2 型糖尿病胰島素抵抗中醫藥研究述評

【摘要】 中醫中藥治療糖尿病具有悠久歷史，近年來，中醫藥改善胰島素抵抗已成為糖尿病研究領域的熱點。大量研究表明，中醫藥主要是通過以下幾種途徑來改善 T2DM 胰島素抵抗：①調抑制胰島素拮抗物質的分泌；②促進糖原合成、抑製糖原分解；③促進外周組織對葡萄糖的利用；④增加胰島素受體數目，提高其親和力；⑤提高機體對胰島素的反應性，促進葡萄糖的降解。中醫藥在改善胰島素抵抗的研究領域具有很大的潛力和優勢。

【關鍵詞】 胰島素抵抗；病因；發病機制；中藥藥理；研究述評

胰島素抵抗（Insulin resistance, IR）是指胰島素（Ins）分泌量在正常水平時，胰島素作用的靶器官、組織（肝臟、肌肉和脂肪組織等）對胰島素生物效應的反應性降低或喪失而產生的一系列病理和臨床表現，即胰島素促進葡萄糖攝取和利用的作用受損，胰島素產生生物效價低於預計正常水平，機體需要超過正常量的胰島素才能在胰島素的效應器官產生正常的生理效應。1998 年 Reaven[1] 首次提出的胰島素抵抗的概念，並指出胰島素抵抗增加了患糖尿病的危險性，大量研究證明 IR 是 2 型糖尿病的基本發病機制，IR 貫穿於 2 型糖尿病（T2DM）發生、發展的始末[2]。

糖尿病屬中醫「消渴」範疇，中醫藥治療糖尿病早在《黃帝內經》已有論述。研究表明中醫藥治療 2 型糖尿病具有明顯的降糖作用，既有刺激胰島β- 細胞內源性 Ins 的分泌，又有胰外作用，有的還影響糖代謝的某一環節。1995 年熊曼琪、朱章志等[ 3] 提出：中醫藥治療非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM）必須研究胰島素抵抗。

1 IR 病因及發生機制

2 型糖尿病胰島素抵抗為一綜合病症，其病因與遺傳及環境因素有關。是多因素、多環節、複雜的大系統疾病。

1.1 遺傳因素

以下三個步驟中任何一個發生問題，均可引起胰島素抵抗：①β- 細胞產生胰島素；②血液循環系統運送胰島素；③靶細胞接受胰島素並發揮生理作用。

1.1.1 胰島β- 細胞水平 由於胰島素基因突變，β- 細胞合成變異胰島素，或β- 細胞合成的胰島素原結構發生變化，不能被蛋白酶水解，導致胰島素生物效價降低或喪失等都可產生胰島素抵抗。

1.1.2 血液運送水平 血液中胰島素拮抗物質增加，可引起胰島素抵抗。如胰高血糖素、T3 、T4 等這些拮抗性物質可以是胰島素受體抗體，胰島素受體與其結合後，不能再與胰島素結合，因而胰島素不能發揮生理性作用。激素類物質也可對抗胰島素的作用，如兒茶酚胺均可導致 2 型糖尿病胰島素抵抗的發生。

1.1.3 靶細胞水平 受體數量減少或受體與胰島素親和力降低以及受體的缺陷，均可引起胰島素抵抗。

1.2 環境因素

主要是高熱量、高脂飲食，運動過少導致脂肪過多堆積。長期攝入過多脂質導致血中遊離脂肪酸水平增高，脂肪細胞的體積因為儲存了大量的脂肪而增大，充滿脂肪的脂肪細胞對 Ins 的敏感性降低，從而產生胰島素抵抗。中心型肥胖，腹腔脂肪組織增加產生的細胞因子及釋放的過多 FFA（脂毒性作用） 加重胰島素信號轉導的缺陷；不良的代謝後果，高血糖、高 FFA 進一步使胰島素抵抗惡化，造成惡性循環。胰島素抵抗惡化一方面加重β- 細胞的負擔，使其代償性分泌過量的胰島素的功能衰退，同時β- 細胞本身的胰島素抵抗日久將導致β- 細胞功能下降，抗細胞凋亡能力減弱，β- 細胞數量減退，終於發展為糖耐量減退、2 型糖尿病。

2 IR 與 2 型糖尿病辨證分型的關係研究

目前比較流行的中醫糖尿病分型是《中西醫結合糖尿病學》提出的陰虛熱盛、氣陰兩虛、陰陽兩虛三型。研究表明，IR 與 2 型糖尿病辨證分型有一定的相關性。

郭乃剛等[4]根據 WHO（1999）診斷和分型標準明確診斷 T2DM 病人 97 例。從健康人群中抽取 30 例作為正常對照組。辨證分型為陰虛熱盛證 32 例、氣陰兩虛證 31 例、陰陽兩虛證 34 例。採用自身穩態模型評估法（home-ostasis 模型評估；HOMA）計算和比較胰島素抵抗指數（HOMA-IR）和胰島素分泌指數（HOMA-Is）。結果表明：T2DM 病程中胰島素抵抗持續存在，胰島 B 細胞功能受損受逐步加重，呈陰虛熱盛一氣陰兩虛一陰陽兩虛逐步發展的規律。

周國英等[5]根據，選擇 83 例 T2DM 患者，結合臨床觀察分為：陰虛熱盛型 24 例，氣陰兩虛型 41例，陰陽兩虛型 18 例，正常對照組 30 例進行相關指標檢測。結果發現：T2DM 中醫各證型胰島素敏感指數均低於正常（P < 0.01），其 IR 的程度依證型變化呈陰虛熱盛、氣陰兩虛、陰陽兩虛逐漸加重；血清腫瘤壞死因子 -α（TNF -α）、甘油三酯（TG）較正常顯著升高（P < 0.05，P < 0.01），高密度脂蛋白膽固醇（HDI-C）以陰陽兩虛型下降明顯（P < 0.01）。（ISI 與病程、TG、TNF -α呈負相關，與 HDI-C 呈正相關。

朱章志等[6]在採用受體微量法測定 57 例 2 型糖尿病患者和 18 例非糖尿病患者紅細胞 Ins-R 的變化中觀察到：2 型糖尿病患者普遍存在細胞胰島素受體的缺陷，但不同證型患者紅細胞胰島素受體缺陷的程度不同。陰虛熱盛型的紅細胞胰島素的特異結合率和受體數目較非糖尿病患者顯著降低，陰陽兩虛型的紅細胞胰島素特異結合率和受體數目降低較氣陰兩虛型更明顯，但兩型間無明顯差異。觀察結果提示：2 型糖尿病患者不同證型的紅細胞 Ins-R 缺陷有一定的規律性，由陰虛熱盛 - 氣陰兩虛 - 陰陽兩虛而演變，受體缺陷可隨著虛損加重而逐漸明顯。

3 糖尿病胰島素抵抗的中藥藥理研究概況

中藥組方，方劑由多種單味葯組成，單味葯中又含有多種成分，決定了中醫藥治病的多途徑、多環節、多靶點、多方面的作用特點。

3.1 單味中藥改善 IR 的藥理研究

據報道，科研人員對我國中醫古籍所記載的治療消渴病的中藥進行了大量的實驗研究，發現有降糖作用的藥物達 70 余種，改善胰島素抵抗的藥物研究集中在人蔘、黃連、大黃、月見草油、黃芪、生地黃、番石榴、知母等藥物上。

人蔘：一般認為人蔘的降糖成分有人蔘多糖、人蔘皂甙和人蔘水提物。王本樣報道[7]，人蔘多糖的降糖作用除了促進糖元分解或抑制乳酸合成肝糖元外，主要是刺激了琥珀酸脫氫酶/細咆色素氧化酶的活性，使糖的有氧氧化作用增強。人蔘皂甙既可增加肝葡萄糖激酶活性，加速葡萄糖氧化，又增加肝糖原合成，進而降低血糖。人蔘水提物不僅具有較強刺激胰島β- 細胞分泌胰島素的作用，而且可增強葡萄糖對胰島素的敏感性，抑制腎上腺素引起的小鼠血糖升高，抑制脂肪組織釋放遊離脂肪酸。周群[8] 報道表明，人蔘降糖成分水提取物 DPG-l 中分離出的 DPG-3-2 給小鼠靜脈注射可增強四氧嘧啶 DM 小鼠血清胰島素，但其強度沒有磺脲類藥物大，在DPG-3-2 存在下，胰島β- 細胞對葡萄糖刺激 Ins 分泌的作用更為敏感。

黃連：黃連的主要成分為小檗鹼。小檗鹼可抑制丙氨酸為底物的糖原異生、促進糖酵解而產生降糖作用，及改善受體後效應。商從容等[9]採用葡萄糖 - Ins 耐量試驗，觀察了黃連素對高脂飲食 IR 大鼠模型 Ins 敏感性的影響，結果顯示；黃連素能夠顯著增強大鼠的 Ins 敏感性，其作用強度與二甲雙胍相似（P > 0.05），同時還可升高 IR 大鼠的肝糖原含量。

大黃：劉永玉等[10]在對 T2DM 大鼠採用大黃治療的實驗中發現：大黃治療組大鼠的胰島素水平明顯低於 DM 組（P < 0.01）。胰島素受體最大結合力明顯高於 DM 組（P < 0.01）。由於受體結合力降低及其信息傳導障礙是 IR 的基礎，可見大黃能通過提高胰島素受體結合力，改善糖、脂代謝障礙及高胰島素血症，在受體水平改善胰島素抵抗。

月見草油：王佳珍等[11]採用胰島素抑制實驗測定四氧嘧啶大鼠穩態胰島素水平（sssI）和穩態葡萄糖濃度（sssG），發現月見草油治療後的 DM 大鼠 sssI 水平顯著低於 DM 對照組（P < 0.01），IR 程度明顯改善，作用強度與多烯康相當（P < 0.05）。

黃芪：金椿等[12]研究表明，黃芪具有提高紅細胞Na、KLATP 酶活性，提高組織細胞的氧化磷酸化能力，促進機體的能量代謝，雙向調節血糖，很多復方降糖葯中含黃芪。張銀娣[13]等研究表明，黃芪有效成分黃芪皂甙可防止肝糖原分解，促進糖原合成。魯氏等[14]研究發現，外源性 TNF -Ⅱ可致正常大鼠高胰島素血症，胰島素敏感性 K 值下降，黃芪可以抵抗 TNF -Ⅱ作用改善胰島素抵抗。

生地黃：生地含地黃低聚糖等，在降低實驗性DM 大鼠血糖的同時，使肝糖原含量增加，葡萄糖 - 6 - 磷酸酶活性下降，血漿 Ins 水平明顯升高，血漿皮質酮含量下降，故生地通過對胰島素及其拮抗激素和糖皮質激素相互作用，進而改善 IR。

番石榴：番石榴葉製劑不是直接改善胰島 B 細胞分泌功能，而是通過其有效成分黃酮甙促進胰島素與受體的結合，從而提高周圍組織對葡萄糖的利用率，改善 IR。

知母 ：知母水浸提取物能降低四氧嘧啶 DM 兔的血糖水平。劉蘊玲等[15]採用知母、天花粉、黃精、玄參的水提液分別對正常人體外紅細胞胰島素受體影響的實驗結果表明，知母水提液能降低胰島素與人紅細胞胰島素受體的結合率。

水蛭：水蛭含水蛭素，黃金海等[16]運用水蛭製劑腦血康片對 T2DM 胰島素抵抗患者治療觀察發現水蛭可以提高胰島素敏感性從而改善 T2DM 的胰島素抵抗（P < 0.05）。其機智可能是水蛭素降低了 C 反應蛋白水平，而 T2DM 患者的胰島素抵抗程度與 C 反應蛋白水平成正相關。

3.2 中藥復方改善 IR 的藥理研究

李瑾等[17]用糖康寧（生黃芪、山藥、山萸肉、麥冬、花粉、知母、葛根、僵蠶、海藻、菏葉、佩蘭、水蛭、熟大黃等）對 2 型糖尿病胰島素抵抗大鼠脂肪細胞葡萄糖氧化能力、胰島素敏感性指數及TNF 的影響的觀察，結果表明：康糖寧合劑可明顯降低空腹血糖、體重指數、胰島素水平（P < 0.05，P < 0.01），提高胰島素敏感性指數（P < 0.05），提高基礎和胰島素刺激的大鼠脂肪細胞的葡萄糖氧化能力（P < 0.05~0.01），並有一定的降低 TNF 的作用（P > 0.05）。康糖寧合劑可以提高 2 型糖尿病胰島素抵抗大鼠靶細胞的胰島素敏感性，改善 IR，其作用機制可能與降低血糖、減肥降脂及改善受體後缺陷有關。

章小平等[18]用參丹健胰丸觀察對 T2DM 模型大鼠胰島素抵抗的改善作用，結果顯示：參丹健胰丸可以改善 2 型糖尿病模型大鼠的糖耐量；降低 2 型糖尿病模型大鼠的血胰島素水平；增加 2 型糖尿病模型大鼠的敏感性。推測其機理為參丹健胰丸可改善胰島β- 細胞的功能，增強組織對胰島素的敏感性，從而有效發揮藥物改善胰島素抵抗的綜合效應。

周丹等[19]報道參芪降糖片可明顯抑制由腎上腺素所致的大鼠血糖升高，同時參芪降糖片可作為胰島素受體調節劑，能夠增加腎上腺素小鼠骨髓細胞胰島素受體數目，恢復老齡小鼠胰島素受體；並可干擾腎上腺皮質激素受體的親和力，降低糖皮質激素受體數目並影響其親和力，從而減輕胰島素抵抗。

熊曼琪等[20-22]自 1986 年起對加味桃核承氣湯治療2 型糖尿病進行了一系列的臨床與實驗研究，研究發現，2 型糖尿病患者紅細胞胰島素受體存在明顯的缺陷，特點是受體數目減少．並隨著虛損的加重而逐漸明顯。同時研究顯示，加味桃核承氣湯可使鏈脲佐菌素（STZ）大鼠在血糖下降 36% 的同時，其肝細胞高親和力的胰島素受體數目明顯增加，低親和力的胰島素受體數目也有所上升。因此認為，增加靶細胞胰島素受體的數目。改善靶細胞對胰島素的敏感性從而使受體環節的 IR 減輕，是加味桃核承氣湯治療 2 型糖尿病的作用機制之一。

申竹芳等[23]運用金芪降糖片（千金黃連丸加味）作用於本身具有 IR 的自發性 T2DM 小鼠和請器花可的松誘發的 IR 小鼠，結果顯示：金芪降糖片可以提高兩種動物對抗外源性 Ins 的反應性，使 KKAy 小鼠血漿 Ins 水平下降 43.4%，Ins 敏感性上升 76.5%。其作用機制可能是該復方中多種化學組分從糖代謝，脂質代謝，抗氧化，免疫調節等多環節，通過整體、細胞、分子等不同水平的作用改善機體的胰島素抵抗。

4 問題與展望

近年來，中醫藥改善 T2DM 胰島素抵抗的實驗研究取得了可喜的成績，初步揭示了中醫藥改善 IR 是多途徑、多環節、多靶點、多方面的綜合協調作用，對於 T2DM 胰島素抵抗的複雜機制，中醫藥主要是通過以下幾種途徑來改善 T2DM 胰島素抵抗：①調抑制胰島素拮抗物質的分泌；②促進糖原合成、抑製糖原分解；③促進外周組織對葡萄糖的利用；④增加胰島素受體數目，提高其親和力；⑤提高機體對胰島素的反應性，促進葡萄糖的降解。

存在的不足之處：一是實驗動物多為正常動物或一型糖尿病病理模型，缺乏具有與人類 T2DM 相似病理生理特點的動物模型；二是研究指標單一、不穩定、缺乏特異性、敏感性的 IR 研究對比指標；三是結論大多為推測性的，缺乏與分子生物學機制更深層次的結合。

胰島素抵抗是 2 型糖尿病主要致病因素，有效地改善胰島素抵抗，提高胰島素的敏感性是治療 2 型糖尿病的重點，中醫藥改善胰島素抵抗已具有一定的研究基礎，但是，為了充分發揮中醫藥改善 2 型糖尿病胰島素抵抗的特色和優勢，進一步提高研究水平，我們在今後的研究中，要注意以臨床療效為基礎，選擇具有與人類 T2DM 相似病理生理特點的動物模型，運用基因組學、代謝組學、蛋白質組學等後基因組時代的生命科學先進技術手段和方法，深入開展多途徑、多環節、多靶點、多水平的藥效學研究。總之，中醫藥治療 2 型糖尿病胰島素抵抗還大有潛力可挖。

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