近期癌症免疫療法重磅臨床研究進展解讀

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作為一種利用自身免疫系統攻擊腫瘤細胞以治癒癌症的新興療法，癌症免疫治療已經成為繼手術、化療、放療之後的第四大癌症治療方法，基於免疫檢驗點的抑製劑已經進入臨床，而CART等正在臨床試驗中。那麼近期癌症免疫治療鄰域的臨床研究又有什麼新進展？

本文中小編盤點了近期關於癌症免疫治療的重磅臨床研究進展，與大家一起分享。

【1】STM：晚期淋巴瘤病人經CAR-T細胞免疫療法治療後病情完全緩解

doi：10.1126/scitranslmed.aaf8621

一項近期發表在《Science Translational Medicine》上的研究中，美國弗雷德-哈金森癌症研究中心領導的一項早期免疫療法臨床試驗CAR-T細胞治療非霍奇金淋巴瘤病人，這些病人之前用盡了多種常規的癌症治療手段，但是在他們的免疫細胞經過基因改造變成抗癌免疫細胞後，他們體內的晚期腫瘤完全消失了。

在這項臨床試驗中，研究人員提取來自病人血液的抵抗疾病的T細胞，將它們送往位於弗雷德-哈金森癌症研究中心的一家專業實驗室以便對它們進行基因改造。在那裡，技術人員將製造一種人工合成的靶向癌症的嵌合抗原受體（CAR）的DNA指令插入到這些T細胞的基因組中。用於這項研究的CAR是在弗雷德-哈金森癌症研究中心Riddell實驗室開發的，靶向在某些白細胞---包括一些淋巴瘤細胞---表面上發現的一種被稱作CD19的分子。

32名參與者在進行化療（被稱作淋巴細胞刪除）後接受CAR-T細胞灌注，其中化療的目的是為隨後灌注的CAR-T細胞進入病人體內騰出空間。研究人員發現在一組11名病人先接受兩種藥物化療再接受中等劑量CAR-T細胞灌注後，這些CAR-T細胞最為有效地摧毀癌症。這11名病人中的7人（64%）進入病情完全緩解。

【2】抗癌免疫療法新葯獲成功

doi：10.1038/bjc.2016.342

科學家們最近研究出了一種能夠有效殺傷惡性胰腺癌的藥物，而且沒有明顯的副作用。該藥物叫做「IMM-101」，它能夠喚醒體內的免疫系統從而對腫瘤進行殺傷。由於胰腺癌自然狀態下會主動逃避體內免疫系統的識別，因此該藥物的出現對於該類腫瘤的治療具有重大的意義。

來自英國倫敦大學的研究者們通過將IMM-101與已有的化療藥物gemcitabine進行聯合使用，發現其能夠有效殺傷胰腺癌細胞外周的保護性細胞，以及能夠延長轉移胰腺癌患者的壽命。接受該免疫治療藥物的患者均表示相比傳統化學療法要舒服一些。而且研究結果表明該療法沒有明顯的副作用。雖然早期的研究結果十分喜人，但這並不能說明該藥物具有治癒胰腺癌的能力。而且，由於該實驗僅僅囊括了110名患者，因此還需要提高樣本數量來獲得更加可靠的結果。

【3】Cell：黑色素瘤劫持重要免疫信號途徑對抗免疫治療

DOI： 10.1016/j.cell.2016.08.069

來自美國MD安德森癌症中心的研究人員在國際學術期刊Cell上發表了一項最新研究進展，他們發現黑色素瘤能夠利用一個重要的免疫應答途徑中的基因突變抵抗免疫治療藥物ipilimumab。IFNγ是一個能夠激活免疫應答的細胞因子，除此之外IFNγ還可以通過結合細胞表面的受體直接攻擊腫瘤細胞，引發一系列分子事件抑制細胞生長促進腫瘤細胞死亡。研究人員表示，IFNγ這種直接的細胞殺傷作用可能受到了腫瘤細胞基因突變的阻斷。

他們首先對16名接受ipilimumab治療的黑色素瘤病人進行了全外顯子測序數據分析。16名病人中只有4人應答ipilimumab治療，另外12人不應答。在不應答治療者的腫瘤中共發現184個基因突變，其中142個為基因拷貝數變異，42個為單核苷酸變異，而在應答治療者的腫瘤中只發現了4個基因突變。分析表明不應答治療者在腫瘤的IFNγ信號途徑上平均存在15.33個基因突變，基因拷貝數的變異最為顯著。

12個不應答治療者中有9人存在基因拷貝數的改變，其中一些基因的變異最為顯著，包括IFNγ的兩個受體IFNGR1和IFNGR2以及兩個最重要的下游基因IRF-1和JAK2出現基因缺失。這條通路上兩個已知的抑制因子SOCS1和PIAS4出現了基因擴增的情況。

研究人員在一個對IFNγ攻擊比較敏感的黑色素瘤細胞系中敲除IFNGR1，結果發現腫瘤細胞在存在IFNγ的情況下也可以生長。他們又將相同的細胞系移植到小鼠體內，並用ipilimumab進行治療，24隻存在正常IFNγ受體的小鼠中只有4隻發展為癌症，而移植了敲除IFNGR1的細胞系的25隻小鼠中有12隻發展為腫瘤。

【4】NEJM：聯合使用免疫檢查點抑製劑或導致癌症病人死於心臟副作用

DOI： 10.1056/NEJMoa1609214

一項發表在國際學術期刊NEJM上的研究中，研究人員介紹了兩名黑色素瘤病人在接受了ipilimumab和nivolumab這兩種藥物的聯合治療後意外出現急性心肌炎並發生死亡的病例。這兩種藥物都是FDA批准的免疫檢查點抑製劑能夠刺激病人的抗腫瘤應答。Ipilimumab是一種抗CTLA-4抗體，nivolumab是抗PD-1抗體。

在這兩例死亡病例中，一名患者為65歲女性，另外一名患者為63歲男性，兩人都患有轉移性黑色素瘤，在聯合治療開始後住院觀察接近兩周。文章通訊作者Javid Moslehi教授表示，這兩名病人在住院期間只表現出一些輕微癥狀。隨後研究人員對這兩種藥物導致心肌炎的機制進行了研究。通過對病人的心臟組織進行研究清晰發現心臟中浸潤了大量T細胞和巨噬細胞導致心臟發生了免疫反應。非常重要的是，心肌中浸潤的T細胞群體與腫瘤和骨骼肌中出現的T細胞群體相同。

作者表示，全球數據表明接受ipilimumab和nivolumab聯合治療的病人發生心肌炎的概率不到百分之一，表明這是一種非常罕見的副作用反應。

【5】治療黑色素瘤該選擇靶向治療還是免疫治療？這項研究給你一個答案

doi： 10.1001/jamaoncol.2016.4877

黑色素瘤是一種具有很強侵襲性的致命皮膚癌。據加拿大癌症學會介紹，每年加拿大新發癌症病例中有大約3.3%為黑色素瘤。在黑色素瘤早期階段，只進行手術就可以達到治療目的，但是大多數處於癌症晚期階段的病人並不適合進行手術，藥物治療才是主要的治療手段。而來自加拿大麥克馬斯特大學的研究人員最近發現，對於晚期黑色素瘤病人來說，聯合使用幾種免疫治療方法能夠提高病人生存率，降低危及生命的事件的發生風險。

研究人員分析了2011年到2015年之間發表的15項隨機對照試驗數據，其中共包含6662名癌症病人，這些病人或者是體內的癌細胞已經擴散到淋巴結不適合手術，或者黑色素瘤已經發生遠端轉移。研究人員評估了靶向治療或免疫檢查點抑製劑為這些病人帶來的好處和壞處。 他們發現BRAF和MEK聯合靶向治療以及PD-1免疫治療對於改善整體生存率同樣有效。BRAF和MEK聯合抑制對於提高無進展生存率最有效。PD-1抑製劑與顯著降低危及生命事件的風險有關。

【6】進行早期免疫治療干預可阻止多發性骨髓瘤進展

來自美國丹娜法伯癌症研究所的研究人員最近發現利用一種免疫治療藥物組合進行早期干預或可阻止鬱積型多發性骨髓瘤發展為完全成熟的多發性骨髓瘤。這項2期臨床試驗的中期結果呈現在第58屆美國血液學會年會上，該會議於2016年12月5日在美國聖地亞哥召開。

據美國癌症學會的介紹，如果一個人在骨髓中發現疾病癥狀或出現其他可能導致發展為骨髓瘤的病理特徵，就認為這個人患有鬱積型多發性骨髓瘤，多發性骨髓瘤目前仍是一種不可治癒的血液癌症，在美國每年有大約三萬人診斷為該疾病，預計2016年將有12650人死於多發性骨髓瘤。鬱積型多發性骨髓瘤病人有50%的幾率在兩年內發展為癥狀明顯的多發性骨髓瘤。許多臨床試驗都在研究在鬱積型多發性骨髓瘤階段進行早期干預是否安全，是否可以阻止骨髓瘤進展。

在這項臨床研究中，他們共招募了50名病人，有47人仍可追溯，其中有23名病人完成了9輪治療，這些病人中有82.6%出現藥物組合引起的腫瘤萎縮，34.8%的病人產生良好應答。在中位數為7個月的隨訪過程中，許多病人都處於疾病緩解期。研究人員認為這些初步結果表明這種藥物組合比之前一項試驗使用的lenalidomide和地塞米松藥物組合效果更好，當然他們也承認雖然這些數據令人感到興奮，但是在將其確定為標準治療方法之前還需要進行3期隨機試驗。

【7】免疫治療藥物組合展現對抗霍奇金淋巴瘤的新希望

根據一項最近的研究結果，聯合使用兩種免疫治療藥物可以安全有效地摧毀64%複發霍奇金淋巴瘤病人體內的大多數癌細胞。研究人員在美國血液學會年會上介紹了這項研究，該研究在19名病人中發現聯合使用brentuximab vedotin和nivolumab這兩種藥物可以在一定程度上減小腫瘤尺寸或抑制腫瘤擴散。

由紐約大學Langone醫學中心領導的這項多中心臨床試驗招募了初始化療或幹細胞移植失敗無法阻止癌細胞生長的病人，他們曾在去年的會議上報道稱brentuximab vedotin和ipilimumab這兩種藥物形成的類似組合對於淋巴瘤的治療同樣安全有效。研究人員表示希望未來可以將這種治療策略進一步應用到其他非霍奇金淋巴瘤的治療上。

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