胰島素過敏的診斷與處理對策

2012-11-28 15:02 來源：中華臨床免疫和變態反應雜誌 作者：李 乃適

胰島素過敏現象當前已非常罕見，如一旦發生，處理往往較為棘手。因胰島素在一部分糖尿病患者的治療中常具有不可替代的作用，而糖尿病患病率正在不斷增加，因此討論胰島素過敏的診治非常必要。

1922年Banting和Best提取的胰島素剛剛用於臨床之時，胰島素過敏就一直作為胰島素的不良反應之一屢屢被報道。然而，與胰島素立竿見影的療效相比較，胰島素過敏實在不是一個重要的事件。當時，胰島素過敏實際上是較為普遍的一種現象。主要原因，一方面是胰島素的種屬問題，無論是狗胰島素、牛胰島素還是豬胰島素，與人胰島素都有蛋白種屬方面的差異；另一方面是純度問題，當時的提純技術與現在確實不可同日而語。因為這兩個問題導致胰島素過敏現象非常多見。1936年魚精蛋白成為長效胰島素製劑的成分，過敏原的名單上又增加了魚精蛋白。這一情況到20世紀70年代有了改觀。單峰純胰島素的問世，是蛋白提純技術發展的一個標誌，從此雜質導致胰島素過敏的情況大為減少。1982年基因重組人胰島素問世，使胰島素的種屬問題徹底解決，因此蛋白種屬差異造成的過敏從理論上消失了。胰島素過敏發生率大為降低，許多人認為這一問題已經得到徹底解決。

然而很快人們就發現仍然有極少量患者出現胰島素過敏，而且非常頑固，難以處理。分析原因認為，由於商品製劑中的人胰島素雖然與人在生理狀況下分泌胰島素的一級結構一致，但高度濃縮的製劑使人胰島素的三級結構與生理狀況時有不同。如果這一改變恰好導致抗原決定簇產生，則胰島素過敏就有可能發生。此後，對於胰島素過敏的處理幾乎均依賴於傳統脫敏療法，直到胰島素類似物的出現和攜帶型胰島素泵的廣泛應用才有所改進。近年來，變態反應學界新興的抗IgE療法及糖尿病治療學領域採用胰腺移植處理胰島素過敏均有文獻報道，但綜合療效、安全性及衛生經濟學的因素，只能作為二線、三線方案考慮。

胰島素過敏的臨床特點

胰島素過敏，嚴格地說可稱為胰島素製劑過敏，是蛋白質類藥物過敏中一類特殊的變態反應性疾病。絕大多數的胰島素過敏屬於Ⅰ型變態反應，極少數病例可出現Ⅲ型變態反應的臨床表現，也有Ⅳ型變態反應的報道。但導致Ⅳ型變態反應病例的過敏原幾乎均為胰島素製劑中的添加劑成分。筆者主要討論胰島素製劑引起的Ⅰ型變態反應。

胰島素製劑引起的Ⅰ型變態反應有一個致敏階段，通常在3個月到6個月之間；但也有一部分患者在使用胰島素以後迅速發生過敏的臨床表現。這些臨床表現與其他蛋白質類針劑藥品過敏相類似，可分為局部表現和全身表現。一般在注射胰島素數分鐘後出現，多數患者僅出現局部表現，極少數患者可合併有全身表現。局部表現主要以出現注射點為中心的風團，有時會出現偽足，局部瘙癢明顯。全身表現包括蕁麻疹、哮喘、過敏性休克等。雖然全身表現極少出現，但一旦出現即會危及生命，需要高度重視。

胰島素過敏的診斷及鑒別

胰島素過敏的診斷

依據變態反應學的診斷原則，對藥物過敏的診斷需要從詳細的病史、體內試驗.體外試驗、撤除可疑藥物後反應4個方面考察。胰島素過敏的診斷包括：患者是否為過敏體質，注射胰島素後出現哪些臨床表現；皮膚試驗；特異性IgE測定；停止注射胰島素後患者臨床表現是否消退。

（1）病史：許多胰島素過敏患者從病史即可發現為過敏體質，既往對多種物質過敏；而注射胰島素製劑後的臨床表現需要詳細採集與分析，了解癥狀與體征的出現、發展變化趨勢與注射胰島素的時間關係等。

（2）皮膚試驗：常用皮膚試驗分為皮內試驗與點刺試驗兩種。雖然在變態反應科多用點刺試驗，但因需專門點刺針與點刺技術的培訓，故在普通病房多用皮內試驗。目前在胰島素製劑種類較多的情況下，皮膚試驗不僅對診斷有幫助，而且對選取何種胰島素製劑進行脫敏治療也大有裨益。另外，國外文獻報道多種胰島素製劑的添加劑成分可用做皮膚試驗以幫助診斷，但目前我國無相應成熟樣品可供臨床使用。

（3）特異性IgE測定：在有條件的情況下，可測定血清中各種胰島素特異性IgE水平以及魚精蛋白特異性IgE水平以幫助診斷。如對胰島素製劑中添加劑過敏，則上述特異性IgE-般均為陰性。血清總IgE較高對診斷的幫助不大。

（4）停葯後反應：觀察停止注射胰島素後患者的臨床癥狀和體征是否消退非常重要。當然，如果有注射後出現癥狀、停用後癥狀消失而再次使用胰島素又出現相同癥狀和體征的病史將對診斷的意義更大，但患者有全身表現尤其有過敏性休克可能性時，再次注射胰島素需要非常慎重。

除外胰島素過敏

另一個常見的問題就是如何在臨床工作中除外胰島素過敏的診斷。在我國小部分糖尿病患者對胰島素治療有強烈抵觸情緒，而在被迫接受胰島素治療後因心理上不能接受而產生部分軀體癥狀，常自述為「過敏」。另外，部分患者在接受胰島素治療時也可能恰巧確有其他物質（如花粉）過敏。這些情況通常具有以下特徵：

（1）癥狀明顯重於體征，或根本無相應體征。

（2）注射點處無局部反應，但卻有全身癥狀。

（3）癥狀出現與胰島素注射時間關係不明確。

對該類患者的處理一般經檢測相關胰島素特異性IgE水平並結合臨床表現即可判斷，多數情況予以充分解釋即可。但一部分患者仍堅信自己是胰島素過敏，在這種情況下若必要可進行如下試驗：

·配置數種不同濃度的胰島素溶液（以原液加人生理鹽水稀釋），另外備生理鹽水，並編號。

·在注射者與患者雙盲情況下，對患者進行配置液皮下注射並觀察記錄患者的不適表現。

·試驗結束後可由編號者「揭盲」，並分析患者臨床表現與注射胰島素濃度的關係。

值得注意的是，如患者主訴臨床表現極重，則不宜進行該試驗進行鑒別。另外，由於多數該類患者的主訴通常類似於Ⅰ型變態反應，即注射胰島素後不久就出現癥狀，故一般1d內即完成試驗以除外胰島素過敏的診斷；但如果患者的癥狀類似於遲髮型變態反應，則仍需謹慎觀察處理。

如患者主訴為呼吸困難等可累及生命的癥狀或確實曾發生過敏性休克等表現時，則需配置極低濃度的胰島素溶液首先進行斑貼試驗，在確實未發生任何反應情況下將胰島素溶液的濃度逐漸增加，直至應用胰島素原液進行斑貼試驗。如仍無相應臨床表現後方可開始嘗試上述步驟。

胰島素過敏的處理對策

在確診胰島素過敏後，如果患者狀況允許使用口服降糖葯治療，則按照避免接觸過敏原的原則改用口服降糖葯為首選。但多數情況下，患者採用胰島素治療是不可避免的，故對於不能耐受胰島素過敏癥狀的患者，須考慮以下處理。

一線治療

一線治療仍為脫敏治療。脫敏治療的適應證是針對必須使用胰島素而又不能耐受胰島素過敏癥狀的患者。

傳統脫敏治療一般用稀釋至胰島素原液的10^-4～10^-6作為起始劑量，然後以每15～30分鐘逐漸增加濃度的方式進行皮下注射。為臨床操作方便，一般採用2、5、10倍依次遞增的方式進行，每一數量級試驗3個濃度。如患者出現反應，則退回至上一級或二級的劑量，並增加註射間隔時間；然後再將劑量增加的幅度減小，以利於成功脫敏。

二線治療

目前糖尿病治療新葯又有數種上市，其中胰高血糖素樣肽（GLP-1）類似物，降糖作用頗強。如患者僅因血糖控制不佳而需用胰島素治療，則可試用該類藥物艾塞那肽或利拉魯肽聯合口服降糖葯治療（亦可試用二肽基肽酶Ⅳ抑製劑）。但此類藥物相對治療費用較高。

抗IgE抗體治療，該療法理論上對所有Ⅰ型變態反應均有療效，胰島素過敏亦不例外。國際上已有報道，但該療法須用利妥昔單抗和奧馬珠單抗序貫治療，治療費用極其昂貴，短期內難以廣泛應用。

三線治療

在所有治療方法均不能解決問題而患者又極易產生糖尿病急性併發症的情況時，胰島細胞移植或胰腺移植可能是不得已而為之的最後途徑。一般僅考慮1型糖尿病合併胰島素過敏的患者，並且僅在脫敏治療完全無效，而酮症酸中毒又反覆發生的情況下採用。

脫敏治療的進展

多種胰島素類似物的問世，使脫敏治療用胰島素製劑的選擇大為增加。由於胰島素過敏的主要原因是其三級結構在高度濃縮的製劑中構象改變，而胰島素類似物恰恰因氨基酸種類或順序的差異對胰島素構象有一定改變而可能對胰島素的脫敏治療有所裨益。特殊情況是在改用胰島素類似物後不發生過敏表現，這種情況則不需要脫敏治療；但實際上即使該製劑皮試陰性，臨床上通常也不會冒然直接使用治療劑量，一般要參照脫敏治療的方案從極小劑量起始，在密切觀察情況下可以較為迅速地增加劑量直至臨床治療用量（這一情況從概念上講並不屬於脫敏治療）。

超短效胰島素類似物

超短效胰島素類似物的出現是因為人胰島素在高度濃縮製劑中形成六聚體，其注射至皮下後需經過一段時間方能完全吸收入血發揮降糖功效。因此，臨床上使用短效人胰島素製劑必須在進餐前15～30min注射，這造成極大不便。為解決該問題，人們研製了超短效人胰島素類似物，如賴脯胰島素改變了人胰島素B鏈第28位脯氨酸和第29位賴氨酸的順序；門冬胰島素則將B鏈第28位改為門冬氨酸，使六聚體不易形成，這樣使胰島素製劑在皮下吸收的時間變短。由於胰島素類似物構象的改變可能使高度濃縮胰島素的免疫原性下降，增加了脫敏治療成功的可能性。自1996年賴脯胰島素問世以來，已有大量採用速效胰島素類似物成功治療胰島素過敏的病例報道，本院自2004年起已有多例治療成功的病例。

超長效胰島素類似物

胰島素替代治療的理想模式是接近於生理狀態基礎——餐時模式，超短效胰島素類似物可較為理想的模擬餐時胰島素的情況。對於模擬基礎胰島素（即在無能量攝人情況下人體生理所需胰島素）的要求，超長效胰島素類似物也通過對胰島素一級結構的修飾得以成功解決。目前已經進入臨床應用的有甘精胰島素和地特胰島素，在臨床試驗中的有德谷胰島素。由於這類製劑是通過改變胰島素的三級結構來實現其作用，因此其免疫原性很可能發生了改變，自然可用於脫敏治療。2000年起已有用甘精胰島素成功治療胰島素過敏患者的報道，本院亦有報道。

當前在已有多種胰島素製劑可供選擇的情況下，脫敏治療的原則是：在多種胰島素及胰島素類似物製劑進行皮膚試驗的基礎上，選取局部反應最輕的一種製劑進行脫敏治療。

脫敏治療的另一進展是胰島素泵的不斷改進，持續皮下胰島素輸注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）技術已成為一種較方便的脫敏治療方法。胰島素泵的發明主要是基於胰島素注射模式難以達到接近生理模式，而用皮下泵泵入的形式來模擬人胰島素分泌。這樣通過調節泵速以達到盡量模擬人胰島素分泌模式的目的，這對於血糖波動較大的1型糖尿病患者的治療至關重要。

經過多年的技術改進，胰島素泵已經發展成為攜帶型多功能小型儀器，其精細調節胰島素泵速的功能使其恰好成為脫敏治療的一種改良形式。胰島素泵以調整泵速的形式達到準確微量釋放胰島素的效果，因此逐漸增加泵速即相當於逐步增加註射胰島素的劑量，達到與傳統的多次皮下注射脫敏同樣的效果並且更為精確。早在1988年即有成功將CSII技術用於脫敏治療的報道，本院也有多例成功經驗。

根據本院經驗，常規採用的序貫程序為：

·以0.01IU/h胰島素（用生理鹽水將胰島素稀釋為原液的1%）作為起始基礎率泵人，每隔th將泵速增加0.01U。即第1天胰島素泵速白0.01IU/h增至0.24IU/h。

·第2天用稀釋10倍的胰島素溶液，泵人胰島素速率由0.25IU/h增至1IU/h以上。

·第3天泵入胰島素製劑原液，基礎率可設定為白天1IU/h，夜間0.5IU/h；在密切觀察的情況下用胰島素泵的臨時基礎率功能（即預先設定在某段時間內以一固定泵速泵入胰島素的功能）繼續逐漸增加劑量，觀察患者的反應。

·第4天後啟用胰島素泵的餐前大劑量泵人功能，觀察患者反應。

·在患者病情穩定情況下，可考慮嘗試改為胰島素皮下注射模式。

上述治療過程中應注意避免低血糖發生。

總之，用CSII技術進行脫敏治療簡便易行，對患者來說痛苦亦較小。國外在脫敏成功後一般均繼續採用胰島素泵治療，但我國因經濟因素，多數患者要求採用多次胰島素皮下注射的模式進行治療。

綜上所述，胰島素過敏的診斷和治療是臨床上非常棘手的問題。但通過詳細的臨床觀察、針對性的皮膚試驗以及特異性IgE檢測，一般能夠對胰島素過敏的患者做出正確診斷。根據患者皮膚試驗的不同結果，選取相應的胰島素製劑進行脫敏治療，必要時使用CSII技術。對脫敏治療不能成功的患者需要考慮二線治療方案。