI)和卡比馬唑(carbimazole)等。普遍使用MMI和PTU。兩葯比較：MMI半衰期長，血漿半衰期為4～6個小時，可以每天單次使用；PTU血漿半衰期為60分鐘，具有在外周組織抑制T↓4轉換為T↓3的獨特作用，所以發揮作用較MMI迅速，控制甲亢癥狀快，但是必須保證6～8小時給葯一次。PTU與蛋白結合緊密，通過胎盤和進入乳汁的量均少於MMI，所以在妊娠伴發甲亢時優先選用。

1.適應證 ①病情輕、中度患者；②甲狀腺輕、中度腫大；③年齡<20歲；④孕婦、高齡或由於其他嚴重疾病不適宜手術者；⑤手術前和131I治療前的準備；⑥手術後複發且不適宜↑（131）I治療者。

2.劑量與療程（以PTU為例，如用MMI則劑量為PTU的1/10） ①初治期：300～450mg/d，分3次口服，持續6～8周，每4周複查血清甲狀腺激素水平一次。由於T↓4的血漿半衰期在一周左右，加之甲狀腺內儲存的甲狀腺激素釋放約需要兩周時間，所以ATD開始發揮作用多在4周以上。臨床癥狀緩解後開始減葯。臨床癥狀的緩解可能要滯後於激素水平的改善。②減量期：每2～4周減量一次，每次減量50～100mg/d，3～4個月減至維持量。③維持期：50～100mg/d，維持治療1～1.5年。近年來提倡MMI小量服用法。即MMI 15～30mg/d，治療效果與40mg/d相同。在治療過程中出現甲狀腺功能低下或甲狀腺明顯增大時可酌情加用左甲狀腺素(L-T↓4)，同時減少ATD的劑量。

3.不良反應 ①粒細胞減少：ATD可以引起白細胞減少，發生率約為5%左右，嚴重者可發生粒細胞缺乏症，發生率0.37%左右。主要發生在治療開始後的2～3個月內，外周血白細胞低於3×10↑9/L或中性粒細胞低於1.5×10↑9/L時應當停葯。由於甲亢本身也可以引起白細胞減少，所以要區分是甲亢所致，還是ATD所致。治療前和治療後定期檢查白細胞是必須的，發現有白細胞減少時，應當先使用促進白細胞增生葯。

②皮疹：發生率約為2%～3%。可先試用抗組胺葯，皮疹嚴重時應及時停葯，以免發生剝脫性皮炎。③中毒性肝病：發生率為0.1%～0.2%，多在用藥後3周發生，表現為變態反應性肝炎，轉氨酶顯著上升，肝臟穿刺可見片狀肝細胞壞死，死亡率高達25%～30%。PTU還可以引起20%～30%的患者轉氨酶升高，升高幅度為正常值的1. 1～1.6倍。另外甲亢本身也有轉氨酶增高，所以在用藥前需要檢查基礎的肝功能，以區別是否是藥物的副作用。

4.停葯指標主要依據臨床癥狀和體征。目前認為ATD維持治療18～24個月可以停葯。下述指標預示甲亢可能治癒：①甲狀腺腫明顯縮小；②TSAb（或TRAb）轉為陰性。

（二）↑（131）I治療

1.治療效果和副作用的評價治療機制是甲狀腺攝取↑（131）I後釋放出β射線，破壞甲狀腺組織細胞。60多年的歷史，現已是歐美國家治療成人甲亢的首選療法。我國由1958年開始用↑（131）I治療甲亢至今已數十萬例，但歐美國家的使用頻度明顯高於我國和亞洲國家。現已明確：①此法安全簡便，費用低廉，效益高，總有效率達95%，臨床治癒率85%以上，複發率小於1%。第1次↑（131）I治療後3～6個月，部分患者如病情需要可做第2次治療。②沒有增加患者甲狀腺癌和白血病等癌症的發病率。③沒有影響患者的生育能力和遺傳缺陷的發生率。④↑（131）I在體內主要蓄積在甲狀腺內，對甲狀腺以外的臟器，例如心臟、肝臟、血液系統等不造成急性輻射損傷，可以比較安全地用於治療患有這些臟器合併症的重度甲亢患者。

2.適應證和禁忌證 2007年，中華醫學會內分泌分科學會和核醫學分科學會制定的《中國甲狀腺疾病診治指南》達成了下述共識。適應證：①成人Graves甲亢伴甲狀腺腫大Ⅱ度以上； ②ATD治療失敗或過敏；③甲亢手術後複發；④甲狀腺毒症心臟病或甲亢伴其他病因的心臟病；⑤甲亢合併白細胞和（或）血小板減少或全血細胞減少；⑥老年甲亢；⑦甲亢合併糖尿病；⑧毒性多結節性甲狀腺腫；⑨自主功能性甲狀腺結節合併甲亢。相對適應證：①青少年和兒童甲亢，用ATD治療失敗、拒絕手術或有手術禁忌證；②甲亢合併肝、腎等臟器功能損害；③Graves眼病，對輕度和穩定期的中、重度病例可單用↑（131）I治療甲亢，對病情處於進展期患者，可在↑（131）I治療前後加用潑尼松。禁忌證：妊娠和哺乳期婦女。

3.併發症 ↑（131）I治療甲亢後的主要併發症是甲狀腺功能減退。國外報告甲減的發生率每年增加5%，5年達到30%，10年達到40%～70%。國內報告早期甲減發生率約10%，晚期達59.8%。核醫學和內分泌學專家都一致認為，甲減是↑（131）I治療甲亢難以避免的結果，選擇↑（131）I治療主要是要權衡甲亢與甲減後果的利弊關係。由於甲減併發症的發生率較高，在用↑（131） I治療前需要患者知情並簽字同意。醫生應同時要告知患者↑（131）I治療後有關輻射防護的注意事項。

（三）手術治療

1.適應證 ①中、重度甲亢，長期服藥無效，或停葯複發，或不能堅持服藥者；②甲狀腺腫大顯著，有壓迫癥狀；③胸骨後甲狀腺腫；④多結節性甲狀腺腫伴甲亢。手術治療的治癒率95%左右，複發率為0.6%～9.8%。

2.禁忌證 ①伴嚴重Graves眼病；②合併較重心臟、肝、腎疾病，不能耐受手術；③妊娠初3個月和第6個月以後。

3.手術方式通常為甲狀腺次全切除術，兩側各留下2～3g甲狀腺組織。主要併發症是手術損傷導致甲狀旁腺功能減退症和喉返神經損傷，有經驗的醫生操作時發生率為2%，普通醫院條件下的發生率達到10%左右。

（四）其他治療

1.碘劑減少碘攝入量是甲亢的基礎治療之一。過量碘的攝入會加重和延長病程，增加複發的可能性，所以甲亢患者應當食用無碘食鹽，忌用含碘藥物。復方碘化鈉溶液僅在手術前和甲狀腺危象時使用。

2.β受體阻斷葯作用機制是：①阻斷甲狀腺激素對心臟的興奮作用；②阻斷外周組織T↓4向T↓3的轉化，主要在ATD初治期使用，可較快控制甲亢的臨床癥狀。通常應用普萘洛爾每次10～40mg，每天3～4次。對於有支氣管疾病者，可選用β↓1受體阻斷葯，如阿替洛爾、美托洛爾等。β受體阻斷葯在甲狀腺毒症心臟病的使用見本章後文。

（五）甲狀腺危象的治療

①針對誘因治療。②抑制甲狀腺激素合成：首選PTU 600mg口服或經胃管注入，以後給予250mg每6小時口服，待癥狀緩解後減至一般治療劑量。③抑制甲狀腺激素釋放：服PTU 1小時後再加用復方碘口服溶液5滴、每8小時一次，或碘化鈉1.0g加入10%葡萄糖鹽水溶液中靜滴24小時，以後視病情逐漸減量，一般使用3～7日。如果對碘劑過敏，可改用碳酸鋰0. 5～1.5g/d，分3次口服，連用數日。④普萘洛爾20～40mg、每6～8小時口服一次，或1mg稀釋後靜脈緩慢注射。⑤氫化可的松50～100mg加入5%～10%葡萄糖溶液靜滴，每6～8小時一次。⑥在上述常規治療效果不滿意時，可選用腹膜透析、血液透析或血漿置換等措施迅速降低血漿甲狀腺激素濃度。⑦降溫：高熱者予物理降溫，避免用乙醯水楊酸類藥物。⑧其他支持治療。

（六）Graves眼病的治療

GO的治療首先要區分病情程度。使用EUGOGO病情分級，輕度佔40%、中度佔33%、重度佔27%。

1.輕度GO 病程一般呈自限性，不需要強化治療。治療以局部和控制甲亢為主。①畏光：戴有色眼鏡；②角膜異物感：人工淚液；③保護角膜：夜間遮蓋；④眶周水腫：抬高床頭；⑤輕度復視：稜鏡矯正；⑥強制性戒煙；⑦有效控制甲亢是基礎性治療，因為甲亢或甲減都可以促進GO進展，所以甲狀腺功能應當維持在正常範圍之內；⑧告知患者輕度GO是穩定的，一般不發展為中度和重度GO。

2.中度和重度GO 在上述治療基礎上強化治療。治療的效果要取決於疾病的活動程度。對處於活動期的病例（CAS≥3分），治療可以奏效，例如新近發生的炎症、眼外肌障礙等。相反，對於長期病例、慢性突眼、穩定的復視治療效果不佳，往往需要做眼科康復手術的矯正。視神經受累是本病最嚴重的表現，可以導致失明，需要靜脈滴注糖皮質激素和眶減壓手術的緊急治療。

(1)糖皮質激素：潑尼松40～80mg/d，分次口服，持續2～4周。然後每2～4周減量2.5～10mg/d。如果減量後癥狀加重，要減慢減量速度。糖皮質激素治療需要持續3～12個月。靜脈途徑給葯的治療效果優於口服給葯(前者有效率80%～90%；後者有效率60%～65%)，局部給葯途徑不優於全身給葯。常用的方法是甲潑尼龍500～1000mg加入生理鹽水靜滴衝擊治療，隔日一次，連用3次。但需注意已有甲潑尼龍引起嚴重中毒性肝損害和死亡的報道，發生率為0.8%，可能與藥物的累積劑量有關，所以糖皮質激素的總劑量不宜超過4.5～6.0g。早期治療效果明顯則提示疾病預後良好。

(2)放射治療：適應證與糖皮質激素治療基本相同。有效率在60%，對近期的軟組織炎症和近期發生的眼肌功能障礙效果較好。推薦的總照射劑量在20Gy，在2周內給予，2Gy/d。糖尿病和高血壓視網膜病變者是禁忌證。本療法可以單獨應用或者與糖皮質激素聯合使用。聯合應用可以增加療效。

(3)眶減壓手術：目的是切除眶壁和（或）球後纖維脂肪組織，增加眶容積。適應證：①視神經病變可能引起視力喪失；②複發性眼球半脫位導致牽拉視神經可能引起視力喪失；③嚴重眼球突出引起角膜損傷。併發症是手術可能引起複視或者加重複視，尤其在手術切除範圍擴大者。

(4)控制甲亢：近期有3項臨床研究證實甲亢根治性治療可以改善GO的治療效果。但是對甲亢做根治性治療（↑（131）I或者手術切除），還是應用ATD控制目前尚無定論。處於進展期的GO患者在糖皮質激素保護下對甲狀腺實施↑（131） I治療。甲狀腺功能低下可以加重GO以前已有報告，所以無論使用何種方法控制甲亢，使甲狀腺功能維持正常對GO都是有益的。

（七）妊娠期甲亢的治療

1.ATD治療妊娠時可以給予ATD治療。因為ATD可以通過胎盤影響胎兒的甲狀腺功能，儘可能地使用小劑量的ATD實現控制甲亢的目的。首選PTU，因該葯不易通過胎盤。PTU初治劑量300mg/d，維持劑量50～150mg/d對胎兒是安全的。需要密切監測孕婦的甲狀腺激素水平，血清TT↓4、FT↓4應當維持在妊娠期正常範圍的上限水平。不主張ATD治療同時合用L-T↓4，因為後者可能增加ATD的治療劑量。

2.產後GD 在妊娠的後六個月，由於妊娠的免疫抑制作用，ATD的劑量可以減少。分娩以後，免疫抑制解除，GD易於複發，ATD的需要量也增加。

3.手術治療發生在妊娠初期的甲亢，經PTU治療控制甲亢癥狀後，可選擇在妊娠4～6個月時做甲狀腺次全切除。

4.哺乳期的ATD治療因為PTU通過胎盤和進入乳汁的比例均少於MMI，故PTU應當首選，一般認為PTU 300mg/d對哺乳嬰兒是安全的。

（八）甲狀腺毒症心臟病的治療

1.ATD治療立即給予足量抗甲狀腺藥物，控制甲狀腺功能至正常。

2.↑（131）I治療經ATD控制甲狀腺毒症癥狀後，儘早給予大劑量的↑（131） I破壞甲狀腺組織。為防止放射性損傷後引起的一過性高甲狀腺激素血症加重心臟病變，給予↑（131） I的同時需要給予β受體阻斷葯保護心臟；↑（131）I治療後兩周繼續給予ATD治療，等待↑（131） I發揮其完全破壞作用；↑（131）I治療後12個月內，調整ATD的劑量，嚴格控制甲狀腺功能在正常範圍；如果發生↑（131）I治療後甲減，應用盡量小劑量的L-T↓4控制血清TSH在正常範圍，避免過量LT↓4對心臟的副作用。

3.β受體阻斷葯普萘洛爾可以控制心動過速，也可以用於由於心動過速導致的心力衰竭。為了克服普萘洛爾引起的抑制心肌收縮的副作用，需要同時使用洋地黃製劑。

4.處理甲亢合併的充血性心力衰竭的措施與未合併甲亢者相同。但是糾正的難度加大。洋地黃的用量也要增加。

5.心房纖顫可以被普萘洛爾和（或）洋地黃控制。控制甲亢後可以施行電轉律。

（滕衛平）

第十章甲狀腺功能減退症

甲狀腺功能減退症（hypothyroidism，簡稱甲減）是由各種原因導致的低甲狀腺激素血症或甲狀腺激素抵抗而引起的全身性低代謝綜合征，其病理特徵是黏多糖在組織和皮膚堆積，表現為黏液性水腫。國外報告的臨床甲減患病率為0.8%～1.0%，發病率為3.5/1000；我國學者報告的臨床甲減患病率是1.0%，發病率為2.9/1000。

【分類】

（一）根據病變發生的部位分類

1.原發性甲減(primary hypothyroidism) 由於甲狀腺腺體本身病變引起的甲減，佔全部甲減的95%以上，且90%以上原發性甲減是由自身免疫、甲狀腺手術和甲亢↑（131）I治療所致。

2.中樞性甲減(central hypothyroidism) 由下丘腦和垂體病變引起的促甲狀腺激素釋放激素(TRH).或者促甲狀腺激素(TSH)產生和分泌減少所致的甲減，垂體外照射、垂體大腺瘤、顱咽管瘤及產後大出血是其較常見的原因；其中由於下丘腦病變引起的甲減稱為三發性甲減(tertiary hypothyroidism)。

3.甲狀腺激素抵抗綜合征由於甲狀腺激素在外周組織實現生物效應障礙引起的綜合征。

（二）根據病變的原因分類

藥物性甲減、手術後甲減、↑（131）I治療後甲減、特發性甲減、垂體或下丘腦腫瘤手術後甲減等。

（三）根據甲狀腺功能減低的程度分類

臨床甲減(overt hypothyroidism)和亞臨床甲減(subclinical hypothyroidism)。

【病因】

成人甲減的主要病因是：①自身免疫損傷：最常見的原因是自身免疫性甲狀腺炎，包括橋本甲狀腺炎、萎縮性甲狀腺炎、產後甲狀腺炎等（見本篇第十一章）。②甲狀腺破壞：包括手術、↑（131）I治療。甲狀腺次全切除、↑（131）I治療Graves病，10年的甲減累積發生率分別為40%、40%～70%。③碘過量：碘過量可引起具有潛在性甲狀腺疾病者發生甲減，也可誘發和加重自身免疫性甲狀腺炎。含碘藥物胺碘酮( amiodarone)誘發甲減的發生率是5%～22%。④抗甲狀腺藥物：如鋰鹽、硫脲類、咪唑類等。

【臨床表現】

（一）一般表現

易疲勞、怕冷、體重增加、記憶力減退、反應遲鈍、嗜睡、精神抑鬱、便秘、月經不調、肌肉痙攣等。體檢可見表情淡漠，面色蒼白，皮膚乾燥發涼、粗糙脫屑，顏面、眼瞼和手皮膚水腫，聲音嘶啞，毛髮稀疏、眉毛外1/3脫落。由於高胡蘿蔔素血症，手腳皮膚呈薑黃色。

（二）肌肉與關節

肌肉乏力，暫時性肌強直、痙攣、疼痛，嚼肌、胸鎖乳突肌、股四頭肌和手部肌肉可有進行性肌萎縮。腱反射的弛緩期特徵性延長，超過350ms(正常為240～320ms)，跟腱反射的半弛緩時間明顯延長。

（三）心血管系統

心肌黏液性水腫導致心肌收縮力損傷、心動過緩、心排血量下降。ECG顯示低電壓。由於心肌間質水腫、非特異性心肌纖維腫脹、左心室擴張和心包積液導致心臟增大，有學者稱之為甲減性心臟病。冠心病在本病中高發。10%患者伴發高血壓。

（四）血液系統

由於下述四種原因發生貧血：①甲狀腺激素缺乏引起血紅蛋白合成障礙；②腸道吸收鐵障礙引起鐵缺乏；③腸道吸收葉酸障礙引起葉酸缺乏；④惡性貧血是與自身免疫性甲狀腺炎伴發的器官特異性自身免疫病。

（五）消化系統

厭食、腹脹、便秘，嚴重者出現麻痹性腸梗阻或黏液水腫性巨結腸。

（六）內分泌系統

女性常有月經過多或閉經。長期嚴重的病例可導致垂體增生、蝶鞍增大。部分患者血清催乳素(PRL)水平增高，發生溢乳。原發性甲減伴特發性腎上腺皮質功能減退和1型糖尿病者屬自身免疫性多內分泌腺體綜合征的一種，稱為Schmidt綜合征。

（七）黏液性水腫昏迷

見於病情嚴重的患者，多在冬季寒冷時發病。誘因為嚴重的全身性疾病、甲狀腺激素替代治療中斷、寒冷、手術、麻醉和使用鎮靜葯等。臨床表現為嗜睡、低體溫(<35℃)、呼吸徐緩、心動過緩、血壓下降、四肢肌肉鬆弛、反射減弱或消失，甚至昏迷、休克、腎功能不全危及生命。

【實驗室檢查】

（一）血紅蛋白

多為輕、中度正細胞正色素性貧血。

（二）生化檢查

血清甘油三酯、總膽固醇、LDL-C增高，HDL-C降低，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)增高，血清CK、LDH增高。

（三）血清甲狀腺激素和TSH

血清TSH增高、TT↓4、FT↓4降低是診斷本病的必備指標。在嚴重病例血清TT↓3和FT↓3減低。亞臨床甲減僅有血清TSH增高，但是血清T↓4或T↓3正常。

（四）↑（131） I攝取率

減低。為避免↑（131）I對甲狀腺進一步損傷，一般不做此項檢查。

（五）甲狀腺自身抗體

血清TPOAb和TgAb陽性提示甲減是由於自身免疫性甲狀腺炎所致（見本篇第十一章）。

（六）X線檢查

可見心臟向兩側增大，可伴心包積液和胸腔積液。部分患者有蝶鞍增大。

（七）TRH刺激試驗

主要用於原發性甲減與中樞性甲減的鑒別。靜脈注射TRH後，血清TSH不增高者提示為垂體性甲減；延遲增高者為下丘腦性甲減；血清TSH在增高的基值上進一步增高，提示原發性甲減。

【診斷與鑒別診斷】

（一）診斷

1.甲減的癥狀和體征。

2.實驗室檢查血清TSH增高，FT↓4減低，原發性甲減即可以成立。進一步尋找甲減的病因。如果TPOAb陽性，可考慮甲減的病因為自身免疫甲狀腺炎。

3.實驗室檢查血清TSH減低或者正常，TT↓4、FT↓4減低，考慮中樞性甲減。做TRH刺激試驗證實。進一步尋找垂體和下丘腦的病變。

（二）鑒別診斷

1.貧血應與其他原因的貧血鑒別。

2.蝶鞍增大應與垂體瘤鑒別。原發性甲減時TRH分泌增加可以導致高PRL血症、溢乳及蝶鞍增大，酷似垂體催乳素瘤。可行MRI鑒別。

3.心包積液需與其他原因的心包積液鑒別。

4.水腫主要與特發性水腫鑒別。

5.低T↓3綜合征也稱為甲狀腺功能正常的病態綜合征(euthyroid sick syndrome，ESS)，指非甲狀腺疾病原因引起的伴有低T↓3的綜合征。嚴重的全身性疾病、創傷和心理疾病等都可導致甲狀腺激素水平的改變，它反映了機體內分泌系統對疾病的適應性反應。主要表現在血清TT↓3、FT↓3水平減低，血清rT↓3增高，血清T↓4、TSH水平正常。疾病的嚴重程度一般與T↓3降低的程度相關，疾病危重時也可出現T↓4水平降低。ESS的發生是由於：①5』脫碘酶的活性被抑制，在外周組織中T↓4向T↓3轉換減少；②T↓4的內環脫碘酶被激活，T↓4轉換為rT↓3增加，故血清T↓3減低，血清rT↓3增高。

【治療】

（一）左甲狀腺素（L-T↓4）治療

治療的目標是將血清TSH和甲狀腺激素水平恢復到正常範圍內，需要終生服藥。治療的劑量取決於患者的病情、年齡、體重和個體差異。成年患者L-T↓4替代劑量50～200μg/d，平均125μg/d。按照體重計算的劑量是1.6～1.8μg/（kg·d）；兒童需要較高的劑量，大約2.0μg/(kg.d)；老年患者則需要較低的劑量，大約1.0μg/( kg·d)；妊娠時的替代劑量需要增加30%～50%；甲狀腺癌術後的患者需要劑量大約2.2μg/(kg.d)。T↓4的半衰期是7天，所以可以每天早晨服藥一次。甲狀腺片是動物甲狀腺的干製劑，因其甲狀腺激素含量不穩定和T3含量過高已很少使用。服藥方法：起始的劑量和達到完全替代劑量的需要時間要根據年齡、體重和心臟狀態確定。小於50歲，既往無心臟病史患者可以儘快達到完全替代劑量，50歲以上患者服用L-T↓4前要常規檢查心臟狀態。一般從25～50μg/d開始，每1～2周增加25μg，直到達到治療目標。患缺血性心臟病者起始劑量宜小，調整劑量宜慢，防止誘發和加重心臟病。補充甲狀腺激素，重新建立下丘腦-垂體-甲狀腺軸的平衡一般需要4～6周，所以治療初期，每4～6，周測定激素指標。然後根據檢查結果調整L-T↓4劑量，直到達到治療的目標。治療達標後，需要每6～12個月複查一次激素指標。

（二）亞臨床甲減的處理

近年來受到關注。因為亞臨床甲減引起的血脂異常可以促進動脈粥樣硬化的發生、發展。部分亞臨床甲減發展為臨床甲減。目前認為在下述情況需要給予L-T↓4治療：高膽固醇血症、血清TSH>10mU/L。

（三）黏液水腫性昏迷的治療

①補充甲狀腺激素。首選T↓3 (liothyronine)靜脈注射，每4小時10/μg，直至患者癥狀改善，清醒後改為口服；或L-T↓4首次靜脈注射300μg，以後每日50μg，至患者清醒後改為口服。如無注射劑可予片劑鼻飼，T↓3 20～301μg，每，4～6小時一次，以後每6小時5～15μg；或L-T↓4首次100～200μg，以後每日50μg，至患者清醒後改為口服。②保溫、供氧、保持呼吸道通暢，必要時行氣管切開、機械通氣等。③氫化可的松200～300mg/d持續靜滴，患者清醒後逐漸減量。④根據需要補液，但是入水量不宜過多。⑤控制感染，治療原發疾病。

（滕衛平）

第十一章甲狀腺炎

第一節亞急性甲狀腺炎

亞急性甲狀腺炎( subacute thyroiditis)又稱為肉芽腫性甲狀腺炎(granulomatousthyroiditis)、巨細胞性甲狀腺炎(giant cell thyroiditis)和de Quervain甲狀腺炎，是一種與病毒感染有關的自限性甲狀腺炎，一般不遺留甲狀腺功能減退症。

【病因】

本病約佔甲狀腺疾病的5%，男女發生比例1∶3～6，以40～50歲女性最為多見。本病病因與病毒感染有關，如流感病毒、柯薩奇病毒、腺病毒和腮腺炎病毒等，可以在患者甲狀腺組織發現這些病毒，或在患者血清發現這些病毒抗體。10%～20%的病例在疾病的亞急性期發現甲狀腺自身抗體，疾病緩解後這些抗體消失，推測它們可能繼發於甲狀腺組織破壞。

【病理】

甲狀腺輕中度腫大。甲狀腺濾泡結構破壞，組織內存在許多巨噬細胞，包括巨細胞(giant cell)，所以又稱巨細胞甲狀腺炎。

【臨床表現】

起病前1～3周常有病毒性咽炎、腮腺炎、麻疹或其他病毒感染的癥狀。甲狀腺區發生明顯疼痛，可放射至耳部，吞咽時疼痛加重。可有全身不適、食慾減退、肌肉疼痛、發熱、心動過速、多汗等。體格檢查發現甲狀腺輕至中度腫大，有時單側腫大明顯，甲狀腺質地較硬，顯著觸痛，少數患者有頸部淋巴結腫大。

【實驗室檢查】

根據實驗室結果本病可以分為三期，即甲狀腺毒症期、甲減期和恢復期。①甲狀腺毒症期：血清T↓3、T↓4升高，TSH降低，↑（131）I攝取率減低（24小時<2%）。這就是本病特徵性的血清甲狀腺激素水平和甲狀腺攝碘能力的「分離現象」。出現的原因是甲狀腺濾泡被炎症破壞，其內儲存的甲狀腺激素釋放進入循環，形成「破壞性甲狀腺毒症」；而炎症損傷引起甲狀腺細胞攝碘功能減低。此期血沉加快，可> 100mm/小時。②甲減期：血清T↓3、T↓4逐漸下降至正常水平以下，TSH回升至高於正常值，↑（131）I攝取率逐漸恢復。這是因為儲存的甲狀腺激素釋放殆盡，甲狀腺細胞正在處於恢復之中。③恢復期：血清T↓3、T↓4、TSH和↑（131）I攝取率恢復至正常。

【診斷】

診斷依據：①急性炎症的全身癥狀；②甲狀腺輕、中度腫大，中等硬度，觸痛顯著；③典型患者實驗室檢查呈現上述三期表現。但是根據患者的就診時間和病程的差異，實驗室檢查結果各異。

【治療】

本病為自限性病程，預後良好。輕型患者僅需應用非甾體抗炎葯，如阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛等；中、重型患者可給予潑尼松每日20～40mg，可分3次口服，能明顯緩解甲狀腺疼痛，8～10天後逐漸減量，維持4周。少數患者有複發，複發後潑尼松治療仍然有效。針對甲狀腺毒症表現可給予普萘洛爾；針對一過性甲減者，可適當給予左甲狀腺素替代。發生永久性甲減者罕見。

第二節自身免疫甲狀腺炎

自身免疫甲狀腺炎(autoimmune thyroiditis，AIT)主要包括四種類型：①甲狀腺腫型，過去稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎或橋本甲狀腺炎( Hashimoto thyroiditis，HT)，1912年由日本學者Hakaru Hashimoto首次報告；②甲狀腺萎縮型，即萎縮性甲狀腺炎(atrophic thyroiditis，AT)；③無癥狀性甲狀腺炎(silent thyroiditis)，也稱無痛性甲狀腺炎(painless thyroiditis)，本型臨床病程與亞急性甲狀腺炎相似，但是無甲狀腺疼痛；④產後甲狀腺炎( postpartum thyroiditis，PPT)。AIT、Graves病和Graves眼病都屬於自身免疫性甲狀腺病(AITD)，病因都是源於甲狀腺自身免疫。所以部分病例和甲狀腺自身抗體出現相互並存，相互轉化。本節重點介紹橋本甲狀腺炎(HT)。

【病因】

HT是公認的器官特異性自身免疫病，具有一定的遺傳傾向，本病的特徵是存在高滴度的甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)。TPOAb具有抗體依賴介導的細胞毒(ADCC)作用和補體介導的細胞毒作用。細胞毒性T細胞和Th1型細胞因子也參與了炎症損傷的過程。TSH受體刺激阻斷性抗體(TSBAb)佔據TSH受體，促進了甲狀腺的萎縮和功能低下。碘攝入量是影響本病發生髮展的重要環境因素，隨碘攝入量增加，本病的發病率顯著增加。特別是碘攝入量增加可以促進隱性的患者發展為臨床甲減。

【病理】

HT甲狀腺堅硬，腫大。正常的濾泡結構廣泛地被浸潤的淋巴細胞、漿細胞及其淋巴生髮中心代替。甲狀腺濾泡孤立，呈小片狀，濾泡變小，萎縮，其內膠質稀疏。殘餘的濾泡上皮細胞增大，胞漿嗜酸性染色，稱為Askanazy細胞。這些細胞代表損傷性上皮細胞的一種特徵。纖維化程度不等，間質內可見淋巴細胞浸潤。發生甲減時，90%的甲狀腺濾泡被破壞。病變過程大致分為.三個階段：①隱性期：甲狀腺功能正常，無甲狀腺腫或者輕度甲狀腺腫，TP(OAb陽性，甲狀腺內有淋巴細胞浸潤；②甲狀腺功能減低期：臨床出現亞臨床甲減或顯性甲減，甲狀腺內大量淋巴細胞浸潤，濾泡破壞；③甲狀腺萎縮期：臨床顯性甲減，甲狀腺萎縮。

【臨床表現】

本病是最常見的自身免疫性甲狀腺病。國外報告患病率為3%～4%。發病率男性0.8/1000，女性3.5/1000。女性發病率是男性的3～4倍，高發年齡在30～50歲。我國學者報告患病率為1.6%，發病率為6.9/1000。如果將隱性病例包括在內，女性人群的患病率高達1/30～1/10。國內外報告女性人群的TPOAb的陽性率為10%左右。本病早期僅表現為TP(OAb陽性，沒有臨床癥狀。病程晚期出現甲狀腺功能減退的表現。多數病例以甲狀腺腫或甲減癥狀首次就診。HT表現為甲狀腺中度腫大，質地堅硬，而萎縮性甲狀腺炎(AT)則是甲狀腺萎縮。

【實驗室檢查】

甲狀腺功能正常時，TP(OAb和TgAb滴度顯著增高，是最有意義的診斷指標。發生甲狀腺功能損傷時，可出現亞臨床甲減（血清TSH增高，TT↓4、FT↓4正常）和臨床甲減（血清TSH增高，血清FT↓4、TT↓4減低）。↑（131）I攝取率減低。甲狀腺掃描核素分布不均，可見「冷結節」。甲狀腺細針穿刺細胞學檢查(fine-needle aspiration cytology，FNAC)有助於診斷的確立。

【診斷與鑒別診斷】

凡是瀰漫性甲狀腺腫大，特別是伴峽部錐體葉腫大，不論甲狀腺功能有否改變，都應懷疑HT。如血清TPOAb和TgAb顯著增高，診斷即可成立。AT患者甲狀腺無腫大，但是抗體顯著增高，並且伴甲減的表現。部分病例甲狀腺腫質地堅硬，需要與甲狀腺癌鑒別。

【治療】

本病尚無針對病因的治療措施。限制碘攝入量在安全範圍(尿碘100～200μg/L)可能有助於阻止甲狀腺自身免疫破壞進展。僅有甲狀腺腫、無甲減者一般不需要治療。左甲狀腺素( L-T↓4)治療可以減輕甲狀腺腫，但是尚無證據有阻止病情進展的作用。臨床治療主要針對甲減和甲狀腺腫的壓迫癥狀。針對臨床甲減或亞臨床甲減主要給予LT↓4替代治療。具體方法參見甲減章節（見本篇第十章）。甲狀腺迅速腫大、伴局部疼痛或壓迫癥狀時，可給予糖皮質激素治療（潑尼松30mg/d，分3次口服，癥狀緩解後減量）。壓迫癥狀明顯、藥物治療後不緩解者，可考慮手術治療。但是手術治療發生術後甲減的幾率甚高。

第三節產後甲狀腺炎

【病因】

產後甲狀腺炎(postpartum thyroiditis，PPT)是發生在產後的一種自身免疫性甲狀腺炎。目前認為，患者一般存在隱性自身免疫甲狀腺炎。妊娠作為誘因促進疾病由亞臨床形式轉變為臨床形式。

【臨床表現】

目前各國報告的發病率從1.9%～16. 7%不等。我國學者報告的患病率是11.9%，其中臨床型PPT 7.2%，亞臨床型PPT 4.7%。本病典型病程分為三個階段：①甲狀腺毒症期：發生在產後6周～6個月，一般持續2～4個月，發生的原因是由於甲狀腺細胞炎症損傷，甲狀腺激素從甲狀腺濾泡漏出進入循環，導致血清甲狀腺激素水平增高、血清TSH降低，出現甲狀腺毒症的表現；②甲減期：一般持續1～3個月。此時甲狀腺濾泡儲存的激素已經釋放殆盡，損傷的甲狀腺細胞又不能製造足夠的激素，所以發生甲減；③恢復期：經過自身修復，甲狀腺細胞功能恢復，產生足夠的激素，甲狀腺功能恢復正常，但是有20%的病例其甲減不能恢復而發展為永久性甲減。並不是所有病例都有三期的表現，具有三期表現者約佔26%，僅有甲亢表現者約佔38%，僅有甲減表現者約佔36%。

【實驗室檢查】

根據病程的甲狀腺毒症期、甲減期和恢復期，血清TSH、T↓4、T↓3出現相應的改變。如果做↑（131）I攝取率可以呈現與亞急性甲狀腺炎相似的「分離現象」（即血清甲狀腺激素水平升高，甲狀腺攝↑（131）I能力降低）。但是因為產婦處於哺乳期，不宜做↑（131）I檢查。大多數患者TP OAb陽性。但是妊娠的免疫抑制作用減低了抗體的滴度，產後TP OAb的滴度回升。

【診斷和鑒別診斷】

診斷依據：①產後一年之內發生甲狀腺功能異常（甲狀腺毒症、甲狀腺功能減退或兩者兼有）；②病程呈現甲亢和甲減的雙相變化或自限性；③甲狀腺輕、中度腫大，質地中度，但無觸痛；④血清TRAb一般陰性。測定TRAb主要是與產後Graves病鑒別。因為分娩也是Graves病複發的誘因之一。

【治療和預防】

本病呈現自限性經過。甲狀腺毒症期一般不需要抗甲狀腺藥物治療，癥狀嚴重者可給予普萘洛爾對症治療。甲減期可給予左甲狀腺素(L-T↓4)替代治療。應當定期監測甲狀腺功能3～5年，對發生永久性甲減患者給予L-T↓4替代治療。目前主張對育齡婦女在妊娠前做TPOAb和TSH篩查，TPOAb陽性孕婦PPT的發生率達到60%以上。

（滕衛平）

第十二章甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌

第一節甲狀腺結節

甲狀腺結節(thyroid nodule)是臨床常見病。流行病學調查顯示：碘充足地區男性1%和女性的5%在觸診中發現甲狀腺結節。應用高清晰度B超，在隨機選擇的人群中，甲狀腺結節的檢出率高達19%～67%，女性和老年人群更為多見。檢查甲狀腺結節的目的是排除或發現甲狀腺癌。甲狀腺癌在甲狀腺結節中的發現率是5%～10%。根據年齡、性別、放射接觸史、家族史和其他因素髮現率各異。

【病因】

良性甲狀腺結節的病因包括：良性腺瘤，局灶性甲狀腺炎，多結節性甲狀腺腫的突出部分，甲狀腺、甲狀旁腺和甲狀腺舌管囊腫，單葉甲狀腺發育不全導致對側葉增生，手術後或131I治療後甲狀腺殘餘組織的瘢痕和增生等。除甲狀腺組織增生和少數濾泡狀腺瘤外，以上原因的結節在核素掃描時都表現為「冷結節」。

【臨床表現】

甲狀腺結節是甲狀腺內的獨立病灶。這個病灶可以觸及，或者在B超檢查下發現這個病灶有區別於周邊的組織。B超檢查未能證實的結節，即使可以觸及，也不能診斷為甲狀腺結節。

未觸及的結節與可以觸及的相同大小的結節具有同等的惡性危險。主要對直徑超過1cm的結節做檢查，因為這樣的結節有甲狀腺癌的可能。對於直徑<1cm的結節，如果B超有癌性徵象、有頭頸部放射治療史和甲狀腺癌的家族史時也要進一步檢查。

體檢集中於甲狀腺和頸部淋巴結。與甲狀腺癌相關的病史包括：頭頸部放射治療史、骨髓移植的全身放射、一級親屬的甲狀腺癌家族史、迅速增長的結節、聲音嘶啞、聲帶麻痹。而同側頸部淋巴結腫大，結節固定於外周組織則是癌性結節的徵象。

【實驗室和其他檢查】

（一）血清TSH

如果TSH減低，提示結節可能分泌甲狀腺激素。進一步做甲狀腺核素掃描，檢查結節是否具有自主功能。有功能的結節惡性的可能性極小，不必再做細胞學的檢查。如果血清TSH增高，提示存在橋本甲狀腺炎伴甲狀腺功能減退，需要進一步測定甲狀腺自身抗體和甲狀腺細針抽吸細胞學檢查。

（二）甲狀腺B超

甲狀腺B超是確診甲狀腺結節的必要檢查。它可以確定結節的體積，有否囊樣變和癌性徵象。癌性徵象包括：結節微鈣化，實體結節的低同聲和結節內血管增生。一般認為無回聲病灶和均質性高回聲病灶癌變危險低。

（三）甲狀腺核素掃描

經典使用的核素是↑（131）I、↑（123）I、↑（99m）TcO↓4。根據甲狀腺結節攝取核素的多寡，劃分為「熱結節」、「溫結節」和「冷結節」。因為大多數良性結節和甲狀腺癌一樣吸收核素較少，成為所謂的「冷結節」和「涼結節」，所以診斷價值不大。僅對甲狀腺自主高功能腺瘤（熱結節）有診斷價值。後者表現為結節區濃聚核素，結節外周和對側甲狀腺無顯像。這種腫瘤是良性的。

（四）血清甲狀腺球蛋白(Tg)

Tg在許多甲狀腺疾病時升高，診斷甲狀腺癌缺乏特異性和敏感性。

（五）血清降鈣素(calcitonin)

該指標可以在疾病早期診斷甲狀腺癌細胞增生和甲狀腺髓樣癌。

（六）甲狀腺細針抽吸細胞學檢查(FNAC)

FNAC是診斷甲狀腺結節最準確、最經濟的方法。FNAC結果與手術病理結果有90%的符合率。僅有5%的假陰性率和5%的假陽性率。當然符合率取決於操作者的成功率，差異較大。FNAC有四個結果：①惡性結節；②疑似惡性結節，主要是濾泡狀甲狀腺腫瘤，這類結節中15%是惡性的，85%是良性的，依靠細胞學檢查區分它們是不可能的；③良性結節；④標本取材不滿意。後一種情況需要在B超引導下重複穿刺。多結節甲狀腺腫與單髮結節具有相同惡變的危險性。如果僅對大的結節行FNAC，往往容易使甲狀腺癌漏診。這時B超的檢查顯得重要，FNAC要選擇具有癌性徵象的結節穿刺。

【診斷】

FNAC提示手術的指征：①惡性結節；②實體結節，FNAC多次取材不滿意；③疑似惡性結節；④某些結節，特別是有囊樣變者，標本取材總是不滿意，手術往往證實是惡性。左甲狀腺素（L-T↓4）抑制試驗對鑒別結節的性質有幫助。L-T↓4抑制血清TSH的水平以後，良性結節可以縮小，惡性結節則無變化。另外，結節直徑超過2cm、結節堅硬和年輕病例都提示是癌性結節。

甲狀腺結節需要隨訪。結節增大是惡性的提示，也是重複FNAC檢查的指征。B超的準確性優於觸診，所以主張應用B超隨訪結節的增長情況。對於「增長」尚無明確的定義。但是體積增加20%或者徑線增加2mm，都是再行FNAC檢查的指征。

【治療】

關於良性結節的治療，從多項臨床研究證實，在輕度碘缺乏地區，甲狀腺激素替代治療，抑制其血清TSH低於正常水平可以減小結節的體積。但是在碘充足地區的結果不能證實這個結論。

第二節分化型甲狀腺癌

甲狀腺癌(thyroid cancer)占所有惡性腫瘤的1%。國外報告發病率約為0.5～10/10萬。根據腫瘤分化的程度，甲狀腺癌根據組織學可以分類為分化型和未分化型。根據組織學來源，分化型甲狀腺癌又可以分類為乳頭狀甲狀腺癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)和濾泡狀甲狀腺癌(follicular thyroid carcinoma，FTC)，前者佔全部甲狀腺癌的75%，後者佔16%；另有甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)，佔5%；未分化型甲狀腺癌僅佔3%。本節重點介紹分化型甲狀腺癌。

【病理】

（一）乳頭狀甲狀腺癌(PTC)

生長緩慢，惡性度較低，隨年齡增長，腫瘤惡性度增加。病灶可以在腺內擴散和轉移至局部淋巴結。顯微鏡下可見分化良好的柱狀上皮呈乳頭狀突起，細胞核增大，變淡，含有清晰的核內包涵體。部分病例可有嗜酸性細胞質( Hurthle cell)。40%病例可見同心圓的鈣鹽沉積(psammoma body)，是本癌的診斷特徵之一。TSH可以刺激PTC生長。手術見腫瘤包膜完整者，患者壽命正常。如果侵入血管，1/3患者有10年存活率。

（二）濾泡狀甲狀腺癌(FTC)

惡性程度超過PTC，很少經淋巴結轉移，一般通過血行向骨和肺等遠處轉移。其病理特徵是存在小的濾泡，但是濾泡內沒有膠質。FTC與濾泡狀腺瘤不易區別，僅能夠依靠侵入包膜和血管來區分。顯微鏡下，有的組織形態正常，有的部位僅見到核分裂，常可以見到侵入血管和附近組織。單純的FTC少見，多數與PTC夾雜成為混合型。FTC經常保留其攝碘、合成甲狀腺球蛋白的功能，甚至可以合成甲狀腺激素，引起甲亢。FTC這種特徵適合採取↑（131）I治療。

【臨床表現】

多見於中年女性和兒童。男女發病比例1：2～3。大約有10%的病例（特別在兒童患者）首發體征是頸部淋巴結腫大。臨床表現為單一的甲狀腺結節，質地堅硬。B超檢查結節直徑>1cm，實體性，可以與外周組織清楚地區分。核素掃描為「冷結節」。在多結節性甲狀腺腫基礎上發生的甲狀腺癌，表現為單個突出的、體積較大的、堅硬的，區分於外周組織的結節。

【診斷】

本病術前診斷主要依靠FANC確定。同時必須做頸部淋巴結B超，檢查有否轉移，這有助外科醫生決定術式。MRI、PET、CT等檢查對於診斷意義不大，對於體積大、生長迅速或侵人性的腫瘤可以估計甲狀腺外組織器官被累及的情況。血清Tg主要用於術後腫瘤複發的監測，術前測定意義不大。

【治療】

甲狀腺癌的手術治療在外科學教材有關章節討論。本節重點討論分化型甲狀腺癌(PTC和FTC)治療的原則，術後的↑（131） I治療，甲狀腺激素抑制治療和腫瘤複發的監測。根據腫瘤複發的可能，分化型甲狀腺癌可以劃分為低危型和高危型。發病年齡<45歲，腫瘤直徑<1.0cm，沒有甲狀腺內和腺外播散的證據屬於低危型（即TNM分期Ⅰ期），占甲狀腺癌的85%。TNM分期Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的病例都屬於高危型（TNM分期即根據腫瘤體積、周圍淋巴結受累情況和遠處轉移的分期）。

（一）手術治療的原則

美國甲狀腺學會(ATA) 2006頒布的《甲狀腺癌診治指南》主張：擴大手術切除範圍可以改善高危型患者的存活率，推薦對大多數分化型甲狀腺癌採取甲狀腺全部切除和近全部切除術式。即使在低危型中擴大手術範圍，也可以減少腫瘤複發。對於高危型患者外科手術切除的徹底性是預後的重要因素，同時也是保證術後↑（131）I治療效果的基礎條件。轉移的淋巴結是腫瘤複發的常見位置，所以對於已經存在頸部淋巴結轉移者，要手術切除淋巴結；對於PTC和疑似Hurthle細胞痛應當常規做第Ⅵ組淋巴結切除。

（二）術後↑（131）I掃描檢查

目的是檢查術後腫瘤殘留和轉移以及腫瘤複發的情況。小劑量↑（131）I (2～5mCi)掃描檢查，也稱為診斷性全身掃描(DxWBS)。為了提高檢查的敏感性，可以選擇在TSH升高條件下做DxWBS。升高TSH的方法有兩種：一個是停止服用替代的L-T↓4，另一個是外源性人重組的TSH (rhTSH)刺激；或者兩種方法並用。

（三）術後131碘治療

目的是殺死殘留的甲狀腺癌細胞灶和轉移病灶。大劑量↑（131）I (30～200mCi)，也稱為治療性全身掃描(RxWBS)。其適應證是：①TNM分期Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ↓A期的病例；②TNM分期的Ⅰ期病例，術中或術後組織學檢查發現以下情況之一者也要做RxWBS：腫瘤多病灶、淋巴結轉移、甲狀腺外轉移或者浸潤性生長，組織學可見侵入性表現。

（四）術後複查和治療程序

1.手術治療後，接受T↓3(liothyronine)替代治療4周。50～100μg/d，分三次口服。選擇T↓3的原因是它的半衰期短，停葯兩周即可解除對TSH的抑制。

2.停止服用T↓3兩周，此期間進低碘飲食。停服T↓3的目的是提升血清TSH的水平，使殘留的甲狀腺癌組織能夠最大程度地攝取放射碘。停服T↓3兩周後血清TSH可以達到>50mU/L。

3.停止服用T32周末測定血清Tg，做DxWBS。其目的是檢查有否腫瘤殘留或轉移。如果DxWBS顯示甲狀腺、頸部和其他組織有核素顯像或者血清Tg>2ng/ml，說明腫瘤有殘留或者轉移，給予RxWBS治療；如果DxWBS陰性，血清Tg<2ng/ml，則不做RxWBS治療。開始給予左甲狀腺素（L-T↓4）替代治療，0.15～0. 3mg/d。根據抑制血清TSH目標調整L-T↓4替代劑量。（見抑制TSH治療部分）

4.血清TSH水平達標後每6～1 2個月監測血清Tg一次(同時測TgAb)，保持血清Tg水平在2ng/ml以下。每12個月做一次DxWBS檢查腫瘤有否複發。

（五）抑制TSH治療

分化型甲狀腺癌的細胞膜表面表達TSH受體，並且對TSH刺激發生反應，使甲狀腺癌組織複發和增生。通過超生理劑量的T↓4抑制血清TSH水平，可以減少腫瘤複發的危險。所以術後患者要長期接受L-T↓1替代治療。目的是一方面供應機體甲狀腺激素的需求，另一方面抑制腫瘤的複發。擬實現這兩個目的，L-T↓4的劑量要大於治療甲減的替代劑量。

TSH抑制治療的目標是：①持續腫瘤組織存在的患者，在沒有特殊禁忌證情況下，血清TSH應當維持在<0. 1mU/L；②臨床無癥狀的高危型患者，血清TSH應當維持在0. 1～0. 5mU/L，5～10年；③臨床無癥狀的低危型患者，TSH應當維持在0.3～2.0mU/L，5～10年。超生理劑量的T↓4治療的副作用包括亞臨床甲亢，加重缺血性心臟病、心房纖顫和閉經後婦女的骨質疏鬆。

（六）腫瘤複發的監測

大約5%～20%的分化型甲狀腺癌發生局部複發，10%～18%發生遠隔轉移。複發大多發生在手術後2～3年，包括局部複發和遠隔轉移。少數病例的轉移發生在術後多年以後，所以需要終生隨訪。血清Tg對於檢測分化型甲狀腺癌複發具有高度的敏感性和特異性，特別是術後和131I治療後。預測腫瘤殘餘或複發的Tg切割值是2ng/ml。

血清Tg有三種評價方法：①L-T↓4替代狀態下測定（即TSH抑制狀態下的Tg水平）；②撤除替代的L-T↓4狀態下測定；③外源性rhTSH刺激下測定。後兩種方法是在升高TSH狀態下測定Tg，增加了檢測的敏感性。TSH抑制狀態下的Tg測定不能證實小的腫瘤複發。

判斷無腫瘤組織殘留的標準：患者經甲狀腺全部切除或近全部切除，加之↑（131） I治療後，有下述的檢查結果：①無腫瘤存在的臨床證據；②頸部淋巴結B超檢查陰性；③無腫瘤存在和轉移的影像學證據( DDxWBS陰性）；④在TSH抑制狀態和TSH升高狀態兩種情況下，血清Tg檢測不到。對於低危型患者的隨訪，在他們接受甲狀腺全部切除和放射碘治療以後，監測方法主要是測定血清Tg（L-T↓4替代，TSH抑制狀態下）和頸部B超。在臨床無癥狀，接受L-T↓6個月替代治療後，應當做撤除L-T↓4後的Tg測定；如果有條件，在治療後12個月做rhTSH刺激後的血清Tg測定。TgAb存在於25%的甲狀腺癌患者和10%的普通人群，它可以假性降低Tg值。

（滕衛平）

第十三章庫欣綜合征

庫欣綜合征(Cushing綜合征，Cushing』s syndrome)為各種病因造成腎上腺分泌過多糖皮質激素（主要是皮質醇）所致病症的總稱，其中最多見者為垂體促腎上腺皮質激素(ACTH)分泌亢進所引起的臨床類型，稱為庫欣病(Cushing病，Cushing』s disease)。

Cushing綜合征的病因分類如下：

1.依賴ACTH的Cushing綜合征包括：①Cushing病：指垂體ACTH分泌過多，伴腎上腺皮質增生。垂體多有微腺瘤，少數為大腺瘤，也有未能發現腫瘤者；②異位ACTH綜合征：系垂體以外腫瘤分泌大量ACTH，伴腎上腺皮質增生。

2.不依賴ACTH的Cushing綜合征包括：①腎上腺皮質腺瘤；②腎上腺皮質癌；③不依賴ACTH的雙側腎上腺小結節性增生，可伴或不伴Carney綜合征；④不依賴ACTH的雙側腎上腺大結節性增生。

【臨床表現】

Cushing綜合征有數種類型：①典型病例：表現為向心性肥胖、滿月臉、多血質、紫紋等，多為垂體性Cushing病、腎上腺腺瘤、異位ACTH綜合征中的緩進型。②重型：主要特徵為體重減輕、高血壓、水腫、低血鉀性鹼中毒，由於癌腫所致重症，病情嚴重，進展迅速，攝食減少。③早期病例：以高血壓為主，肥胖，向心性不夠顯著。全身情況較好，尿遊離皮質醇明顯增高。④以併發症為主就診者，如心衰、腦卒中、病理性骨折、精神癥狀或肺部感染等，年齡較大，Cushing綜合征易被忽略。⑤周期性或間歇性：機制不清，病因難明，一部分病例可能為垂體性或異位ACTH性。

典型病例的表現如下：

（一）向心性肥胖、滿月臉、多血質

面圓而呈暗紅色，胸、腹、頸、背部脂肪甚厚。至疾病後期，因肌肉消耗，四肢顯得相對瘦小。多血質與皮膚菲薄、微血管易透見有時與紅細胞數、血紅蛋白增多有關（皮質醇刺激骨髓）。

（二）全身及神經系統

肌無力，下蹲後起立困難。常有不同程度的精神、情緒變化，如情緒不穩定、煩躁、失眠，嚴重者精神變態，個別可發生類偏狂。

（三）皮膚表現

皮膚薄，微血管脆性增加，輕微損傷即可引起瘀斑。下腹兩側、大腿外側等處出現紫紋（紫紅色條紋，由於肥胖、皮膚薄、蛋白分解亢進、皮膚彈性纖維斷裂所致），手、腳、指（趾）甲、肛周常出現真菌感染。異位ACTH綜合征者及較重Cushing病患者皮膚色素沉著加深。

（四）心血管表現

高血壓常見，與腎素-血管緊張素系統激活，對血管活性物質加壓反應增強、血管舒張系統受抑制及皮質醇可作用於鹽皮質激素受體等因素有關。同時，常伴有動脈硬化和腎小球動脈硬化。長期高血壓可並發左心室肥大、心力衰竭和腦血管意外。由於凝血功能異常、脂代謝紊亂，易發生動靜脈血栓，使心血管併發症發生率增加。

（五）對感染抵抗力減弱

長期皮質醇分泌增多使免疫功能減弱，肺部感染多見；化膿性細菌感染不容易局限化，可發展成蜂窩織炎、菌血症、感染中毒症。患者在感染後，炎症反應往往不顯著，發熱不高，易於漏診而造成嚴重後果。

（六）性功能障礙

女性患者由於腎上腺雄激素產生過多以及皮質醇對垂體促性腺激素的抑制作用，大多出現月經減少、不規則或停經；痤瘡常見；明顯男性化（乳房萎縮、生須、喉結增大、陰蒂肥大）者少見，如出現，要警惕腎上腺皮質癌。男性患者性慾可減退，陰莖縮小，睾丸變軟，此與大量皮質醇抑制垂體促性腺激素有關。

（七）代謝障礙

大量皮質醇促進肝糖原異生，並有拮抗胰島素的作用，減少外周組織對葡萄糖的利用，肝葡萄糖輸出增加，引起糖耐量減低，部分患者出現類固醇性糖尿病。明顯的低血鉀性鹼中互主要見於腎上腺皮質痛和異位ACTH綜合征。低血鉀使患者乏力加重，引起腎濃縮功能障礙。部分患者因瀦鈉而有水腫。病程較久者出現骨質疏鬆，脊椎可發生壓縮畸形，身材變矮，有時呈佝僂、骨折。兒童患者生長發育受抑制。

【各種類型的病因及臨床特點】

（一）依賴垂體ACTH的Cushing病

最常見，約佔 Cushing綜合征的70%，多見於成人，女性多於男性，兒童、青少年亦可患病。垂體病變最多見者為ACTH微腺瘤(直徑<10mm)，約見於80% Cushing病患者。大部分病例在切除微腺瘤後可治癒；ACTH微腺瘤並非完全自主性，仍可被大劑量外源性糖皮質激素抑制，也可受CRH（促ACTH釋放激素）興奮。約10%患者為ACTH大腺瘤，伴腫瘤佔位的癥狀及視交叉受壓迫的表現，可有鞍外伸展。少數為惡性腫瘤，伴遠處轉移。少數患者垂體無腺瘤，而呈ACTH細胞增生，可能原因為下丘腦功能紊亂。雙側腎上腺皮質瀰漫性增生，主要是產生糖皮質激素的束狀帶細胞增生肥大，有時分泌雄激素的網狀帶細胞亦增生。一部分患者呈結節性增生。

（二）異位ACTH綜合征

參閱本篇第十九章。

臨床上可分為二型：①緩慢發展型：腫瘤惡性度較低，如類癌，病史可數年，臨床表現及實驗室檢查類似依賴垂體ACTH的Cushing病；②迅速進展型：腫瘤惡性度高，發展快，臨床不出現典型Cushing綜合征表現，血ACTH，血、尿皮質醇升高特別明顯。

（三）腎上腺皮質腺瘤

約佔Cushing綜合征的15%～20%，多見於成人，男性相對較多見。腺瘤呈圓形或橢圓形，直徑大多3～4cm，包膜完整。起病較緩慢，病情中等度，多毛及雄激素增多表現少見。

（四）腎上腺皮質癌

佔Cushing綜合征5%以下，病情重，進展快。瘤體積大，直徑5～6cm或更大，腫瘤浸潤可穿過包膜，晚期可轉移至淋巴結、肝、肺等處。呈現重度Cushing綜合征表現，伴顯著高血壓、低血鉀。可同時產生雄激素，女性呈多毛、痤瘡、陰蒂肥大。可有腹痛、背痛、側腹痛，體檢有時可觸及腫塊，左側者可使腎向下移位，轉移至肝者伴肝大。

（五）不依賴ACTH的雙側腎上腺小結節性增生

又稱原發性色素性結節性腎上腺病。患者多為兒童或青年，一部分患者的臨床表現同一般Cushing綜合征；另一部分為家族性，呈顯性遺傳，往往伴面、頸、軀幹皮膚及口唇、結膜、鞏膜著色斑及藍痣，還可伴皮膚、乳房、心房黏液瘤，睾丸腫瘤，垂體生長激素瘤等，稱為Carney綜合征。患者血中ACTH低或測不到，大劑量地塞米松不能抑制。腎上腺體積正常或輕度增大。含許多結節，小者僅顯微鏡下可見，大者直徑可達5mm，多為棕色或黑色，也可為黃棕色、藍黑色。發病機制目前已知與蛋白激酶A的調節亞基1a (PRKAR1A)發生突變有關。在多種肽類激素及神經遞質通過與G蛋白偶聯的膜受體信號轉導通路中，PRKAR1A對蛋白激酶A的活性起抑制性調控作用，當其發生突變時，信號轉導通路被激活，於是體內多種組織出現功能增強，細胞增殖。

（六）不依賴ACTH的腎上腺大結節性增生

雙側腎上腺增大，含有多個直徑在5mm以上的良性結節，一般為非色素性。垂體CT、MRI檢查皆無異常發現。病情進展較腺瘤患者為緩。其病因現知與ACTH以外的激素、神經遞質的受體在腎上腺皮質細胞上異位表達有關，包括抑胃肽(GIP)、黃體生成素/絨膜促性腺激素(LH/HCG)等的受體。這些受體在被相應配體激活後使腎上腺皮質產生過量的皮質醇。受體異位表達所致的Cushing綜合征有一些特點，如GIP引起者餐後皮質醇分泌增多，而在清晨空腹時血皮質醇濃度並不高，甚而偏低；LH/HCG所致者Cushing綜合征的癥狀在妊娠期及絕經後出現。

【診斷與鑒別診斷】

（一）診斷依據

1.臨床表現有典型癥狀體征者，從外觀即可作出診斷，但早期的以及不典型病例，特徵性癥狀不明顯或未被重視，而以某一系統癥狀就醫者易於漏診。

2.各型Cushing綜合征共有的糖皮質激素分泌異常皮質醇分泌增多，失去晝夜分泌節律，且不能被小劑量地塞米松抑制。①尿17-羥皮質類固醇（簡稱17-羥）在55μmol/24h以上，尤其是在70μmol/24h以上時，診斷意義更大。②尿遊離皮質醇多在304 nmol/24h以上[正常成人尿排泄量為130～304nmol/24h，均值為(207±44) nmol/24h)]，因其能反映血中遊離皮質醇水平，且少受其他色素干擾，診斷價值優於尿17羥。③小劑量地塞米松抑制試驗：每6小時口服地塞米松0. 5mg，或每8小時服0.75mg，連服2天，第二天尿17-羥不能被抑制到對照值的50%以下，或遊離皮質醇不能抑制在55nrnol/24h以下；也可作一次口服地塞米松法：測第1日血漿皮質醇作為對照值，當天午夜口服地塞米松img，次日晨血漿皮質醇不受明顯抑制，不低於對照值的50%。④血漿皮質醇正常成人早晨8時均值為(276±66) nmol/L(範圍165～441 nmol/L)；下午4時均值為(129.6±52.1)nmol/L(範圍55～248nmoi/L)；夜12時均值為（96.5±33.1）nmol/L(範圍55～138nmol/L)。患者血皮質醇濃度早晨高於正常，晚上不明顯低於清晨（表示正常的晝夜節律消失）。

（二）病因診斷

甚為重要，不同病因患者的治療不同，需熟悉掌握上述各型的臨床特點，配合影像學檢查，血、尿皮質醇增高程度，血ACTH水平（增高或仍處於正常範圍提示為ACTH依賴型，如明顯降低則為非ACTH依賴型）及動態試驗結果往往可作出正確的病因診斷及處理。最困難者為垂體性Cushing病和異位ACTH綜合征中緩慢發展型的鑒別；需時時警惕異位ACTH綜合征的可能性，患者血ACTH，血、尿皮質醇增高較為明顯，大劑量地塞米松抑制試驗抑制作用較差。胸部病變占異位ACTH綜合征的60%左右，常規攝X線胸片，必要時做胸部CT薄層(5mm)檢查，如仍未發現病變做腹部影像學檢查。

不同病因引起的Cushing綜合征的鑒別見表7-13-1。

（三）鑒別診斷

①肥胖症患者可有高血壓、糖耐量減低、月經少或閉經，腹部可有條紋（大多數為白色，有時可為淡紅色，但較細）。尿遊離皮質醇不高，血皮質醇晝夜節律保持正常。②酗酒兼有肝損害者可出現假性Cushing綜合征，包括臨床癥狀，血、尿皮質醇分泌增高，不能被小劑量地塞米松抑制，在戒酒一周後，生化異常即消失。③抑鬱症患者尿遊離皮質醇、17-羥皮質類固醇、17-酮類固醇可增高，也不能被地塞米松正常地抑制，但無Cushing綜合征的臨床表現。

【治療】

應根據不同的病因作相應的治療。

（一）Cushing病

1.經蝶竇切除垂體微腺瘤為治療本病的首選療法。於大部分患者可找到微腺瘤，摘除瘤後可治癒，少數患者手術後可複發。手術創傷小，併發症較少，術後可發生暫時性垂體腎上腺皮質功能不足，需補充糖皮質激素，直至垂體腎上腺功能恢復正常。

2.如經蝶竇手術未能發現並摘除垂體微腺瘤或某種原因不能作垂體手術，對病情嚴重者，宜作一側腎上腺全切，另一側腎上腺大部分或全切除術，術後作激素替代治療。術後應作垂體放療，最好用直線加速器治療。如不作垂體放療，術後發生Nelson綜合征的可能性較大，表現為皮膚黏膜色素沉著加深，血漿ACTH明顯升高，並可出現垂體瘤或原有垂體瘤增大。

對病情較輕者以及兒童病例，可作垂體放療，在放療奏效之前用藥物治療，控制腎上腺皮質激素分泌過度。

3.對垂體大腺瘤患者，需作開顱手術治療，儘可能切除腫瘤，但往往不能完全切除，為避免複發，可在術後輔以放射治療。

4.影響神經遞質的藥物可作輔助治療，對於催乳素升高者，可試用溴隱亭治療。此外，還可用血清素拮抗藥賽庚啶，γ-氨基丁酸促效劑丙戊酸鈉治療本病以及Nelson綜合征，可取得一些效果。

5.經上述治療仍未滿意奏效者可用阻滯腎上腺皮質激素合成的藥物，必要時行雙側腎，上腺切除術，術後激素替代治療。

（二）腎上腺腺瘤

手術切除可獲根治，經腹腔鏡切除一側腫瘤可加速手術後的恢復。腺瘤大多為單側l性，術後需較長期使用氫化可的松（每日約20～30mg）或可的松(每日約25.0～37. 5mg)作替代治療，因為長時期高皮質醇血症抑制垂體及健側腎上腺的功能。在腎上腺功能逐漸恢復時，可的松的劑量也隨之遞減，大多數患者於6個月至1年或更久可逐漸停用替代治療。

（三）腎上腺腺癌

應儘可能早期作手術治療。未能根治或已有轉移者用腎上腺皮質激素合成阻滯藥物治療，減少腎上腺皮質激素的產生量。

（四）不依賴ACTH的小結節性或大結節性雙側腎上腺增生

作雙側腎上腺切除術，術後作激素替代治療。

（五）異位ACTH綜合征

應治療原發性惡性腫瘤，視具體病情做手術、放療和化療。如能根治，Cushing綜合征可以緩解；如不能根治，則需要用腎上腺皮質激素合成阻滯葯。

（六）阻滯腎上腺皮質激素合成的藥物

①米托坦(雙氯苯二氯乙烷，o，p』-DDD)：可使腎上腺皮質束狀帶及網狀帶萎縮、出血、細胞壞死，主要用於腎上腺癌。開始每天2～6g，分3～4次口服，必要時可增至每日8～10g，直到臨，床緩解或達到最大耐受量，以後再減少至無明顯不良反應的維持量。用藥期間為避免腎上腺皮質功能不足，需適當補充糖皮質激素。不良反應有食慾減退、噁心、嗜睡、眩暈、頭痛、乏力等。②美替拉酮(SU 4885，metyrapone)：能抑制腎上腺皮質11β羥化酶，從而抑制皮質醇的生物合成，每天2～6g，分3～4次口服。不良反應可有食慾減退、噁心、嘔吐等。③氨魯米特(aminoglutethimide)：此葯能抑制膽固醇轉變為孕烯醇酮，故皮質激素的合成受阻，對腎上腺癌不能根治的病例有一定療效，每日用量為0. 75～1.0g，分次口服。④酮康唑(ketoconazole)：可使皮質醇類固醇產生量減少，開始時每日1000～1200mg，維持量每日600～800mg。治療過程中需觀察肝功能，少數患者可出現嚴重肝功能損害。

（七）Cushing綜合征患者進行垂體或腎上腺手術前後的處理

一旦切除垂體或腎上腺病變，皮質醇分泌量銳減，有發生急性腎上腺皮質功能不全的危險，故手術前後需要妥善處理。於麻醉前靜脈注射氫化可的松100mg，以後每6小時1次100mg，次日起劑量漸減，5～7天可視病情改為口服生理維持劑量。劑量和療程應根據疾病的病因、手術後臨床狀況及腎上腺皮質功能檢查而定。

【預後】

經有效治療後，病情可望在數月後逐漸好轉，向心性肥胖等癥狀減輕，尿糖消失，月經恢復，甚至可受孕。精神狀態也有好轉，血壓下降。如病程已久，腎血管已有不可逆的損害者，則血壓不易下降到正常。癌的療效取決於是否早期發現及能否完全切除。腺瘤如早期切除，預後良好。Cushing病患者治療後的療效不一，應定期觀察有無複發，或有無腎上腺皮質功能不足。如患者皮膚色素沉著逐漸增深，提示有Nelson綜合征的可能性。

（陳家倫）

第十四章原發性醛固酮增多症

原發性醛固酮增多症（primary aldosteronism，簡稱原醛症）是由腎上腺皮質病變致醛固酮分泌增多所致，屬於不依賴腎素-血管緊張素的鹽皮質激素過多症。以往對高血壓伴低血鉀者進行檢查，此症患病率約佔高血壓患者0. 4%～2.0%，近年採用血漿醛固酮/血漿腎素活性比值對血鉀正常的高血壓病患者進行篩查，發現近10%以上為原發性醛固酮增多症。

【病因分類】

（一）醛固酮瘤

多見，大多為一側腺瘤，直徑大多介於1～2cm。患者血漿醛固酮濃度與血漿ACTH的晝夜節律呈平行，而對血漿腎素的變化無明顯反應。少數腺瘤患者對站立位所致腎素升高呈醛固酮增多，稱為腎素反應性腺瘤。

（二）特發性醛固酮增多症（簡稱特醛症）

亦多見。雙側腎上腺球狀帶增生，有時伴結節。病因可能與對血管緊張素Ⅱ的敏感性增強有關，血管緊張素轉換酶抑製劑可使患者醛固酮分泌減少，高血壓、低血鉀改善。少數患者雙側腎上腺結節樣增生，對興奮腎素-血管緊張素系統的試驗（如直立體位，限鈉攝入，注射利尿葯等）及抑制性試驗（如高鈉負荷等）均無反應，稱為原發性腎上腺增生所致原醛症。

（三）糖皮質激素可治性醛固酮增多症(GRA)

多於青少年期起病，可為家族性，以常染色體顯性方式遺傳，也可為散發性，腎上腺呈大、小結節性增生，其血漿醛固酮濃度與ACTH的晝夜節律平行，用生理替代性的糖皮質激素數周后可使醛固酮分泌量、血壓、血鉀恢復正常。發病機製為：正常時醛固酮合成酶基因在腎上腺球狀帶表達，受血管緊張素Ⅱ調控，11β-羥化酶在束狀帶表達，受ACTH調控。在GRA中，11β-羥化酶基因5』端調控序列和醛固酮合成酶基因的編碼序列融合形成一嵌合基因，此基因產物具有醛固酮合成酶活性，在束狀帶表達，受ACTH而不受血管緊張素Ⅱ調控。目前已可用分子生物學技術檢測此嵌合基因。

（四）醛固酮癌

少見，為分泌大量醛固酮的腎上腺皮質癌，往往還分泌糖皮質激素、雄激素。腫瘤體積大，直徑多在5cm以上，切面常顯示出血，壞死。

（五）迷走的分泌醛固酮組織

少見，可發生於腎內的腎上腺殘餘或卵巢、睾丸腫瘤。

【病理生理】

過量醛固酮引起瀦鈉、排鉀、細胞外液擴張，血容量增多，血管壁內及血循環鈉離子濃度增加，血管對去甲腎上腺素的反應加強等原因引起高血壓。細胞外液擴張，引起體內排鈉系統的反應，腎近曲小管重吸收鈉減少，心鈉肽分泌增多，從而使鈉代謝達到近於平衡的狀態。此種情況稱為對鹽皮質激素的「脫逸」現象。大量失鉀引起一系列神經、肌肉、心臟及腎的功能障礙。細胞內鉀離子丟失後，鈉、氫離子增加，細胞內pH下降，細胞外液氫離子減少，pH上升呈鹼血症。鹼中毒時細胞外液遊離鈣減少，加上醛固酮促進尿鎂排出，故可出現肢端麻木和手足搐搦。醛固酮還可直接作用於心血管系統，對心臟結構和功能有不良影響。

【臨床表現】

原醛症的發展可分為以下階段：①早期：僅有高血壓，無低血鉀癥狀，醛固酮分泌增多及腎素系統受抑制，導致血漿醛固酮/腎素比值上升；②高血壓，輕度鉀缺乏期：血鉀輕度下降或呈間歇性低血鉀或在某種誘因下（如用利尿葯）出現低血鉀;③高血壓，嚴重鉀缺乏期。主要臨床表現如下：

（一）高血壓

為最常出現的癥狀，隨著病情進展，血壓漸高，對常用降血壓藥效果不及一般原發性高血壓，部分患者可呈難治性高血壓，出現心血管病變、腦卒中。

（二）神經肌肉功能障礙

①肌無力及周期性癱瘓：血鉀愈低，肌肉受累愈重。常見誘因為勞累，或服用氫氯噻嗪、呋塞米等促進排鉀的利尿葯。麻痹多累及下肢，嚴重時累及四肢，甚而出現呼吸、吞咽困難。②肢端麻木，手足搐搦。在低鉀嚴重時，由於神經肌肉應激性降低，手足搐搦可較輕或不出現，而在補鉀後，手足搐搦變得明顯。

（三）腎臟表現

①慢性失鉀致腎小管上皮細胞呈空泡變性，濃縮功能減退，伴多尿，尤其夜尿多，繼發口渴、多飲；②常易並發尿路感染；③尿蛋白增多，少數發生腎功能減退。

（四）心臟表現

①心電圖呈低血鉀圖形：Q-T間期延長，T波增寬、降低或倒置，U波明顯，T、U波相連成駝峰狀。②心律失常：較常見者為陣發性室上性心動過速，最嚴重時可發生心室顫動。

（五）其他表現

兒童患者有生長發育障礙，與長期缺鉀等代謝紊亂有關。缺鉀時胰島素的釋放減少，作用減弱，可出現糖耐量減低。

【實驗室檢查】

（一）血、尿生化檢查

①低血鉀：一般在2～3mmol/L，嚴重者更低。低血鉀往往呈持續性，也可為間歇性。早期患者血鉀正常。②高血鈉：血鈉一般在正常高限或略高於正常。③鹼血症：血pH和CO↓2結合力為正常高限或略高於正常。④尿鉀高：在低血鉀條件下(低於3. 5mmol/L)，尿鉀仍在25mmol/24h以上。

（二）尿液檢查

①尿pH為中性或偏鹼性；②尿比重較為固定而減低，往往在1.010～1.018之間，少數患者呈低滲尿；③部分患者有蛋白尿，少數發生腎功能減退。

（三）醛固酮測定

血漿醛固酮濃度及尿醛固酮排出量受體位及鈉攝入量的影響，立位及低鈉時升高。原醛症中血漿、尿醛固酮皆增高。正常成人參考值：血漿醛固酮卧位時50～250pmol/L，立位時80～970pmol/L（血漿醛固酮pmol/L換算成ng/dl時除以27.7）；尿醛固酮於鈉攝入量正常時6.4～86nmol/d，低鈉攝入時47～122nmol/d，高鈉攝入時0～13.9nmol/d。原醛症伴嚴重低血鉀者，醛固酮分泌受抑制，血、尿醛固酮增高可不太嚴重，而在補鉀後，醛固酮增多更為明顯。

（四）腎素、血管緊張素Ⅱ測定

患者血漿腎素、血管緊張素Ⅱ基礎值降低，有時在可測範圍之下。正常參考值前者為(0. 55±0.09)pg/(ml·h)，後者為(26.0±1.9) pg/ml。經肌內注射呋塞米(0. 7mg/kg體重）並在取立位2小時後，正常人血漿腎素、血管緊張素Ⅱ較基礎值增加數倍，興奮參考值分別為(3.48±0.52) pg/(ml·h)及(45.0±6.2) pg/ml。原醛症患者興奮值較基礎值只有輕微增加或無反應。醛固酮瘤患者腎素、血管緊張素受抑製程度較特發性原醛症更顯著。醛固酮高而腎素、血管緊張素Ⅱ低為原醛症的特點，血漿醛固酮(ng/dl)/血漿腎素活性[ng/(ml· h)]比值大於30提示原醛症可能性，大於50具有診斷意義。

【診斷與病因診斷】

高血壓及低血鉀的患者，血漿及尿醛固酮高，而血漿腎素活性、血管緊張素Ⅱ降低，螺內酯能糾正電解質代謝紊亂並降低高血壓，則診斷可成立。須進一步明確病因，主要鑒別醛固酮瘤及特發性原醛症，也需考慮少見的病因。醛固酮瘤一般較特醛症者為重，低血鉀、鹼中毒更為明顯，血、尿醛固酮更高。

（一）動態試驗（主要用於鑒別醛固酮瘤與特醛症）

上午直立位前後血漿醛固酮濃度變化：正常人在隔夜卧床，上午8時測血漿醛固酮，繼而保持卧位到中午12時，血漿醛固酮濃度下降，和血漿ACTH、皮質醇濃度的下降相一致；如取立位時，則血漿醛固酮上升，這是由於站立後腎素-血管緊張素升高的作用超過ACTH的影響。特醛症患者在上午8時至12時取立位時血漿醛固酮上升明顯，並超過正常人，主要由於患者站立後血漿腎素有輕度升高，加上此型對血管緊張素的敏感性增強所致；醛固酮瘤患者在此條件下，血漿醛固酮不上升，反而下降，這是因為患者腎素-血管緊張素系統受抑制更重，立位後也不能升高，而血漿ACTH濃度下降的影響更為明顯。

（二）影像學檢查

可協助鑒別腎上腺腺瘤與增生，並可確定腺瘤的部位。腫瘤體積特大，直徑達5cm或更大者，提示腎上腺癌。

1.腎上腺B型超聲檢查對直徑大於1. 3cm以上的醛固酮瘤可顯示出來，小腺瘤則難以和特發性增生相鑒別。

2.腎上腺CT和MRI高解析度的CT可檢出小至直徑為5mm的腫瘤，但較小的腫瘤如果完全被正常組織所包圍時，則檢出較為困難。特醛症在CT掃描時表現為正常或雙側瀰漫性增大。MRI也可用於醛固酮瘤的定位診斷，有認為MRI對醛固酮瘤檢出的敏感性較CT高，但特異性較CT低。

（三）腎上腺靜脈血激素測定

如上述方法皆不能確定病因，可作腎上腺靜脈導管術采雙側腎上腺靜脈血測定醛固酮/皮質醇比值，此法有助於確定單側或雙側腎上腺醛固酮分泌過多。

【鑒別診斷】

對於有高血壓、低血鉀的患者，鑒別診斷至為重要，誤診將導致錯誤的治療。需加以鑒別的疾病有以下數類。

（一）非醛固酮所致鹽皮質激素過多綜合征

患者呈高血壓、低血鉀性鹼中毒，腎素-血管緊張素系統受抑制，但血、尿醛固酮不高，反而降低。按病因可再分為2組：

1.真性鹽皮質激素過多綜合征患者因合成腎上腺皮質激素酶系缺陷，導致產生大量具鹽皮質激素活性的類固醇（去氧皮質酮DOC)。應採用糖皮質激素補充治療。

(1) 17-羥化酶缺陷：出現以下生化及臨床異常：①性激素（雄激素及雌激素）的合成受阻，於女性（核型為46，XX者）引起性幼稚症，於男性（核型為46，XY者）引起假兩性畸形。②糖皮質激素合成受阻，血、尿皮質醇低，血17-羥孕酮低，血ACTH升高。③鹽皮質激素合成途徑亢進，伴孕酮、DOC、皮質酮升高，引起瀦鈉、排鉀、高血壓、高血容量，抑制腎素-血管緊張素活性，導致醛固酮合成減少。

(2) 11β-羥化酶缺陷：引起以下生化及臨床癥狀：①血、尿皮質醇低，ACTH高。②雄激素合成被興奮，男性呈不完全性性早熟，伴生殖器增大;女性出現不同程度男性化，呈假兩性畸形。③11爭羥化酶阻滯部位前的類固醇： DOC產生增多，造成鹽皮質激素過多綜合征。

上述兩種酶系缺陷皆伴有雙側腎上腺增大，可被誤診為增生型醛固酮增多症，甚至有誤行腎上腺切除術者。

2.表象性鹽皮質激素過多綜合征(apparent mineralocorticoid excess，AME) 其病因為先天性11β-羥類固醇脫氫酶(11β-H SD)缺陷。表現為嚴重高血壓，低血鉀性鹼中毒，多見於兒童和青年人。可發生抗維生素D的佝僂病，此由於鹽皮質激素活性所致高尿鈣。此病用螺內酯治療有效，但此葯的抗雄激素及抗孕激素作用限制了其長期應用，尤其是兒童、少年患者。用地塞米松部分患者可奏效。糖皮質激素受體(GR)與鹽皮質激素受體(MR)的結構相近，皮質醇可與MR結合，並使之激活，但在正常時，於腎小管上皮細胞處11β-HSD使皮質醇轉變為皮質素而失去活性。而在AME中，11β-HSD有缺陷，皮質醇得以作用於MR，引起鹽皮質激素過多的臨床表現。患者尿17-羥及遊離皮質醇排出量遠較正常為低，但血漿皮質醇正常，這是由於皮質醇的滅活、清除減慢，每日分泌量減少。此外，尿中皮質素代謝物/皮質醇代謝物比值降低。

（二）Liddle綜合征

此為一常染色體顯性遺傳疾病，患者呈高血壓、腎素受抑制，但醛固酮低，並常伴低血鉀，用螺內酯無效，表明病因非鹽皮質激素過多。阻止腎小管上皮細胞重吸收鈉並排泄鉀的藥物，如阿米洛利、氨苯蝶啶可糾正低血鉀，降低血壓。此症的病因為上皮細胞鈉通道異常，突變使通道處於激活狀態，導致鈉重吸收過多及體液容量擴張。治療可用阿米洛利10 mg，每日服2～3次，或氨苯蝶啶100mg，每日服3次；待血鉀、血壓恢復正常後，改用維持量，前者2. 5～5mg，每日服2～3次，後者50mg每口服1～2次。

（三）伴高血壓、低血鉀的繼發性醛固酮增多症

腎素活性過高所致繼發性醛固酮增多症可伴高血壓、低血鉀，需與原醛症鑒別。腎素過多症又可分為原發性或繼發性。原發性者由分泌腎素腫瘤所引起，繼發性者因腎缺血所致。

1.分泌腎素的腫瘤多見於青年人，高血壓、低血鉀皆甚為嚴重，血漿腎素活性特高。腫瘤可分為兩類：①腎小球旁細胞腫瘤;②Wilm"s瘤及卵巢腫瘤。

2.繼發性腎素增高所致繼發性醛固酮增多包括：①高血壓病的惡性型，腎普遍缺血，伴腎素增多，部分患者可呈低血鉀，血壓高，進展快，常有氮質血症或尿毒症。一般無鹼中毒，由於腎功能不良，可有酸中毒。②腎動脈狹窄所致高血壓，進展快，血壓高，在上腹中部或肋脊角區可聞及血管雜音。由全身性、多發性大動脈炎所致者可在頸部、腋部聽到血管雜音或一側橈動脈搏動減弱或不能觸及。放射性核素腎圖示患者腎功能異常。腎動脈造影可確診。③一側腎萎縮，也可引起嚴重高血壓及低血鉀。

【治療】

醛固酮瘤的根治方法為手術切除。特發性增生者手術效果差，應採用藥物治療。有時難以確定為腺瘤或特發性增生，可先用藥物治療，繼續觀察，定期作影像學檢查，有時原來未能發現的小腺瘤，在隨訪過程中可顯現出來。

（一）手術治療

切除醛固酮腺瘤。術前宜用低鹽飲食、螺內酯作準備，以糾正低血鉀，並減輕高血壓。每日螺內酯120～240mg，分次口服，待血鉀正常，血壓下降後，減至維持量時，即進行手術。術中靜脈滴注氫化可的松100～300mg，術後逐步遞減，約一周後停葯。腺瘤手術效果較好，術後電解質紊亂得以糾正，多尿、多飲癥狀消失，大部分患者血壓降至正常，其餘患者血壓也有所下降。

（二）藥物治療

對於不能手術的腫瘤患者以及特發性增生型患者，用螺內酯治療，用法同手術前準備。長期應用螺內酯可出現男子乳腺發育、陽痿，女子月經不調等不良反應，可改為氨苯蝶啶或阿米洛利，以助排鈉瀦鉀。必要時加用降血壓藥物。

鈣拮抗藥可使一部分原醛症患者醛固酮產生量減少，血鉀和血壓恢復正常，因為醛固酮的合成需要鈣的參與。對特醛症患者，血管緊張素轉換酶抑製劑也可奏效。

對GRA，可用糖皮質激素治療，通常成人用地塞米松每日0.5～lmg，用藥後3～4周癥狀緩解，一般血鉀上升較快而高血壓較難糾正，可加用其他降血壓葯治療，如鈣拮抗藥等。於兒童，地塞米松的劑量約為0. 05～0. 1mg/(kg·d)，也可用氫化可的松12～15mg/m↑2體表面積，分3次服用，後者對兒童生長發育的影響較小。

醛固酮癌預後不良，發現時往往已失去手術根治機會，化療藥物如米托坦、氨魯米特、酮康唑等可暫時減輕醛固酮分泌過多所致的臨床癥狀，但對病程演進無明顯改善。

（陳家倫）

第十五章原發性慢性腎上腺皮質功能減退症

原發性慢性腎上腺皮質功能減退症(chronic adrenocortical hypofunction)，又稱Addison病，由於雙側腎上腺的絕大部分被毀所致。繼發性者由下丘腦-垂體病變引起。

【病因】

（一）感染

腎上腺結核為常見病因，常先有或同時有其他部位結核病灶如肺、腎、腸等。腎上腺被上皮樣肉芽腫及乾酪樣壞死病變所替代，繼而出現纖維化病變，腎上腺鈣化常見。腎上腺真菌感染的病理過程與結核性者相近。艾滋病後期可伴有腎上腺皮質功能減退，多為隱匿性，一部分可有明顯臨床表現。壞死性腎上腺炎常由巨細胞病毒感染引起。嚴重腦膜炎球菌感染可引起急性腎上腺皮質功能減退症。嚴重敗血症，尤其於兒童可引起腎上腺內出血伴功能減退。

（二）自身免疫性腎上腺炎

兩側腎上腺皮質被毀，呈纖維化，伴淋巴細胞、漿細胞、單核細胞浸潤，髓質一般不受毀壞。大多數患者血中可檢出抗腎上腺的自身抗體。近半數患者伴其他器官特異性自身免疫病，稱為自身免疫性多內分泌腺體綜合征(autoimmune polyendocrine syndrome，APS)，多見於女性；而不伴其他內分泌腺病變的單一性自身免疫性腎上腺炎多見於男性。APS Ⅰ型見於兒童，主要表現為腎上腺功能減退，甲狀旁腺功能減退及黏膜皮膚白念珠菌病，性腺（主要是卵巢）功能低下，偶見慢性活動性肝炎、惡性貧血。此綜合征呈常染色體隱性遺傳。APSⅡ型見於成人，主要表現為腎上腺功能減退、自身免疫性甲狀腺病（慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、甲狀腺功能減退症、Graves病）、1型糖尿病，呈顯性遺傳。

（三）其他較少見病因

惡性腫瘤轉移、淋巴瘤、白血病浸潤、澱粉樣變性、雙側腎上腺切除、放射治療破壞、腎上腺酶系抑製藥如美替拉酮、氨魯米特、酮康唑或細胞毒藥物如米托坦(o，p"DDD)的長期應用、血管栓塞等。

腎上腺腦白質營養不良症( adrenoleucodyst rophy)為先天性長鏈脂肪酸代謝異常疾病，脂肪酸β-氧化受阻，累及神經組織與分泌類固醇激素的細胞，致腎上腺皮質及性腺功能低下，同時出現神經損害。

【臨床表現】

最具特徵性者為全身皮膚色素加深，暴露處、摩擦處、乳暈、瘢痕等處尤為明顯，黏膜色素沉著見於齒齦、舌部、頰黏膜等處，系垂體ACTH、黑素細胞刺激素(MSH)分泌增多所致。

其他癥狀包括：①神經、精神系統：乏力，淡漠，疲勞，重者嗜睡、意識模糊，可出現精神失常。②胃腸道：食慾減退，嗜鹹食，胃酸過少，消化不良；有噁心，嘔吐，腹瀉者，提示病情加重；③心血管系統：血壓降低，心臟縮小，心音低鈍；可有頭昏、眼花、直立性昏厥。④代謝障礙：糖異生作用減弱，肝糖原耗損，可發生低血糖癥狀。⑤腎：排泄水負荷的能力減弱，在大量飲水後可出現稀釋性低鈉血症；糖皮質激素缺乏及血容量不足時，抗利尿激素的釋放增多，也是造成低血鈉的原因。⑥生殖系統：女性陰毛、腋毛減少或脫落、稀疏，月經失調或閉經，但病情輕者仍可生育；男性常有性功能減退。⑦對感染、外傷等各種應激的抵抗力減弱，在發生這些情況時，可出現腎上腺危象。⑧如病因為結核且病灶活躍或伴有其他臟器活動性結核者，常有低熱、盜汗等癥狀，體質虛弱，消瘦更嚴重。本病與其他自身免疫病並存時，則伴有相應疾病的臨床表現。

腎上腺危象：危象為本病急驟加重的表現。常發生於感染、創傷、手術、分娩、過勞、大量出汗、嘔吐、腹瀉、失水或突然中斷腎上腺皮質激素治療等應激情況下。表現為噁心、嘔吐、腹痛或腹瀉、嚴重脫水、血壓降低、心率快、脈細弱、精神失常、常有高熱、低血糖症、低鈉血症，血鉀可低可高。如不及時搶救，可發展至休克、昏迷、死亡。

【實驗室檢查】

（一）血液生化

可有低血鈉、高血鉀。脫水嚴重時低血鈉可不明顯，高血鉀一般不重，如甚明顯需考慮腎功能不全或其他原因。少數患者可有輕度或中度高血鈣（糖皮質激素有促進腎、腸排鈣作用），如有低血鈣和高血磷則提示同時合併有甲狀旁腺功能減退症。脫水明顯時有氮質血症，可有空腹低血糖，糖耐量試驗示低平曲線。

（二）血常規檢查

常有正細胞正色素性貧血，少數患者合併有惡性貧血。白細胞分類示中性粒細胞減少，淋巴細胞相對增多，嗜酸性粒細胞明顯增多。

（三）激素檢查

1.基礎血、尿皮質醇、尿17-羥皮質類固醇測定常降低，但也可接近正常。

2.ACTH興奮試驗靜脈滴注ACTH 25U，維持8小時，觀察尿17-羥皮質類固醇和（或）皮質醇變化，正常人在興奮第一天較對照日增加1～2倍，第二天增加1. 5～2.5倍。快速法適用於病情較危急，需立即確診，補充糖皮質激素的患者。在靜注人工合成ACTH (1～24)0.25mg前及後30分鐘測血漿皮質醇，正常人血漿皮質醇增加276～552nmol/L。對於病情較嚴重，疑有腎上腺皮質功能不全者，同時用靜注（或靜滴）地塞米松及ACTH，在注入ACTH前、後測血漿皮質醇，如此既可進行診斷檢查，又可同時開始治療。

3.血漿基礎ACTH測定明顯增高，超過55pmol/L，常介於88～440pmol/L（正常人低於18pmol/L），而繼發性腎上腺皮質功能減退者，ACTH濃度降低。

（四）影像學檢查

X線攝片、CT或MRI檢查於結核病患者可示腎上腺增大及鈣化陰影。其他感染、出血、轉移性病變在CT掃描時也示腎上腺增大，而自身免疫病所致者腎上腺不增大。

【診斷與鑒別診斷】

本病需與一些慢性消耗性疾病相鑒別。最具診斷價值者為ACTH興奮試驗，本病患者示儲備功能低下，而非本病患者，經ACTH興奮後，血、尿皮質類固醇明顯上升（有時可連續興奮2～3日）。

對於急症患者有下列情況應考慮腎上腺危象：所患疾病不太重而出現嚴重循環虛脫，脫水、休克、衰竭，不明原因的低血糖，難以解釋的嘔吐，體檢時發現色素沉著、白斑病、體毛稀少、生殖器發育差。

【治療】

（一）基礎治療

使患者明了疾病的性質，應終身使用腎上腺皮質激素。

1.糖皮質激素替代治療根據身高、體重、性別、年齡、體力勞動強度等，確定一合適的基礎量。宜模仿激素分泌晝夜節律在清晨睡醒時服全日量的2/3，下午4時前服餘下1/3。於一般成人，每日劑量開始時約氫化可的松20～30mg或可的松25～37.5mg，以後可逐漸減量，約氫化可的松l5～20mg或相應量可的松。在有發熱等併發症時適當加量。

2.食鹽及鹽皮質激素食鹽的攝入量應充分，每日至少8～10g，如有大量出汗、腹瀉時應酌情加食鹽攝入量，大部分患者在服用氫化可的松和充分攝鹽下即可獲滿意效果。有的患者仍感頭暈、乏力、血壓偏低，則需加用鹽皮質激素，可每日口服9α-氟氫可的松( 9α-fluorohydrocortisone)，上午8時一次口服0.05～0. 1mg。如有水腫、高血壓、低血鉀則減量。

（二）病因治療

如有活動性結核者，應積極給予抗結核治療。補充替代劑量的腎上腺皮質激素並不影響對結核病的控制。如病因為自身免疫病者，則應檢查是否有其他腺體功能減退，如存在，則需作相應治療。

（三）腎上腺危象治療

為內科急症，應積極搶救。①補充液體：典型的危象患者液體損失量約達細胞外液的1/5，故於初治的第1、2日內應迅速補充生理鹽水每日2000～3000ml。對於以糖皮質激素缺乏為主、脫水不甚嚴重者補鹽水量適當減少。補充葡萄糖液以避免低血糖。②糖皮質激素：立即靜注氫化可的松或琥珀酸氫化可的松100mg，使血皮質醇濃度達到正常人在發生嚴重應激時的水平。以後每6小時加入補液中靜滴100mg，第2、3天可減至每日300mg，分次靜滴。如病情好轉，繼續減至每日200mg，繼而100mg。嘔吐停止，可進食者，可改為口服。③積極治療感染及其他誘因。

（四）外科手術或其他應激時治療

在發生嚴重應激時，應每天給予氫化可的松總量約300mg。大多數外科手術應激為時短暫，故可在數日內逐步減量，直到維持量。較輕的短暫應激，每日給予氫化可的松100mg即可，以後按情況遞減。

（陳家倫）

第十六章嗜鉻細胞瘤

嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma)起源於腎上腺髓質、交感神經節或其他部位的嗜鉻組織，這種瘤持續或間斷地釋放大量兒茶酚胺，引起持續性或陣發性高血壓和多個器官功能及代謝紊亂。約10%為惡性腫瘤。本病以20～50歲最多見，男女發病率無明顯差異。

【腫瘤部位及生化特徵】

嗜鉻細胞瘤位於腎上腺者約佔80%～90%，大多為一側性，少數為雙側性或一側腎上腺瘤與另一側腎上腺外瘤並存，多發性者較多見於兒童和家族性患者。腎上腺外嗜鉻細胞瘤稱為副神經節瘤，主要位於腹部，多在腹主動脈旁（約佔10%～15%），其他少見部位為腎門、腎上極、肝門區、肝及下腔靜脈之間、近胰頭部位、髂窩或近髂窩血管處如卵巢內、膀胱內、直腸後等。腹外者甚少見，可位於胸內（主要在後縱隔或脊柱旁，也可在心臟內）、頸部、顱內。腎上腺外腫瘤可為多中心的，局部複發的比例較高。

腎上腺髓質的嗜鉻細胞瘤可產生去甲腎上腺素和腎上腺素，以前者為主，極少數只分泌腎上腺素，家族性者可以腎上腺素為主，尤其在早期、腫瘤較小時；腎上腺外的嗜鉻細胞瘤，除主動脈旁嗜鉻體(Zuckerkandl organ)所致者外，只產生去甲腎上腺素，不能合成腎上腺素，因為將去甲腎上腺素轉變為腎上腺素的苯乙醇胺N-甲基轉移酶需要高濃度的皮質醇才能激活，只有腎上腺髓質及主動脈旁嗜鉻體才具備此條件。

嗜鉻細胞瘤可產生多種肽類激素，其中一部分可能引起嗜鉻細胞瘤中一些不典型的癥狀，如面部潮紅（舒血管腸肽，P物質），便秘（鴉片肽，生長抑素），腹瀉（血管活性腸肽、血清素、胃動素），面色蒼白、血管收縮（神經肽Y）及低血壓或休克（舒血管腸肽、腎上腺髓質素）等。此腫瘤還可釋放嗜鉻粒蛋白至血中，在血中測得此物高濃度，可協助診斷。

【臨床表現】

以心血管癥狀為主，兼有其他系統的表現。

（一）心血管系統表現

1.高血壓為最主要癥狀，有陣發性和持續性兩型，持續性者亦可有陣發性加劇。

(1)陣發性高血壓型：為特徵性表現。發作時血壓驟升，收縮壓往往達200～300mmHg，舒張壓亦明顯升高，可達130～180mmHg（以釋放去甲腎上腺素為主者更明顯），伴劇烈頭痛，面色蒼白，大汗淋漓，心動過速（以釋放腎上腺素為主者更明顯），心前區及上腹部緊迫感，可有心前區疼痛、心律失常、焦慮、恐懼感、噁心、嘔吐、視物模糊、復視。特別嚴重者可並發急性左心衰竭或腦血管意外。發作終止後，可出現面頰部及皮膚潮紅、全身發熱、流涎、瞳孔縮小等迷走神經興奮癥狀，並可有尿量增多。誘發因素可為情緒激動、體位改變、吸煙、創傷、小便、大便、灌腸、捫壓腫瘤、麻醉誘導和藥物（如組胺、胍乙啶、胰升糖素、甲氧氯普胺）等。發作時間一般數分鐘，長者可達1～2小時或更久。發作頻繁者一日數次，少者數月一次。隨著病程演進，發作漸頻，時間漸長，一部分患者可發展為持續性高血壓伴陣發性加劇。

(2)持續性高血壓型：對高血壓患者有以下情況者，要考慮嗜鉻細胞瘤的可能性：對常用降壓藥效果不佳，但對α受體阻斷葯、鈣拮抗藥有效；伴交感神經過度興奮（多汗、心動過速），高代謝（低熱、體重降低），頭痛，焦慮，煩躁，伴直立性低血壓或血壓波動大。如上述情況見於兒童或青年人，則更要想到本病的可能性。發生直立性低血壓的原因，可能為循環血容量不足，以及維持站立位血壓的反射性血管張力下降。一部分患者（往往是兒童或少年）病情發展迅速，呈急進型（惡性）高血壓過程，表現為：舒張壓高於130mmHg，眼底損害嚴重，短期內可出現視神經萎縮，以至失明，可發生氮質血症、心力衰竭、高血壓腦病。需迅速用抗腎上腺素葯控制病情，並及時手術治療。

2.低血壓、休克本病可發生低血壓，甚至休克；或出現高血壓和低血壓相交替的表現。這種患者還可發生急性腹痛、心前區痛、高熱等，而被誤診為急腹症、急性心肌梗死或感染性休克。低血壓和休克的發生可有下述原因：①腫瘤驟然發生出血、壞死，以致停止釋放兒茶酚胺;②大量兒茶酚胺引起嚴重心律失常或心力衰竭，致心排血量銳減；③由於腫瘤主要分泌腎上腺素，興奮腎上腺素能β受體，促使周圍血管擴張;④大量兒茶酚胺使血管強烈收縮、組織缺氧、微血管通透性增加，血漿外逸，血容量減少；⑤腫瘤分泌多種擴血管物質，如舒血管腸肽、腎上腺髓質素等。

3.心臟表現大量兒茶酚胺可引起兒茶酚胺性心肌病，伴心律失常，如期前收縮、陣發性心動過速，甚至心室顫動。部分患者可發生心肌退行性變、壞死、炎性改變。患者可因心肌損害發生心力衰竭，或因持久性血壓過高而發生心肌肥厚、心臟擴大、心力衰竭、非心源性肺水腫。心電圖可出現穿壁性心肌梗死圖形，此種表現又可消失。

（二）代謝紊亂

1.基礎代謝增高腎上腺素可作用於中樞神經及交感神經系統控制下的代謝過程，使患者耗氧量增加。代謝亢進可引起發熱、消瘦。

2.糖代謝紊亂肝糖原分解加速及胰島素分泌受抑制而肝糖異生加強，可引起血糖過高，糖耐量減低。

3.脂代謝紊亂脂肪分解加速、血遊離脂肪酸增高。

4.電解質代謝紊亂少數患者可出現低鉀血症，可能與兒茶酚胺促使K↑+進入細胞內及促進腎素、醛固酮分泌有關。也可出現高鈣血症，可能為腫瘤分泌甲狀旁腺激素相關蛋白。

（三）其他臨床表現

1.消化系統腸蠕動及張力減弱，可引起便秘，甚至腸擴張。兒茶酚胺可使胃腸壁內血管發生增殖性及閉塞性動脈內膜炎，可造成腸壞死、出血、穿孔。膽石症發生率較高，與兒茶酚胺使膽囊收縮減弱、Oddi括約肌張力增強，引起膽汁瀦留有關。

2.腹部腫塊少數患者在左或右側中上腹部可觸及腫塊，個別腫塊可很大，捫及時應注意有可能誘發高血壓。惡性嗜鉻細胞瘤可轉移到肝，引起肝大。

3.泌尿系統病程長、病情重者可發生腎功能減退。膀胱內嗜鉻細胞瘤患者排尿時常引起高血壓發作，可出現膀胱擴張，無痛性肉眼血尿，膀胱鏡檢查可作出診斷。

4.血液系統在大量腎上腺素作用下，血容量減少，血細胞重新分布，周圍血中白細胞增多，有時紅細胞也可增多。

5.伴發其他疾病嗜鉻細胞瘤可伴發於一些因基因種系突變而致的遺傳性疾病，如2型多發性內分泌腺瘤病（原癌基因RET突變）、1型多發性神經纖維瘤（抑癌基因NF-1突變）、斑痣性錯構瘤病（抑瘤基因VHL突變）。遺傳性嗜鉻細胞瘤常為多發性，手術治療後易複發。

【診斷與鑒別診斷】

本病的早期診斷甚為重要，腫瘤多為良性，為一可治癒的繼發性高血壓病，切除腫瘤後大多數患者可恢復正常，而未被診斷者有巨大的潛在危險，可在藥物、麻醉、分娩、手術等情況下誘發高血壓危象或休克。對臨床提示本病者，應做以下檢查。

（一）血、尿兒茶酚胺及其代謝物測定

持續性高血壓型患者尿兒茶酚胺及其代謝物香草基杏仁酸(vanillyl mandelic acid，VMA)及甲氧基腎上腺素(metanephrine，MN)和甲氧基去甲腎上腺素(normetanephrine，NMN)皆升高，常在正常高限的兩倍以上，其中MN、NMN的敏感性和特異性最高。陣發性者平時兒茶酚胺可不明顯升高，而在發作後才高於正常，故需測定發作後血或尿兒茶酚胺，後者可以每毫克肌酐量或以時間單位計排泄量。攝入咖啡、可樂類飲料及左旋多巴、拉貝洛爾（柳胺苄心定）、普萘洛爾（心得安）、四環素等藥物可導致假陽性結果；休克、低血糖、高顱內壓可使內源性兒茶酚胺增高。

正常參考值：尿TMN (MN+TMN)為1.5～4.6μmol/d (0.3～0.9mg/d)；血漿NMN為90～570pmol/L(18～102pg/ml)；血漿MN為60～310pmol/L(12～61pg/ml) ；尿VMA為5～44μmol/d (1～8mg/d)；去甲腎上腺素：血漿為380～2365pmol/L(65～400ng/L)，尿為59～470nmol/d(10～80μg/d)；腎上腺素：血漿為0～380pmol/L(0～70ng/L)，尿為0～109nmol/d(0～20μg/d)；尿兒茶酚胺為13～42μg/d。

（二）藥理試驗

對於持續性高血壓患者，尿兒茶酚胺及代謝物明顯增高，不必作藥理試驗。對於陣發性者，如果一直等不到發作，可考慮作胰升糖素激發試驗。給患者靜注胰升糖素1mg，注後1～3分鐘內，如為本病患者，血漿兒茶酚胺增加3倍以上，或升至2000pg/ml，血壓上升。

（三）影像學檢查

應在用α受體阻斷葯控制高血壓後進行。可用以下方法：①B型超聲作腎上腺及腎上腺外（如心臟等處）腫瘤定位檢查：對直徑1 cm以上的腎上腺腫瘤，陽性率較高。②CT掃描：90%以上的腫瘤可準確定位，由於瘤體出血、壞死，CT顯示常呈不均質性。如未事先用α受體阻斷葯控制高血壓，靜注造影劑有可能引起高血壓發作。③MRI：其優點為不需注射造影劑，患者不暴露於放射線，可顯示腫瘤與周圍組織的關係及某些組織學特徵，有助於鑒別嗜鉻細胞瘤和腎上腺皮質腫瘤，可用於孕婦。④放射性核素標記的間碘苄胍(MIBG)可被腎上腺素能囊泡濃集，故用此物作閃爍掃描可顯示兒茶酚胺的腫瘤，特別適用於轉移性、複發性或腎上腺外腫瘤，並可顯示其他的神經內分泌瘤。⑤嗜鉻細胞瘤及另一些神經內分泌瘤細胞可有生長抑素受體表達，利用放射性核素標記的生長抑素類似物奧曲肽作閃爍顯像，有助於定位診斷。⑥如上述方法皆未能確定腫瘤位置，可作靜脈導管術，在不同部位采血測兒茶酚胺的濃度，根據其濃度差別，可大致確定腫瘤的部位。

【治療】

嗜鉻細胞瘤手術切除前採用α受體阻斷葯使血壓下降，減輕心臟的負擔，並使原來縮減的血管容量擴大。常用的α受體阻斷葯為作用較長（半衰期36小時）的酚苄明(phenoxybenzamine，氧苯苄胺)，開始時每日口服2次，每次10mg，按需逐漸加量至血壓得到控制。一般每日30～40mg，有時需用到60mg或更多。不良反應為直立性低血壓，鼻黏膜充血。有時由於α受體被阻滯後β受體活性增強而出現心動過速和心律失常。

選擇性的α1受體阻斷葯哌唑嗪、多沙唑嗪也可獲滿意效果，並可避免全部α受體阻滯的不良後果，如明顯的低血壓和心動過速。半衰期較短，可較靈活調節用量。起始用小劑量以避免嚴重的體位性低血壓。哌唑嗪起始口服0.5mg或1mg，了解患者對此葯的敏感性，以後按需增加，劑量介於每次2～4 mg，日服2～3次。多沙唑嗪每日用量約2～8mg，控釋劑每片4mg，每日1次，1～2片，必要時可加量。

當患者驟發高血壓危象時，應積極搶救：立即靜脈緩慢推注酚妥拉明(phentolamine，regitine) 1～5mg。同時密切觀察血壓，當血壓下降至160/100mmHg左右即停止推注，繼之以10～15mg溶於5%葡萄糖生理鹽水500ml中緩慢靜脈滴注。也可舌下含服鈣拮抗藥硝苯地平10mg，以降低血壓。

在手術治療前，α受體阻斷葯的應用一般不得少於2周，並進正常或含鹽較多的飲食（心衰者除外），以使原來縮減的血容量恢復正常。雖然酚苄明作用時間較長，仍宜用到手術前一日為止，以免手術時出現血壓驟升。術前β受體阻斷葯不必常規應用，如患者有心動過速或心律失常則需採用。在用β受體阻斷葯之前，必須先用α受體阻斷葯使血壓下降，如單獨用β受體阻斷葯，則由於阻斷β受體介導的舒血管效應而使血壓升高，甚而發生肺水腫，尤其是分泌腎上腺素為主的患者。

切除嗜鉻細胞瘤有一定危險性，必須在富有經驗的外科醫師和麻醉師主持下施行。在麻醉誘導期，手術過程中，尤其在接觸腫瘤時，可出現急驟血壓升高和（或）心律失常。對血壓驟增者，可採用速效的α受體阻斷葯酚妥拉明靜脈推注，繼之以靜滴或用硝普鈉靜滴。對心律失常者，可用β受體阻斷葯或其他抗心律失常葯，如利多卡因等。瘤被切除後，血壓一般降至90/60mmHg。如血壓低，周圍循環不良，表示血容量不足，應補充適量全血或血漿，必要時也可靜脈滴注適量去甲腎上腺素，但不可用縮血管葯來代替補充血容量。

嗜鉻細胞瘤切除後，血壓多能恢復正常，但在手術後第1周，血壓仍可偏高，同時尿、血兒茶酚胺也可偏高。其原因可能為手術後的應激狀態，或是患者原來體內儲存的兒茶酚胺較多，因此在手術後1個月左右，根據血壓狀態和血、尿兒茶酚胺，方能更準確地判斷治療效果。小部分患者手術後仍有高血壓，可能因合併原發性高血壓，或兒茶酚胺長期增多損傷血管所致。由於嗜鉻細胞瘤有可能為多發性或複發性，故術後應隨訪觀察。

惡性嗜鉻細胞瘤的治療較困難，一般對放療和化療不敏感，可用抗腎上腺素葯作對症治療。鏈佐星（鏈脲黴素）治療的效果不一。也可用酪氨酸羥化酶抑製劑α-甲基間酪氨酸阻礙兒茶酚胺的生物合成。↑（131）I-MIBG治療可獲一定效果，用後血壓可下降，兒茶酚胺的排出量減少。已發生轉移的惡性嗜鉻瘤的預後不一，重者在數月內死亡，少數可活10年以上，5年生存率約為45%。轉移最常見的部位為骨骼、肝、淋巴結、肺，其次為腦、胸膜、腎等。

（陳家倫）

第十七章原發性甲狀旁腺功能亢進症

甲狀旁腺功能亢進症（hyperparathyroidism，簡稱甲旁亢）可分為原發性、繼發性、三發性3種。原發者是由於甲狀旁腺本身病變（腫瘤或增生）引起的甲狀旁腺激素(PTH)合成與分泌過多，通過其對骨與腎的作用，導致血鈣增高和血磷降低。主要臨床表現為反覆發作的腎結石、消化性潰瘍、精神改變與廣泛的骨吸收。近年來，不少患者由於常規測定血清鈣而得以及時發現。繼發性甲旁亢是由於各種原因所致的低血鈣，刺激甲狀旁腺，使之增生、肥大，分泌過多的PTH，見於腎功能不全、骨質軟化症和小腸吸收不良等。三發性甲旁亢是在繼發性甲旁亢的基礎上，由於腺體受到持久和強烈的刺激，部分增生組織轉變為腺瘤，自主地分泌過多的PTH，主要見於腎衰竭。本文著重介紹原發性甲旁亢。

【病因和病理】

原發性甲旁亢是由於甲狀旁腺腺瘤、增生或腺癌引起PTH分泌過多。

（一）腺瘤

約佔總數的85%，絕大多數為單個腺瘤，且多位於下方的甲狀旁腺。6%～10%甲狀旁腺腺瘤可位於胸腺、心包或食管後。腺瘤體積一般較小，重0.5～5.0g，但也可大至10～20g。有完整的包膜，其中主要是主細胞，有時從組織學上與增生不易區分。

（二）增生

約10%的病例為甲狀旁腺增生，常累及上下4個腺體，外形不規則，無包膜，其中主要也是主細胞。但有時增生組織周圍可形成假包膜，易誤認為多發性甲狀旁腺腺瘤。

（三）腺癌

甲狀旁腺癌較少見。伴有功能亢進的甲狀旁腺癌占原發性甲旁亢的2%以下。部分甲狀旁腺癌發展較緩慢，早期手術切除可獲痊癒，但部分病例發展迅速，可遠處轉移至肺、肝、骨等。

（四）家族性多發性內分泌腺瘤病(multiple endocrine neoplasia MEN)

部分患者為MEN1型和2A型的一部分，為常染色體顯性遺傳，有明顯的家族發病傾向。近年來的研究認為不同類型的MEN有不同的基因缺陷。突變的MEN1的基因位於11號染色體長臂，11q13帶。MEN2A基因則位於第10對染色體長臂上，即10q11.2帶，為RET原癌基因，其表達產物為ret蛋白。

【病理生理】

由於甲狀旁腺大量分泌PTH，使骨鈣溶解釋放人血，引起高鈣血症; PTH還可在腎促進25-(OH)D↓3轉化為活性更高的1，25-(OH)↓2D↓3，後者促進腸道鈣的吸收，進一步加重高鈣血症。同時，腎小管對無機磷再吸收減少，尿磷排出增多，血磷降低。由於腫瘤的自主性，血鈣過高不能抑制甲狀旁腺PTH的分泌，故血鈣持續增高。如腎功能完好，尿鈣排泄量隨之增加出現高尿鈣。PTH促進骨基質分解，黏蛋白、羥脯氨酸等代謝產物自尿排泄增多，形成尿路結石或腎鈣鹽沉著症(nephrocalcinosis)，加重腎臟負荷，影響腎功能，甚至發展為腎功能不全。持續增多的PTH，引起廣泛骨吸收脫鈣等改變，嚴重時可形成纖維囊性骨炎（棕色瘤）。血鈣過高還可導致遷徙性鈣化，如肺、胸膜、胃腸黏膜下血管內、皮膚等，如發生在肌腱與軟骨，可引起關節部位疼痛。

PTH抑制腎小管重吸收碳酸氫鹽，使尿呈鹼性，進一步促使腎結石的形成，同時還可引起高氯血症性酸中毒，後者使遊離鈣增加，加重高鈣血症癥狀。高濃度鈣離子可刺激胃泌素的分泌，胃壁細胞分泌胃酸增加，形成高胃酸性多發性胃十二指腸潰瘍;激活胰腺管內胰蛋白酶原，引起自身消化和胰腺的氧化應激反應，發生急性胰腺炎。

【臨床表現】

本病多見於20～50歲的成年入，40歲以後發病率顯著增加，女性2倍於男性。本病的主要臨床表現可歸納為以下幾方面：

（一）高鈣血症

血鈣增高所引起的癥狀可影響多個系統：①中樞神經系統可出現記憶力減退，情緒不穩定，輕度個性改變，抑鬱，嗜睡，有時由於癥狀無特異性，患者可被誤診為神經症。②神經肌肉系統可出現倦怠，四肢無力，以近端肌肉為甚，可出現肌萎縮，常伴有肌電圖異常。當血清鈣超過3mmol/L時，容易出現明顯精神癥狀如幻覺、狂躁，甚至昏迷。③消化系統可表現為食慾減退、腹脹、消化不良、便秘、噁心、嘔吐；約5%的患者有急性或慢性胰腺炎發作;也可引起頑固性消化性潰瘍，除十二指腸球部外，還可發生胃竇、十二指腸球後潰瘍甚至十二指腸降段、橫段或空腸上段等處潰瘍。④軟組織鈣化影響肌腱、軟骨等處可引起非特異性關節痛。⑤皮膚鈣鹽沉積可引起皮膚瘙癢。

（二）骨骼系統

患者早期可出現骨痛，主要位於腰背部、髖部、肋骨與四肢，局部有壓痛。後期主要表現為纖維囊性骨炎，可出現骨骼畸形與病理性骨折，身材變矮，行走困難，甚至卧床不起。部分患者可出現骨囊腫，表現為局部骨質隆起。

（三）泌尿系統

長期高血鈣可影響腎小管的濃縮功能，出現多尿、夜尿、口渴等，還可出現腎結石與腎實質鈣化，反覆發作的腎絞痛與血尿。尿路結石可誘發尿路感染或引起尿路梗阻，如不及時治療，可演變成慢性腎盂腎炎，進一步影響腎功能。腎鈣質沉著症可導致腎功能逐漸減損，最後可引起腎功能不全。

（四）其他

甲旁亢患者可有家族史，常為MEN的一部分，可與垂體瘤及胰島細胞瘤同時存在，即MEN 1型;也可與嗜鉻細胞瘤及甲狀腺髓樣癌同時存在，即MEN2A型。

（五）高鈣危象

嚴重病例可出現重度高鈣血症，伴明顯脫水，威脅生命，應緊急處理。

【實驗室及輔助檢查】

（一）血

血清總鈣多次超過2. 75mmol/L或血清遊離鈣超過1.28mmol/L應視為疑似病例.如同時伴有維生素D缺乏，腎功能不全或低白蛋白血症，血清總鈣可不高，但血清遊離鈣是增高的。血清磷一般均降低，但在腎功能不全時血清磷可不低。血清鹼性磷酸酶常增高，在骨骼病變比較顯著的患者尤為明顯。血氯常升高，血HCO↓3↑-常降低，可出現代謝性酸中毒。

（二）尿

尿鈣常增加，但由於PTH降低鈣的清除率，當血清鈣低於2.87mmol/L時，尿鈣增加可不明顯。尿磷常增高，由於飲食等因素的影響，診斷意義不如尿鈣增多。尿cAMP增加，但注射外源性PTH後，尿cAMP不再進一步增加。尿羥脯氨酸常增加，與血清鹼性磷酸酶增高一樣，均提示骨骼明顯受累。

（三）血清PTH測定測定血清PTH可直接了解甲狀旁腺的功能。有氨基端片段、中間段和羧基端片段的放射免疫分析法和全分子PTH 1-84的免疫放射法以及免疫化學發光法。後兩者的敏感性與特異性均大為提高，是原發性甲狀旁腺功能亢進症的主要診斷依據。該法正常範圍為1～10pmol/L，平均值為3.42pmol/L。本症患者血清PTH在10pmol/L以上。血PTH水平增高結合血清鈣值一起分析有利於鑒別原發性和繼發性甲旁亢。

（四）X線檢查

X線表現和病變的嚴重程度相關。典型表現為普遍性骨質疏鬆，瀰漫性脫鈣;頭顱相顯示毛玻璃樣或顆粒狀，少見局限性透亮區；指趾有骨膜下吸收，皮質外緣呈花邊樣改變;牙周膜下牙槽骨硬板消失;纖維性囊性骨炎在骨的局部形成大小不等的透亮區，長骨骨幹多見。腹部平片示腎或輸尿管結石、腎鈣化。

（五）骨密度測定和骨超聲速率檢查

顯示骨量丟失和骨強度減低。

【診斷與鑒別診斷】

（一）甲旁亢的定性診斷

如患者有反覆發作尿路結石、骨痛，骨骼X線攝片有骨膜下皮質吸收、囊腫樣變化、多發性骨折或畸形等；實驗室檢查有高血鈣、低血磷、血清鹼性磷酸酶增高、尿鈣增高，診斷基本上可以確定。為確定本病診斷尚須作血清PTH測定，並結合血清鈣測定，特別在早期、無癥狀患者，血清PTH增高的同時伴有高鈣血症是重要的診斷依據。其他原因所致血鈣增高時，PTH分泌被抑制，血清PTH常降低或不能測得。

（二）甲旁亢的定位診斷

定性診斷確立之後，尚需頸部超聲檢查、放射性核素檢查如↑（99m）Tc甲氧基異丁基異腈(MIBI)、頸部和縱隔CT掃描等定位診斷，這對手術治療十分重要。

（三）鑒別診斷

早期僅表現為高鈣血症的患者，應與其他引起高鈣血症的疾病作鑒別。

惡性腫瘤如肺癌、腎癌等分泌一種蛋白質，可與PTH受體結合，產生與PTH相似的作用，稱為PTH相關蛋白(PTHrP)，從而引起高鈣血症與低磷血症（稱伴瘤高鈣血症）。伴瘤高鈣血症者其血清PTH常降低或不能測得，且常有原發惡性腫瘤的臨床表現，如能將腫瘤切除，血清鈣可下降。但有時腫瘤部位較隱匿，尚未出現癥狀時即可出現高鈣血症。因此，原因不明的高血鈣必須除外腫瘤的可能性。

其他引起高鈣血症的疾病如結節病、維生素D過量等其血PTH正常或降低，皮質醇抑制試驗可鑒別。繼發性甲旁亢患者血清PTH可明顯增高，但血清鈣常降低，多見於慢性腎功能不全及維生素D缺乏症。長期應用噻嗪類利尿葯也可引起輕度高鈣血症，但停葯後可恢復正常。在年輕的無癥狀患者或血PTH僅輕度增高者，高鈣血症很可能是家族性低尿鈣性高鈣血症，而不是甲旁亢。

此外，還應與代謝性骨病如骨質疏鬆症、骨質軟化症、腎性骨營養不良等相鑒別。

【治療】

有癥狀或有併發症的原發性甲旁亢患者，外科手術是唯一有確切效果的措施，故本病原則上手術治療。若高鈣血症極輕微，或年老、體弱不能進行手術，可試用藥物治療。

（一）手術探查和治療

手術探查時，如僅一個甲狀旁腺腫大，提示為單個腺瘤，應切除腫瘤。如四個腺體均增大，提示為增生，則應切除三個腺體，第四個切除50%，必要時可作冷凍切片。異位甲狀旁腺大多位於縱隔，可順沿甲狀腺下動脈分支追蹤搜尋。如手術成功，血清PTH及血、尿鈣、磷異常可獲得糾正。術後低鈣血症者只需給予高鈣飲食或口服鈣劑。但在纖維囊性骨炎患者，由於「骨飢餓」可繼發嚴重的低鈣血症，或剩留的甲狀旁腺血液供應發生障礙，手術後出現嚴重低鈣血症。如血清鈣持續在2mmol/L以下，可出現Chvostek征與Trousseau征，或有手足搐搦，可靜脈注射10%葡萄糖酸鈣10～20ml。必要時，一日內可重複2～3次，或置於5%葡萄糖溶液中靜脈滴注。滴注速度取決於低鈣癥狀的程度與對治療的反應。如2～3天內仍不能控制癥狀，可加用維生素D製劑。可用骨化三醇0.25～1.0μg/d，作用快，停葯後作用消失也快。如同時伴有低鎂血症，應加以糾正。

（二）無癥狀性甲旁亢者治療

如血清鈣<3mmol/L，腎功能正常，可定期隨訪，如有下列情況則需手術治療：①有骨吸收病變的X線表現或骨密度降低；②活動性尿路結石或腎功能減退；③血清鈣水平≥3mmol/L；④iPTH（血清免疫活性PTH）較正常增高2倍以上;⑤嚴重的精神病、潰瘍病、胰腺炎等。

（三）西咪替丁

200mg口服，每6小時一次，可阻滯PTH的合成和（或）分泌，血鈣可降至正常，可試用於有手術禁忌的患者、手術前準備及急性原發性甲狀旁腺危象。

（四）處理高鈣危象

甲旁亢患者血清鈣>3.75mmol/L時稱高鈣危象，嚴重威脅生命，應予以緊急處理。①大量滴注生理鹽水，根據失水情況每天給4～6L。大量生理鹽水一方面可糾正失水，同時因多量鈉從尿中排出而促使鈣從尿中排出。②二膦酸鹽，如帕米膦酸鈉60mg，靜脈滴注，用1次，或30mg每天滴注1次，連用2天。應用時以10ml注射用水稀釋，加入1000ml液體（生理鹽水或5%葡萄糖液）中靜脈滴注。不可用含鈣的液體，如林格(Ringers』)注射液。③呋塞米40～60mg靜脈注射，促使尿鈣排出，但同時可導致鎂與鉀的喪失，應適當補充。④降鈣素(calcitonin)可抑制骨質吸收，2～8U/(kg·d)皮下或肌內注射。⑤血液透析或腹膜透析降低血鈣。當血清鈣降至3. 25mmol/L以下時，則較相對安全。⑥糖皮質激素（氫化可的松或地塞米松）靜滴或靜注。

【預後】

血清鈣水平是判斷手術是否成功的指標。手術成功者，高鈣血症和高PTH血症被糾正，不再形成新的泌尿系統結石，術後1～2周骨痛開始減輕，6～12個月癥狀明顯改善，骨結構修復需1～2年或更久。

（張素華）

第十八章甲狀旁腺功能減退症

甲狀旁腺功能減退症（hypoparathyroidism，簡稱甲旁減）是指甲狀旁腺素(PTH)分泌過少和（或）效應不足而引起的一組臨床綜合征。其臨床特點是手足搐搦、癲癇樣發作、低鈣血症和高磷血症。臨床常見類型有特發性甲旁減、繼發性甲旁減、低血鎂性甲旁減，少見類型包括假性甲旁減等。長期口服鈣劑和維生素D製劑可使病情得到控制。

【病因及發病機制】

PTH從合成、釋放、與靶器官受體結合的過程中，任何一個環節的障礙均可引起甲旁減，包括PTH生成減少、分泌受抑制、作用受阻三類原因。

（一）PTH生成減少

有繼發性和特發性兩種原因。前者主要是由於甲狀腺或頸部手術誤將甲狀旁腺切除或損傷所致，也可因甲狀旁腺手術或頸部放射治療而引起。特發性甲旁減的病因尚未明確，可能與自身免疫有關。患者血中可檢出甲狀旁腺抗體，並可伴有腎上腺皮質、甲狀腺或胃壁細胞抗體。還可伴有其他自身免疫病如原發性甲狀腺功能減退症、惡性貧血、特發性腎上腺皮質萎縮所致的Addison病等。本病可有家族史，伴有性聯隱性遺傳或常染色體隱性或顯性遺傳。

（二）PTH分泌受抑制

嚴重低鎂血症可暫時性抑制PTH分泌，引起可逆的甲旁減，因為鎂離子為釋放PTH所必需。缺鎂時，血清PTH明顯降低或測不出。補充鎂後，血清PTH立即增加。低鎂血症還可影響PTH對周圍組織的作用。

（三）PTH作用障礙

由於PTH受體或受體後缺陷，使PTH對其靶器官（骨、腎）組織細胞的作用受阻，從而導致PTH抵抗，稱為假性甲旁減。本病為一種遺傳性疾病，致病基因定位於20q13.11（GNASI基因突變），其主要與GTP結合蛋白的α亞基有關。缺陷可存在於PTH受體、腺苷環化酶、G蛋白，突變通過母親遺傳。

【病理生理】

由於PTH缺乏，破骨作用減弱，骨吸收降低；同時因1，25-(OH)↓2D↓3形成減少而腸道鈣吸收減少;腎小管鈣重吸收降低而尿鈣排出增加，從而引起血鈣降低。但當血清鈣降至約1.75mmol/L以下時，尿鈣濃度顯著降低甚而不可測得。由於腎排磷減少，血清磷增高。低血鈣與高血磷是甲旁減的臨床生化特徵。由於PTH缺乏，尿cAMP降低，但注射外源性PTH後，尿cAMP立即上升。血清鈣濃度降低主要是鈣離子濃度降低，當達到一定嚴重程度時，神經肌肉興奮性增加，可出現手足搐搦，甚至驚厥。長期低鈣血症可引起白內障，基底神經節鈣化，皮膚、毛髮、指甲等外胚層病變，在兒童可影響智力發育。

【臨床表現】

甲狀旁腺功能減退症的癥狀取決於血鈣降低的程度與持續時間以及下降的速度。

（一）神經肌肉應激性增加

可出現指端或嘴部麻木和刺痛，手足與面部肌肉痙攣，隨即出現手足搐搦（血清鈣一般在2mmol/L以下），典型表現為雙側拇指強烈內收，掌指關節屈曲，指骨間關節伸展，腕、肘關節屈曲，形成鷹爪狀。有時雙足也呈強直性伸展，膝關節與髖關節屈曲。發作時可有疼痛，但由於形狀可怕，患者常異常驚恐，因此加重手足搐搦。有些輕症或久病患者不一定出現手足搐搦。其神經肌肉興奮性增高主要表現為面神經叩擊征（Chvostek征）陽性，用手指叩擊耳前和顴弓下的面神經，同側面肌抽動。束臂加壓試驗（Trousseau征）陽性，維持血壓稍高於收縮壓(10mmHg) 2～3分鐘，如出現手足搐搦即為陽性，有時當血壓介於收縮壓與舒張壓之間時也可出現陽性反應。

（二）神經、精神癥狀

有些患者，特別是兒童可出現驚厥或癲癇樣全身抽搐，如不伴有手足搐搦，常可誤診為癲癇大發作。手足搐搦發作時也可伴有喉痙攣與喘鳴。常由於感染、過勞和情緒等因素誘發。女性在月經期前後更易發作。除了上述表現外，長期慢性低鈣血症還可引起錐體外神經癥狀，包括典型的帕金森病的表現，糾正低血鈣可使癥狀改善。少數患者可出現顱內壓增高與視乳頭水腫。也可伴有自主神經功能紊亂，如出汗、聲門痙攣、氣管呼吸肌痙攣及膽、腸和膀胱平滑肌痙攣等。慢性甲旁減患者可出現精神癥狀，包括煩躁、易激動、抑鬱或精神病。

（三）外胚層組織營養變性

白內障在本病者中頗為常見，可嚴重影響視力。糾正低血鈣可使白內障不再發展。牙齒髮育障礙，牙齒鈣化不全，齒釉發育障礙，呈黃點、橫紋、小孔等病變。長期甲旁減患者皮膚乾燥、脫屑，指甲出現縱嵴，毛髮粗而干，易脫落，易患念珠菌感染。血鈣糾正後，上述癥狀也能好轉。

（四）其他

轉移性鈣化多見於腦基底節（蒼白球、殼核和尾狀核），常對稱性分布。腦CT檢查發現率較頭顱X線平片高。其他軟組織、肌腱、脊柱旁韌帶等均可發現鈣化。心電圖檢查可發現QT時間延長，主要為ST段延長，伴異常T波。腦電圖可出現癲癇樣波。血清鈣糾正後，心、腦電圖改變也隨之消失。

【實驗室檢查】

多次測定血清鈣，若<2. 2mmol/L者，存在低血鈣。有癥狀者，血清總鈣一般≤1.88mmol/L，血清遊離鈣≤0.95mmol/L。多數患者血清磷增高，部分正常。尿鈣、尿磷排出量減少。鹼性磷酸酶正常。血PTH多數低於正常也可在正常範圍，因低鈣血症對甲狀旁腺是一強烈刺激，血清總鈣≤1.88mmol/L時，血PTH值應增加5～10倍，所以低鈣血症時，如血PTH在正常範圍，仍屬甲狀旁腺功能減退。因此，檢測血PTH時應同時測血鈣，兩者一併分析。

【診斷與鑒別診斷】

本病常有手足搐搦反覆發作史。Chvostek征與Trousseau征陽性。實驗室檢查如有血鈣降低(常低於2mmol/L)、血磷增高(常高於2mmol/L)，且能排除腎功能不全者，診斷基本上可以確定。如血清PTH測定結果明顯降低或不能測得，或滴注外源性PTH後尿磷與尿cAMP顯著增加，診斷可以肯定。在特發性甲旁減的患者，臨床上常無明顯病因可發現，可有家族史。手術後甲旁減常於甲狀腺或甲狀旁腺手術後發生。

特發性甲旁減尚需與下列疾病鑒別：

（一）假性甲狀旁腺功能減退症(pseudohypoparathyroidism，PHP)

本病是一種具有以低鈣血症和高磷血症為特徵的顯性或隱性遺傳性疾病，典型患者可伴有發育異常、智力發育遲緩、體態矮胖、臉圓，可見掌骨（跖骨）縮短，特別是對稱性第4與第5掌骨縮短。由於PTH受體或受體後缺陷，周圍器官對PTH無反應（PTH抵抗），PTH分泌增加，易與特發性甲旁減鑒別。

假性甲旁減又可分為Ⅰ型與Ⅱ型。靜脈滴注200U PTH後，尿cAMP與尿磷不增加（仍低）為Ⅰ型；尿cAMP增加，但尿磷不增加為Ⅱ型。以Ⅰ型最常見，又可分為Ⅰ a、Ⅰb、Ⅰc三個亞型，體外測定表明Ⅰa型中刺激性G蛋白亞基(Gs)活性下降Ⅰ、Ⅰ c型患者常伴有掌骨、趾骨變短以及營養發育異常的其他特徵，Ⅰb型表型正常。本病的治療基本上與特發性甲狀旁腺功能減退症相同。

（二）嚴重低鎂血症(血清鎂低於0.4mmol/L)

患者也可出現低血鈣與手足搐搦。血清PTH可降低或不能測得。但低鎂糾正後，低鈣血症迅即恢復，血清PTH也隨之正常。

（三）其他

如代謝性或呼吸性鹼中毒，維生素D缺乏，腎功能不全，慢性腹瀉、鈣吸收不良等，應加以鑒別。

【治療】

治療目的是：①控制癥狀，包括中止手足搐搦發作，使血清鈣正常或接近正常；②減少甲旁減併發症的發生；③避免維生素D中毒。

（一）急性低鈣血症的治療

當發生手足搐搦、喉痙攣、哮喘、驚厥或癲癇樣大發作時，即刻靜脈注射10%葡萄糖酸鈣10～20ml，注射速度宜緩慢，必要時4～6小時後重複注射，每日酌情1～3次不等。若發作嚴重可短期內輔以地西泮或苯妥英鈉肌內注射，以迅速控制搐搦與痙攣。

（二）間歇期處理

1.鈣劑每日應長期口服鈣劑，服含鈣元素1～1.5g的藥物鈣(供給1g元素鈣需乳酸鈣7.7g，葡萄糖酸鈣11g，氯化鈣3.7g，或碳酸鈣2.5g)。維持血鈣接近正常水平為宜。孕婦、乳母酌加，小兒也需多些。血鈣升高後，磷腎閾相應降低，尿磷排出增加，血磷隨之下降，常不需降低血磷的藥物。飲食中注意攝入高鈣、低磷食物。

2.維生素D及其衍生物輕症甲旁減患者，經補充鈣與限制磷的治療後，血清鈣可基本保持正常，癥狀控制。癥狀較重患者則須加用維生素D製劑，常用劑量為：維生素D↓3 3萬～10萬U/d；或1α-(OH)D↓3 1～4μg/d；1，25-(OH)↓2D↓3 0.75～1. 5μg/d。用藥期間應定期複查血、尿鈣水平，及時調整劑量。避免維生素D過量中毒、高鈣血症發生。

甲旁減時腎1α羥化作用減弱，外源性維生素D轉變為活性維生素D的過程受到障礙，故需要較大劑量，起效慢，在體內的清除亦慢，停葯後作用消失需2周至4個月。羥化的活性維生素D療效迅速且較穩定，口服較方便，停葯後3～6天作用即消失，但價格較貴。

維生素D與鈣劑的劑量可相互調節。增加維生素D劑量可加速腸道鈣吸收，鈣劑可相應減少；增加鈣劑也可增加腸道鈣吸收，可相應減少維生素D的補充。甲旁減時，腎小管重吸收鈣減少，腎小球濾出鈣的排泄量增加，在血鈣正常條件下(如2.35mmol/L，即9.5mg/dl)即出現明顯的高尿鈣，因而甲旁減用鈣劑和維生素D治療的目標為減輕、控制臨床癥狀，而不是將血鈣提到正常範圍，宜將血清鈣保持在2.0～2.25mmol/L之間。如此可防止手足搐搦發作，同時使尿鈣不至過高，以避免尿路結石、腎鈣質沉積、腎功能減退，並防止維生素D中毒。

3.補鎂對伴有低鎂血症者，應立即補充鎂，如25%的硫酸鎂10～20ml加入5%葡萄糖鹽水500ml中靜脈滴注，或用10%葡萄糖溶液肌內注射，劑量視血鎂過低程度而定。低鎂血症糾正後，低鈣血症也可能隨之好轉。

4.甲狀旁腺移植對藥物治療無效或已發生各種併發症的甲旁減患者可考慮同種異體甲狀旁腺移植治療，但尋找供體困難。

【預防】

在甲狀腺及甲狀旁腺手術時，避免甲狀旁腺損傷或切除過多，以預防繼發性甲旁減的發生。

（張素華）

第十九章多發性內分泌腺瘤病

多發性內分泌腺瘤病(multiple endocrine neoplasia，MEN)為一組遺傳性多種內分泌組織發生腫瘤綜合征的總稱，有2個或2個以上的內分泌腺體病變。腫瘤可為良性或惡性，可為具功能性（分泌活性激素並造成特徵性臨床表現）或無功能性，可同時出現或先後發生，間隔期可長可短，病情可重可輕，病程可緩可急。MEN可分為兩種類型：MEN 1及MEN 2，後者又分為2種亞型：MEN 2A，MEN 2B。此外，還有不能歸屬於MEN 1或MEN 2的混合型MEN。

第一節多發性內分泌腺瘤病1型

MEN 1為一常染色體顯性遺傳疾病，又稱Wermer綜合征，在普通人群中患病率約為2～20/10萬。MEN 1患者中約10%其基因突變屬新出現的，稱為散發性。MEN 1可有多種臨床表現，其發生率於不同家系及同一家系的患病者中變化不一。

【甲狀旁腺功能亢進症】

為MEN 1中最常見並最早出現的病變，與腺瘤所致散發性甲旁亢病例相比較，起病較早（20餘歲），男女發病率相仿而非女多於男，在病理上為多個甲狀旁腺增生，大小可不一致。診斷依據同於一般散發性病例。甲旁亢所致高鈣血症可加重同時並存的胃泌素瘤患者癥狀及血胃泌素升高水平。

【腸胰內分泌瘤】

可為功能性或無功能性，包括以下腫瘤：胃泌素瘤，常伴Zollinger-Ellison綜合征，約佔MEN 1中腸胰瘤的50%～60%。此種胃泌素瘤的特點為體積小、多中心性，且可為異位性，不位於胰腺內，而處於十二指腸黏膜下，同於散發性者，常為惡性，但其侵犯性不如散發性者嚴重。診斷依據為同時存在高胃泌素血症及高胃酸分泌，據此可與常見的胃酸缺乏症伴高胃泌素血症相鑒別。必要時可作胰泌素(secretin)興奮試驗，胃泌素瘤患者血漿胃泌素升高。由於MEN中胃泌素瘤體積小，其定位診斷較困難，CT及MRI可檢出肝轉移性病灶，但對胃泌素瘤往往難以確診，進一步定位方法包括內鏡超聲、選擇性動脈注射胰泌素後肝靜脈采血測胃泌素以及放射性核素標記奧曲肽掃描。MEN 1中胰島素瘤發生率約佔起源於胰島腫瘤的20%，其餘的為胰升糖素瘤、舒血管腸肽瘤及無功能瘤。MEN 1中胰島素瘤亦常為多中心性，定位亦較困難，內鏡超聲檢查、選擇性滴注鈣劑後肝靜脈采血測胰島素等有助於定位。

【垂體瘤】

發生率約為25%，大多為催乳素瘤，可伴或不伴生長激素分泌增多，其次為生長激素瘤、無功能瘤及ACTH瘤伴Cushing綜合征。MEN 1中垂體瘤甚少為惡性，其診斷、治療同於散發性病例。

【腎上腺腺瘤及其他病變】

包括分泌皮質醇的腺瘤可見於MEN 1。MEN 1中出現的Cushing綜合征有3種可能性：①腎上腺腺瘤；②垂體ACTH瘤；③類癌伴異位ACTH綜合征。以垂體瘤較多見。在MEN 1中甲狀腺腺瘤及其他甲狀腺疾病亦較為多見。在MEN 1的家族成員中，出現皮下脂肪瘤、皮膚膠原瘤及多發性面部血管纖維瘤者約佔30%～90%，此類表現有助於對這些個體進行篩查，以明確攜帶MEN 1缺陷基因者。

【MEN 1發病機制】

MEN 1基因位於第11號染色體，11q13帶，編碼一含610個氨基酸的蛋白質，稱為「多發性內分泌腺瘤蛋白」(menin)。根據MEN 1中menin基因缺陷的狀況可推測其為一抑瘤基因。menin基因缺陷的性質多樣化，並覆蓋整個基因，常產生一截短並失去功能的menin。除此通過遺傳見於全身細胞的基因缺陷外，在MEN 1腫瘤組織中發現menin另一等位基因也發生缺失，從而在腫瘤組織中menin兩個等位基因都發生突變，一個是遺傳的，全身細胞都存在，另一個是在一些出現腫瘤的特定組織中發生的獲得性突變，於是在這些組織中，menin兩個等位基因功能皆喪失，導致細胞增殖，發生腫瘤，這一現象符合兩次打擊致腫瘤抑制基因功能喪失致瘤的模型。約20%散發性甲狀旁腺腺瘤及一部分散發性胰腺內分泌癌、肺類癌亦可出現menin基因突變，但此種突變只發生於腫瘤組織而不見於患者的正常細胞，故不形成疾病家族性集聚現象。

【MEN 1的治療】

MEN 1中甲狀旁腺功能亢進症的治療為切除3個甲狀旁腺，另一個切除一半，留下半個甲狀旁腺，也有主張作4個甲狀旁腺全切除，將外表上最接近正常的一個腺體的一半移植於一側習慣上非主要使用的前臂肌肉中。手術治療後甲旁亢持續存在或複發的頻率皆明顯高於散發性甲旁亢患者。術後甲旁亢持續存在，即血鈣與血甲狀旁腺激素皆未恢復正常者佔36%；複發者，指血鈣恢復正常3個月以上甲旁亢又複發佔16%；而散發性病例術後疾病持續存在及複發者分別佔4%及16%。MEN 1中手術後甲旁亢持續存在發生率高的一個原因是由於甲狀旁腺不止4個，或有異位的甲狀旁腺組織；複發率高是由於剩餘的甲狀旁腺組織繼續受到促進生長的刺激。

【MEN 1的篩查】

對患MEN 1者的家族成員應作全面的病史採集及體檢。重要的實驗室檢查為血離子鈣濃度測定，或作血總鈣測定加血漿蛋白測定作校正，從15歲起開始定期檢查。此外催乳素、胃泌素及空腹血糖測定也有助於診斷。menin基因突變檢測由於過於複雜、昂貴，只有具備條件的研究室方可施行。

第二節多發性內分泌腺瘤病2型

MEN 2為一常染色體顯性遺傳疾病。其患病率約佔普通人群的1～10/10萬，攜帶有MEN 2缺陷基因者，其疾病外顯率高於80%。MEN 2可分為兩種獨立的綜合征：MEN2A，又稱Sipple綜合征，以及MEN 2B。MEN 2A的臨床表現包括甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤及甲狀旁腺功能亢進症; MEN 2B則包括甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤及一些身體異常表現，但甲狀旁腺功能亢進症少見。

【甲狀腺髓樣癌(MCT)】

為MEN 2中最常見並最早出現的病變，而且是決定病程進展的最重要因素。MCT的病理演變開始時為產生降鈣素的甲狀腺濾泡旁細胞增生，以後發展為癌，常為多中心性，並集中於甲狀腺的上1/3處，此與正常甲狀腺內濾泡旁細胞的分布狀況相符。全部甲狀腺髓樣癌中約1/4為遺傳性的，後者的分布約45%為MEN 2A，50%為單一性家族性MCT，5%為MEN 2B，MEN 2B中的MCT為家族性病例中病情最重、發生最早（常在5歲前即出現）、進展最快者。MCT的擴散最初在甲狀腺內，繼而累及區域性淋巴結，至後期可轉移至肝、肺、骨骼。MEN 2中MCT的生化診斷依據為五肽胃泌素或靜脈滴注鈣促使血漿降鈣素明顯升高。病理診斷於分化不良的甲狀腺腫瘤可用免疫組化染色顯示降鈣素陽性結果。細胞外澱粉樣沉積物可與抗降鈣素的抗血清起反應也有助於診斷。

【嗜鉻細胞瘤】

約見於攜帶MEN 2基因個體的50%，多位於腎上腺，常為雙側性，惡性者少見。病理變化亦經過腎上腺髓質增生階段，以後發展為腫瘤。診斷方法同一般嗜鉻細胞瘤病例。

【甲狀旁腺功能亢進症】

MEN 2中的甲旁亢與MEN 1者一樣系由甲狀旁腺增生所致，約見於25%的MEN 2A患者，而於MEN 2B中較少見。MEN 2中的甲旁亢對外科手術的療效較好，不似MEN 1中者難治。

MEN 2B患者呈現一些不見於MEN 2A的臨床表現，包括一些部位黏膜神經瘤：舌、唇、眼瞼及胃腸道，類Marfan綜合征體態（胸廓凹陷、肢體細長等）。

【MEN 2的發病機制】

MEN 2的發病機制系ret原癌基因(RET)發生突變所致。RET為一單鏈穿膜含酪氨酸激酶的蛋白，在許多起源於神經嵴的細胞（如甲狀腺、腎上腺、腸內部神經系等）中表達，在機體的發育上起重要作用。RET結構上的特徵是在其細胞外部分近細胞膜處聚集有多個半胱氨酸，在細胞內部分則含有一酪氨酸激酶區段。MEN 2A患者RET基因有突變存在，主要位於細胞外近膜處半胱氨酸，可為錯義性突變，或小的DNA片段的缺失或插入，皆累及前述的半胱氨酸。家族性甲狀腺髓樣癌者往往可檢出MEN 2A中半胱氨酸突變，此外還有其他一些氨基酸突變。MEN 2B患者的RET基因突變不涉及MEN 2A中的半胱氨酸及家族性甲狀腺髓樣癌中的氨基酸，其突變的95%以上為甲硫氨酸Met 918變為蘇氨酸(Thr 918)。

【MEN 2的治療】

MEN 2中的甲狀腺髓樣癌，由於其病變為多中心性，應作全部甲狀腺切除術及中心性淋巴結切除，部分甲狀腺切除術將出現疾病複發。手術前應作有關檢查以了解是否有嗜鉻細胞瘤，同時有嗜鉻細胞瘤者應作相應治療及術前準備。MRI以及選擇性靜脈采血測降鈣素有助於發現癌腫轉移灶。已有轉移者手術治療為姑息性而不能根治。化療及放療的效果有限，僅適用於晚期的患者。

MEN 2中嗜鉻細胞瘤的治療同於散發性者。須注意MEN 2中的嗜鉻細胞瘤可為雙側性的，需加強檢查。如為一側性，則在切除後應密切隨訪，以及早發現另一側腫瘤出現並及時治療。

【MEN 2的篩查】

由於RET基因突變的部位有限，對患MEN 2者的家族成員應爭取作基因檢測，遠較以往測定降鈣素的篩查方法可靠。

（陳家倫）

第二十章伴瘤內分泌綜合征

惡性腫瘤可通過產生激素而導致相應臨床表現的出現，稱為伴瘤內分泌綜合征，又稱異位激素綜合征，包括起源於非內分泌組織的腫瘤產生了某種激素，或是起源於內分泌腺的腫瘤（如甲狀腺髓樣癌）除產生此內分泌腺正常時分泌的激素（如降鈣素）外，還釋放其他激素(如ACTH)。有時一個腫瘤除了產生某一種引起臨床內分泌綜合征的激素外，還可產生另一些激素，如降鈣素、神經降壓素(neurotensin)、血管活性腸肽(VIP)、生長抑素等，但後一些激素一般不引起明顯臨床癥狀。

【異位分泌激素的性質和種類】

異位激素主要為多肽激素，大多數多肽激素可由起源於非內分泌惡性腫瘤產生。與正常多肽激素相比，異位激素常有以下特點：①由於腫瘤細胞內基因轉錄、剪接，蛋白質加工的功能不完善，往往合成激素的前體物、片段或亞基，生物活性低，有時缺乏氨基端的信號肽而不能分泌出細胞；②瘤細胞缺乏激素分泌的調控機制，因而其分泌多不受調控，不能被抑制，但也有例外，如類癌分泌異位ACTH有時可受大劑量地塞米松的抑制;③垂體糖蛋白激素( FSH，LH，TSH)極少由垂體外腫瘤產生，由於此類激素的合成過程要求兩個亞基基因的表達、糖化、形成二聚體等。不過絨毛膜促性腺激素(HCG)可由非滋養層細胞腫瘤產生。胰島素也未發現由胰腺外腫瘤產生。

【伴瘤內分泌綜合征的發病機制】

伴異位激素分泌的腫瘤大多起源於分布在體內多處的一個彌散性神經內分泌細胞系統，這些細胞大多由神經嵴外胚層衍化而來，具共同的組織化學及結構上的特徵。此類細胞廣泛分布於肺、胃腸道、甲狀腺、胰腺、腎上腺髓質、乳腺、前列腺等處，在發生腫瘤時可產生的異位激素包括ACTH、降鈣素、舒血管腸肽、GHRH、CRH等。另一類腫瘤多起源於鱗狀上皮，產生的活性肽主要有甲狀旁腺激素相關蛋白(PTHrP)、血管加壓素。

伴瘤激素與腫瘤之間的關係：①某種癌基因可直接激活某一激素基因的轉錄。②伴瘤激素可以自分泌或旁分泌的方式刺激腫瘤細胞的生長。③激素分泌可為腫瘤細胞增殖的後果。這些激素原來即存在於有關的細胞，在腫瘤發生、細胞增殖過程中，激素的產生大增。④腫瘤組織，可異常高表達某種轉錄因子，促進異位激素的產生。

【伴瘤內分泌綜合征的診斷】

診斷依據為：①腫瘤和內分泌綜合征同時存在，而腫瘤又非發生於正常時分泌該激素的內分泌腺；②腫瘤伴血或尿中激素水平異常升高；③激素分泌呈自主性，不能被正常的反饋機制所抑制;④排除其他可引起有關綜合征的原因;⑤腫瘤經特異性治療（如手術、化療、放療等）後，激素水平下降。內分泌綜合征癥狀緩解。

下列檢查有助於伴內分泌綜合征腫瘤的診斷：①血中嗜鉻粒蛋白A測定：此蛋白可由整個產生肽類激素細胞系統產生，如結果為陽性提示有此系統腫瘤存在;②放射性核素標記的奧曲肽閃爍顯像術：大多可產生肽類激素的神經內分泌細胞上有生長抑素受體，利用標記的生長抑素八肽類似物作閃爍顯像術有助於腫瘤的定位。

【伴瘤高鈣血症】

惡性腫瘤可通過3種機制引起高鈣血症：①腫瘤異位產生甲狀旁腺激素相關蛋白(PTHrP)，此物正常時參與軟骨細胞及皮膚細胞的分化，其最初16個氨基酸中有8個與PTH同源，二者皆可與成骨細胞的PTH受體相作用而發揮生物學效應，加強破骨細胞分化、促進骨吸收及高鈣血症。此型伴瘤高鈣血症最多見。②骨化三醇[1，25((OH)↓2D↓3]的產生增多：淋巴瘤組織可高表達1α-羥化酶，此酶可將血循環中已存在的活性維生素D↓3前體物25-(OH)D↓3轉化為骨化三醇而引起高鈣血症，其他肉芽腫性病變，如結節病、鈹塵肺、結核或真菌感染也可通過這一機制引起高鈣血症。③骨轉移：為惡性腫瘤引起高鈣血症的重要原因，以往歸因於局部溶骨作用，現知其亦與體液因子有關，如乳腺癌細胞在轉移部分可產生PTHrP，促進破骨細胞骨吸收，並釋放轉化生長因子β(TGF-β)，後者可進而刺激PTHrP的產生，加速溶骨進程。此外轉移至骨的癌細胞（如腎癌）以及骨內的骨髓瘤細胞可產生一些刺激骨吸收的細胞因子(如腫瘤壞死因子、IL-1、IL-6)而引起高鈣血症。

無骨轉移而伴高鈣血症的腫瘤最多見者為鱗狀細胞肺癌、腎腺癌，其次為乳腺癌、子宮頸鱗狀細胞癌、卵巢癌、胰腺腫瘤，較少見者為陰道癌、食管癌、結腸鱗狀細胞癌、前列腺癌、膀胱癌、肝癌。高鈣血症程度較輕者，無明顯癥狀，常為腫瘤患者作系統性檢查時偶然發現。重者出現厭食、噁心、嘔吐、便秘、腹脹、口渴、多尿、疲乏無力、心律失常、疲倦、嗜睡、抑鬱、精神錯亂、昏迷，可被誤診為惡性腫瘤腦轉移。

治療主要爭取及早切除原發腫瘤，或用放療、化療。治療高鈣血症應增加進水量，靜脈滴注生理鹽水。

血清鈣高於3.25mmol/L (13mg/dl)，有意識障礙或腎功能受損者應採用二膦酸鹽（如靜滴帕米膦酸鈉）、糖皮質激素、降鈣素，分別或聯合用藥。PTHrP介導的高鈣血症用二膦酸鹽效果較佳，維生素D介導者糖皮質激素效果較好。

【異位ACTH綜合征】

惡性腫瘤中ACTH前體物鴉片-黑素-促皮質素原(POMC)的表達相對較為常見，但由於缺乏將ACTH從其前體阿片促皮質素原(POMC)中裂解出來的酶系，故引起臨床異位ACTH綜合征者較能表達POMC者為少。主要見於燕麥細胞支氣管肺癌（約佔半數）和不同部位的類癌，另外有胰島癌、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤、神經母細胞瘤、黑色素瘤等，肺腺癌、鱗狀細胞癌和肝癌也可引起。

本綜合征有兩種類型。第一型主要為燕麥細胞肺癌，多見於男性，病情重，進展快。第二型主要是肺、胰、腸類癌，還有嗜鉻細胞瘤，病程較長，病情較輕。診斷及處理參閱「庫欣綜合征」章。

【異位抗利尿激素綜合征】

常見於肺癌，主要是燕麥細胞癌和未分化小細胞癌，鱗狀細胞癌、腺棘皮癌也可引起，較少見於胸腺癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌等。出現稀釋性低鈉血症，輕度低鈉血症時無明顯癥狀，當血鈉明顯下降時(< 120mmol/L)，即出現肌力減退，腱反射消失，呈木僵狀態，或有抽搐發作，以至昏迷。需和惡性腫瘤的腦部轉移鑒別。治療包括原發腫瘤的治療和糾正低鈉血症。

【伴瘤低血糖症】

許多胰外腫瘤可伴發低血糖症。最常見的有兩類，第一類為低度惡性或良性的結締組織腫瘤，包括纖維肉瘤、間皮瘤、神經纖維瘤；第二類為原發性肝癌。其他較少見的有腎上腺癌、支氣管癌、膽管癌、假黏液瘤等。胰外腫瘤發生低血糖的機制與分泌IGF-2有關，後者與胰島素受體結合併將其激活，使外周組織攝取葡萄糖增加，肝輸出葡萄糖減少，導致低血糖。臨床表現與胰島素瘤所致低血糖症相似，病情常嚴重，多見於飢餓時或呈自主性，且不易以多次進食防止發生。發作時血糖甚低，但血胰島素含量也低，因此與胰島素瘤有別。

【異位人絨毛膜促性腺激素綜合征】

人絨毛膜促性腺激素(HCG)正常時由胎盤滋養層細胞產生，一些正常組織，如肝、結腸也可產生HCG。絨癌和畸胎瘤可產生HCG，但由於含滋養層細胞，不能視為異位HCG瘤。產生異位HCG的腫瘤有肺部腫瘤（表皮樣癌、分化不良小細胞癌、小支氣管肺泡癌）、肝母細胞癌、腎癌、腎上腺皮質癌。具活性的HCG在男孩引起性早熟，在成年男性引起男子乳腺發育，在成年女性一般不引起癥狀，有時可致不規則子宮出血。HCG可與TSH受體呈低親和力結合，高濃度HCG可激活TSH受體而引起甲狀腺功能亢進症。可用抗甲狀腺藥物加以控制，並治療原發性腫瘤。

【非垂體腫瘤所致肢端肥大症】

垂體以外的腫瘤可因分泌生長激素釋放激素(GHRH)，極少數為分泌生長激素而引起肢端肥大症。分泌GHRH的腫瘤主要為類癌，其次為胰島細胞瘤，較少見者為嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤。患者血中GHRH升高，生長激素及IGF-1亦升高，生長激素的晝夜節律消失。臨床表現與垂體性肢端肥大症無明顯區別。約90%產生GHRH的類癌位於胸腔內。只有極個別報道胰島細胞瘤產生生長激素引起肢端肥大症。

【非垂體腫瘤產生催乳素】

少見，肺癌、腎癌可產生催乳素，於女性引起溢乳及閉經，於男性導致性功能低下及乳房發育。

【腫瘤產生腎素引起高血壓】

腎腫瘤(Wilm"s瘤，即胚性癌、肉瘤、腎癌、血管外皮細胞瘤)、小細胞肺癌、肺腺癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌可產生腎素。臨床上表現為高血壓、低血鉀、醛固酮分泌增多。可用螺內酯或血管緊張素轉換酶抑製劑治療。

【腫瘤所致骨軟化症】

間充質腫瘤（成骨細胞瘤、巨細胞性骨肉瘤、血管細胞瘤），偶見前列腺癌、肺癌可引起骨軟化症伴嚴重低血磷及肌無力。應口服或靜脈補充磷酸鹽，補充維生素D，並手術切除腫瘤。

（陳家倫）

第七篇 內分泌系統疾病 (內科學第七版 )

第七篇內分泌系統疾病 (內科學第七版 )