早期乳腺癌前哨淋巴結活檢的前沿進展

06-15

作者：叢斌斌，曹曉珊，於金明，王永勝

單位：山東省醫學科學院

隨著乳腺影像學技術的進步和乳腺癌局部控制的改善，我們正面臨著一個可以對乳腺癌前哨淋巴結活檢進行「降階梯」和「升階梯」處理的新時代。美國外科醫師學會腫瘤學組（ACOSOG）Z0011臨床研究已經公布了10年隨訪結果，進一步證實腋窩前哨淋巴結活檢確診1～2枚腋窩前哨淋巴結陽性的保乳術後患者可以避免腋窩淋巴結清掃，這是Z0011時代前哨淋巴結活檢「降階梯」處理的最好佐證。雖然，Mamounas等在最新的綜述中詳細闡述了早期乳腺癌腋窩淋巴結的處理策略，但是在前哨淋巴結活檢方面仍存在許多值得探討的問題。本文就前哨淋巴結活檢的「加法」和「減法」處理策略進行詳細的匯總分析，並探討早期乳腺癌前哨淋巴結活檢的一些新理念。

1.前哨淋巴結活檢的「減法」

臨床上影像學檢查設備的不斷更新以及超聲檢查醫師診斷技術的不斷進步，依據腋窩超聲影像情況能夠有效地發現可能轉移的腋窩淋巴結並可以確定可疑轉移淋巴結的個數，通過術前腋窩超聲引導的可疑轉移腋窩淋巴結穿刺活檢是明確腋窩分期的有效手段，超聲引導下對可疑腋窩淋巴結細針穿刺細胞學檢查或粗針穿刺活檢確診淋巴結轉移的特異度可達100%，然而該技術的靈敏度只有79.6%。正在進行的SOUND研究（NCT 02167490）和INSEMA研究（NCT 02466737）是為了探索早期乳腺癌患者腋窩超聲影像檢查陰性是否能避免前哨淋巴結活檢，這兩項研究將超聲確診為臨床影像學腋窩陰性的患者隨機分為前哨淋巴結活檢組和無前哨淋巴結活檢組，這兩項研究結果的公布可能會改變目前的臨床實踐，但是該技術仍在很大程度上受限於常規超聲診斷難以達到較高靈敏度的問題。

多項研究結果均證實，微泡超聲造影顯像技術是術前確定乳腺癌腋窩前哨淋巴結的可行手段，該技術術前前哨淋巴結確診率為96%～98%。Server等的系列研究顯示，術前將微泡造影劑注射於乳暈周圍皮下通過微泡超聲造影顯像技術可以確定腋窩前哨淋巴結的位置，該方法確定的前哨淋巴結與聯合法（核素與染料）前哨淋巴結活檢的結果進行對比，發現該技術術前能夠有效地確定腋窩前哨淋巴結的位置，通過該技術引導前哨淋巴結細針穿刺細胞學檢查或粗針穿刺活檢能夠提高術前腋窩分期的準確性。Xie等將微泡超聲造影顯像技術導絲定位前哨淋巴結與染料法前哨淋巴結活檢的結果進行對比，發現微泡超聲造影顯像技術是術前確定腋窩前哨淋巴結的有效方法，微泡超聲造影顯像技術造影顯像特點可能有助於發現轉移的前哨淋巴結。Cox等的系列研究顯示，術前微泡超聲造影顯像技術定位前哨淋巴結並進行淋巴結穿刺活檢能夠有效減少患者要求腋窩淋巴結清掃的發生率，縮短患者的麻醉時間。Shimazu等的研究中，通過微泡超聲造影顯像技術檢出的前哨淋巴結平均值為1.52，核素與染料聯合檢出的前哨淋巴結平均值為2.19。Omoto等的研究中，通過微泡超聲造影顯像技術檢出的前哨淋巴結平均值為1.1，核素與染料聯合檢出的前哨淋巴結平均值為1.8。雖然通過微泡超聲造影顯像技術確定的前哨淋巴結數目比常規核素與染料聯合法的要少，但是在前哨淋巴結確診轉移的患者中至少存在1枚陽性前哨淋巴結是通過微泡超聲造影顯像技術方法確定的。然而，微泡超聲造影顯像技術定位前哨淋巴結的相關研究仍存在一些缺點。例如，微泡超聲造影顯像技術發現了前哨淋巴結但未進行定位，通過體表標記和穿刺針道定位將會導致結果不準確，通過金屬導絲定位給患者帶來了很大不便（與放射性粒子碘125定位對比），未進行顯像前哨淋巴結的術前穿刺活檢。目前，我們需要更加註重提高乳腺癌臨床腋窩淋巴結陰性患者術前微泡超聲造影顯像技術引導定位腋窩前哨淋巴結活檢的靈敏度。

在山東大學附屬山東省腫瘤醫院乳腺病中心，術前將超聲微泡造影劑注射於患側乳腺乳暈區皮下，通過微泡超聲造影顯像技術實時觀察微泡造影劑的引流情況，確定腋窩前哨淋巴結的位置並進行細針穿刺細胞學檢查或粗針穿刺活檢明確其轉移情況，隨後在該淋巴結處放置放射性粒子碘125對其進行定位並於術中通過γ探測儀檢測其位置，術中常規應用核素與染料聯合法進行前哨淋巴結活檢，對檢出的前哨淋巴結進行常規病理檢測，從而明確微泡超聲造影顯像技術定位的前哨淋巴結的轉移狀況是否與聯合法定位的前哨淋巴結相一致，並確定微泡超聲造影顯像技術引導前哨淋巴結穿刺活檢的靈敏度。該研究旨在探索一種準確、超微創的腋窩前哨淋巴結活檢技術，該技術可以在術前有效地評估腋窩前哨淋巴結的轉移狀況，完善腋窩的術前分期情況，指導腋窩是否需要腋窩淋巴結清掃，同時最大程度地減少患者的組織損傷。

2.前哨淋巴結活檢的「加法」

隨著腋窩超聲影像引導淋巴結穿刺活檢技術假陰性率的改善，一部分臨床查體腋窩陰性患者的分期被提升（cN0→cN1）並直接進行了腋窩淋巴結清掃。然而，歐洲癌症研究和治療組織（EORTC）10981-22023 AMAROS和ACOSOG Z0011臨床研究納入的是臨床查體腋窩陰性的患者，入組患者均未接受常規的腋窩影像學檢查，即使影像學發現可疑轉移淋巴結也不進行淋巴結穿刺活檢明確診斷，這意味著入組患者中將會包含臨床查體腋窩陰性但影像學發現可疑轉移淋巴結並穿刺活檢確診陽性的患者。Lloyd等回顧分析了141例超聲引導細針穿刺細胞學檢查或粗針穿刺活檢確診陽性並接受腋窩淋巴結清掃患者的臨床資料，發現其中40.3%的患者只有1～2枚腋窩淋巴結轉移。Pilewskie等的回顧分析也顯示，臨床查體腋窩陰性但超聲發現可疑淋巴結、細針穿刺細胞學檢查或粗針穿刺活檢確診陽性並實施腋窩淋巴結清掃的患者中，按照Z0011患者入組標準，只有45%符合腋窩淋巴結清掃的要求，其餘55%可以考慮不進行腋窩淋巴結清掃。有研究證實，術前影像學引導腋窩淋巴結細針穿刺細胞學檢查或粗針穿刺活檢發現腋窩淋巴結陽性並不能準確預測臨床查體腋窩淋巴結陰性患者是否需要腋窩淋巴結清掃，因為47%的患者接受腋窩淋巴結清掃後確診只有1～2枚腋窩淋巴結轉移。因此，臨床查體腋窩陰性但超聲發現可疑淋巴結且細針穿刺細胞學檢查或粗針穿刺活檢確診陽性的一部分患者可能接受了過度腋窩淋巴結清掃的治療。

那麼，在Z0011臨床研究數據公布後，對臨床查體腋窩陰性但超聲發現可疑腋窩淋巴結並通過細針穿刺細胞學檢查或粗針穿刺活檢確診轉移的患者，前哨淋巴結活檢是否適合？山東大學附屬山東省腫瘤醫院乳腺病中心為明確臨床查體腋窩陰性但超聲發現可疑腋窩淋巴結並通過細針穿刺細胞學檢查或粗針穿刺活檢確診1～2枚轉移的患者是否仍適合前哨淋巴結活檢，首先回顧分析了臨床腋窩淋巴結陽性接受腋窩淋巴結清掃的患者資料，發現在術前超聲檢測到1～2枚可疑淋巴結並經細針穿刺細胞學檢查確診轉移的患者中，腋窩淋巴結清掃後發現42.9%（42/98）的患者存在1枚腋窩淋巴結轉移，15.3%（15/98）存在2枚腋窩淋巴結轉移，41.8%（41/98）存在2枚以上腋窩淋巴結轉移；其中，40例患者接受了腋窩前哨淋巴結活檢，前哨淋巴結活檢的假陰性率為0%，2例患者確診3枚前哨淋巴結轉移，38例確診為1～2枚前哨淋巴結轉移，1～2枚前哨淋巴結轉移的患者中，63.2%（24/38）確診無非前哨淋巴結轉移，7.9%（3/38）發現1枚非前哨淋巴結轉移，2.6%（1/38）發現2枚非前哨淋巴結轉移，5.3%（2/38）發現3枚非前哨淋巴結轉移，21.1%（8/38）發現3枚以上非前哨淋巴結轉移。然而，由於超聲檢查人員的診斷技術和操作經驗不同，可能會將多枚融合腫大淋巴結誤判為1枚可疑淋巴結，從而導致腋窩淋巴結清掃後發現2枚以上淋巴結轉移的比例增加，這也會影響到我們回顧分析的結果。值得注意的是，EORTC 10981-22023 AMAROS研究的入組條件為臨床體格檢查腋窩陰性的患者，在腋窩前哨淋巴結陽性接受腋窩淋巴結清掃的患者中，32.8%的患者存在非前哨淋巴結轉移；Z0011研究同樣入組的是臨床體格檢查腋窩陰性的患者，其中，27.3%的患者存在非前哨淋巴結轉移。本回顧研究的結果提示，對術前超聲發現1～2枚可疑淋巴結並穿刺活檢確診轉移的患者，前哨淋巴結活檢可能也是準確的，其中，超過65%的患者未發現非前哨淋巴結轉移。然而，由於本回顧研究分析的這些患者與AMAROS和Z0011研究入組的患者相比，存在更高的非前哨淋巴結轉移率和腫瘤負荷，因此需要更完備的放療和全身治療計劃加強局部控制。但仍需要更大的隊列分析和前瞻臨床研究驗證臨床查體淋巴結陰性但超聲發現可疑淋巴結並通過穿刺活檢確診轉移的患者仍適合前哨淋巴結活檢。同時，需要依據腫瘤大小、組織學分級、分子分型及脈管浸潤等相關因素建立預測腋窩淋巴結腫瘤負荷的列線圖，從而有效地預測前哨淋巴結的轉移情況，並指導腋窩淋巴結的進一步處理。

為解決Z0011研究放療射野存在的爭議，Morrow等針對放療射野對患者局部控制的影響進行了前瞻驗證研究，對比了全乳放療±腋窩放療不同治療組患者腋窩局部複發的情況，發現對符合Z0011入組條件的患者，即使不進行腋窩影像學評估和常規淋巴結放療，5年累積淋巴結複發率也僅為1%，且與腋窩淋巴結放療組差異無統計學意義（P=0.544）。因此，對臨床查體腋窩陰性T1-2接受保乳手術確診1～2枚前哨淋巴結轉移進行全乳放療和全身治療的患者，避免腋窩淋巴結清掃是尤為重要的。

隨著放療設備和技術的不斷革新，腋窩放療對局部控制的作用越來越顯著，正在進行的有關前哨淋巴結活檢的研究涉及多項對比腋窩淋巴結清掃與腋窩放療的臨床研究。POSNOC研究（NCT 02401685）是在乳房切除發現1～2枚前哨淋巴結宏轉移的患者中，對比腋窩無處理、腋窩淋巴結清掃或放療在局部控制方面的作用；A011202研究（NCT 01901094）是將新輔助化療後前哨淋巴結陽性的患者進行腋窩淋巴結清掃與腋窩放療對比，明確兩組間乳腺癌複發率的差異；NSABP-B51/RTOG-1304研究（NCT 01872975）是為明確新輔助化療腋窩淋巴結降期（cN1→pN0）的患者，局部放療是否能夠改善乳腺癌無複發間期。這些臨床研究的研究結果有望改變當前的臨床實踐，所以非常值得期待。

在內乳前哨淋巴結活檢方面，內乳前哨淋巴結活檢是進行內乳區淋巴結分期的微創技術，能夠指導個體化的內乳區放療。我們已經開始通過內乳淋巴結清掃驗證內乳前哨淋巴結活檢準確性的相關研究（NCT 03024463），初步結果顯示，腋窩淋巴結陽性的患者中內乳前哨淋巴結活檢假陰性率為0%，前哨淋巴結活檢轉移率為57.1%，其中非前哨淋巴結轉移率為80%。因此，對確診內乳前哨淋巴結活檢陽性的患者，仍會存在其他內乳淋巴結的轉移，這部分患者是需要進行術後內乳區放療的。

3.總結

綜上所述，對早期乳腺癌腋窩前哨淋巴結活檢仍是有效的腋窩處理策略，但是隨著多項臨床研究結果的公布，在不久的將來可能會確定豁免前哨淋巴結活檢的指征，以及證實超微創腋窩前哨淋巴結活檢的準確性，並且前哨淋巴結活檢可能擴展應用於影像學發現可疑淋巴結並通過穿刺活檢確診轉移的患者中。另外，內乳前哨淋巴結活檢將會得到臨床推廣並提供有利的內乳區放療證據。

節選自：中國癌症雜誌. 2018;28(3):236-240.

腫瘤醫學論壇綜合整理