AR-eRNA：CRPC中的新發現

06-15

來自第二軍醫大學、梅奧臨床醫學院（Mayo Clinic College of Medicine）的研究人員證實，在去勢抵抗性前列腺癌中雄激素受體調控的增強子RNAs(eRNAs)激活了P-TEFb。這一研究發現發布在4月7日的《Cell Reports》雜誌上。

第二軍醫大學校長孫穎浩（Yinghao Sun）教授和梅奧臨床醫學院的黃浩傑(Haojie Huang)教授是這篇論文的共同通訊作者。

前列腺癌是男性發病率最高的癌症之一，採用雄激素阻斷療法後，大部分患者的病情可以得到控制，但經過一段時間會不可避免地轉變為雄激素非依賴型前列腺癌。雄激素受體（AR）在前列腺細胞中扮演重要的角色，它可以調節大量基因的表達。在前列腺癌由雄激素依賴型向雄激素非依賴型的轉變過程中，AR及其信號通路通過多種方式發揮作用，AR基因的擴增、AR的突變，以及與共激活子之間作用的改變都可以使細胞獲得雄激素非依賴型的生長能力。發現去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)依賴AR信號已促使開發出了第二代的激素療法，如阿比特龍（abiraterone）和恩雜魯胺（enzalutamide）。儘管這些療法提高了總存活率，大多數患者在產生初始反應後仍會形成耐葯；當前治癒CRPC仍十分渺茫。

近來一些開創性的研究顯示，一類稱作為增強子RNAs (eRNAs)的非編碼RNAs是由細胞譜系特異性增強子廣泛轉錄生成。進一步的研究揭示eRNAs在廣泛的細胞類型中表達。在小鼠大腦皮層神經元中，神經元基因增強子處豐富的eRNA與附近基因的mRNA表達有很強的關聯。機制研究顯示，eRNAs以一種位點特異性方式順式作用穩定了增強子-啟動子成環，確立了染色質可接近性，或促進了釋放NELF複合物。雌激素受體（ER）或AR調控的eRNAs也在激素反應性細胞中反式作用調控了基因表達。儘管當前研究人員在闡明eRNAs在各種組織類型中的細胞功能方面取得了一些重大進展，對於eRNAs在基因轉錄調控中的作用機制，以及它們在癌症一類的疾病中所起的作用仍知之甚少。

在這篇新文章中，研究人員報告稱他們發現了一組AR調控增強子RNAs（AR- eRNA），例如PSA eRNA，在CRPC細胞、患者來源的移植瘤(PDXs)和患者組織中上調。PSA eRNA結合CYCLIN T1，激活P-TEFb，通過提高Pol II-Ser2磷酸化(PolII-Ser2p)促進了順式與反式靶基因轉錄。研究人員確定了PSA eRNA中的一個HIV-1 TAR RNA樣(TAR-L)基序是CYCLIN T1結合的必要條件。利用TALEN介導的基因編輯，他們證實這一基序對於提高Pol II-Ser2p佔據水平和CRPC細胞生長至關重要。

新研究揭示出了一個P-TEFb激活機制，發現了與異常AR功能相關的eRNA表達改變，並提出這有潛力成為CRPC的一個治療靶標。

The androgen receptor (AR) is required for castration-resistant prostate cancer (CRPC) progression, but the function and disease relevance of AR-bound enhancers remain unclear. Here, we identify a group of AR-regulated enhancer RNAs (e.g., PSA eRNA) that are upregulated in CRPC cells, patient-derived xenografts (PDXs), and patient tissues. PSA eRNA binds to CYCLIN T1, activates P-TEFb, and promotes cis and trans target gene transcription by increasing serine-2 phosphorylation of RNA polymerase II (Pol II-Ser2p). We define an HIV-1 TAR RNA-like (TAR-L) motif in PSA eRNA that is required for CYCLIN T1 binding. Using TALEN-mediated gene editing we further demonstrate that this motif is essential for increased Pol II-Ser2p occupancy levels and CRPC cell growth. We have uncovered a P-TEFb activation mechanism and reveal altered eRNA expression that is related to abnormal AR function and may potentially be a therapeutic target in CRPC.