絕經婦女性激素治療的利弊

摘要：近一個世紀以來，為絕經後婦女進行性激素補充治療（HT）已使不少婦女受益，解除了更年期癥狀的折磨，提高了生活質量。但長期應用性激素引發的副作用又讓人們困惑。最近，以WHI 為代表的幾項大型臨床試驗關於HT利與弊的結論在全球引起很大反響。本文分析了WHI在設計上的局限性，因而得出不全面的結論。經過冷靜客觀的分析，當前對HT利弊評價的共識是：HT緩解絕經期癥狀，治療泌尿生殖道萎縮，防治絕經後骨質疏鬆，降低結腸癌風險；增加乳腺癌和血栓病的風險。對老年婦女HT不能預防心血管疾病。關鍵詞：絕經 性激素治療 利弊性激素是否可用來治療未絕經的女性？A、可以 　B、不可以性激素治療的利弊之爭性激素治療（Hormone therapy， HT）的歷史可追述到一百多年前，其利弊之爭從來沒有停止過。早在十九世紀，就有人試用乾燥的動物卵巢來治療絕經前後出現的一系列癥狀。 1942年結合雌激素（conjugated equine estrogen）上市，正式開始了HT的新紀元。1966年 Robert Wilson 在其著作「Feminine forever」中提出雌激素不足不僅引起絕經癥狀，而且會導致全身一系列退化性病變，故可以用補充雌激素的方法（Estrogen therapy，ET）預防和延緩衰老。 儘管這一理念並不全面，但當時在美國和歐洲引起很大反響，用雌激素補充療法來處理絕經相關問題開始被越來越多的人所接受並在臨床實踐中見到了明確的療效。隨後，又有了戊酸雌二醇和微粉化17β雌二醇的相繼上市，更加推動了雌激素補充療法的廣泛應用。然而，正當婦女們享受ET為她們帶來的愉悅和生活質量改善的同時，卻發現應用ET的婦女子宮內膜癌的風險增加了。性激素補充治療遭遇了第一次「恐癌」危機。此次恐慌影響重大而深遠，曾一度使ET的使用率下降了40%，甚至有人至今仍餘悸未消。針對這一問題，1971年國際健康基金會在日內瓦召開了首次關於雌激素補充治療大會，正式強調了對有子宮的婦女補充雌激素的同時也應周期性地加用孕激素。幾十年的臨床觀察的確證實了聯合應用雌、孕激素不再增加子宮內膜癌的風險。為避免絕經後婦女周期使用雌、孕激素所致的周期性陰道出血，又開發了雌、孕激素連續聯合應用方案並相繼有相關的製劑上市。從此，人們對HT增加子宮內膜癌的恐懼有所平息，HT的使用又有所回升。隨著HT廣泛應用的同時，一些研究發現了HT對血脂以及神經細胞的有益作用，而對HT與乳腺癌的關係結論不肯定。於是，人們期望並嘗試應用HRT預防絕經後婦女心血管疾病和老年性痴呆。這些發現恰恰迎合了現代女性讓青春永駐的良好願望，HT越發受到更多婦女的青睞。到上個世紀90年代，對HT利與弊的普遍評價是：利弊緩解絕經期癥狀治療泌尿生殖道萎縮防治絕經後骨質疏鬆預防心血管疾病預防老年性痴呆降低結腸癌風險乳腺癌？血栓病但這些結論大多來自臨床前研究及觀察性研究，且有時因方法學的限制，不同的研究所得的結果也不一致。近10年來，隨著對循證醫學的推廣，在HT領域中也開展了一些較大樣本的隨機對照臨床試驗，以期獲得更好的臨床證據，對HT利與弊作出更科學客觀的評價。其中，在全球影響最大的一項大型臨床研究是美國國立衛生研究院支持的美國婦女健康研究 (Women』s Health Initiative, WHI)， 該研究的第一篇中期報告於2002年7月發表在JAMA雜誌上。WHI引發的思考WHI是一項在美國進行的大規模、多中心、隨機對照的臨床試驗，主要研究目的是評價在美國給絕經後婦女長期應用雌、孕激素連續聯合補充治療的受益/風險比。研究對象為50－79歲的絕經後婦女，平均年齡為63歲。對已做過子宮切除術的婦女隨機給予單純雌激素（ET）或安慰劑，對有子宮的婦女隨機給予雌、孕激素連續聯合治療（HT）或安慰劑。原計劃觀察8年。當平均隨訪5.2年時發現，連續聯合HT組與安慰劑組相比，心臟病事件發生的風險增加了29%，中風的風險增加了41%，浸潤性乳腺癌的風險增加了26%；結腸癌和髖骨骨折的風險分別減少37%和34%。對上述幾種風險的綜合評價結果是HT弊多利少。為此，連續聯合HT組的試驗提前終止，並於2002年7月發表了中期總結報告。該總結報告的結論是：雌、孕激素連續聯合治療不宜用於絕經後婦女心血管疾病的預防； 應用HRT預防絕經後婦女骨質疏鬆時，應考慮其對乳腺和心血管的風險。於是，對子宮癌的恐懼平息了十多年後，WHI關於HT增加乳腺癌和心血管病風險的結論再次引起了人們對HT的懷疑和恐慌。作為一項大樣本的隨機雙盲對照試驗，WHI的確提供了高級別的臨床證據， 明確了絕經後婦女長期應用連續聯合雌、孕激素補充治療與乳腺癌、心血管病、栓塞、骨質疏鬆以及結腸癌等疾病的關係。但是正如多數專家所指出的：WHI只是眾多研究中的一個。再好的研究也有其局限性，需要冷靜分析。1． WHI忽略了HRT的最明顯受益。HRT的最明確受益是緩解更年期癥狀，治療泌尿生殖道萎縮及 防治絕經後骨質疏鬆。WHI只評價了作者感興趣的部分結果，並沒有包括HRT能有效緩解更年期癥狀和泌尿生殖道萎縮癥狀的益處。所以，本項研究對HT的受益/風險比的評估是不全面的。2． WHI研究中HT的應用沒有遵照「處方葯應嚴格掌握適應證」的原則。HT應該用來防治性激素低下的相關疾病，如緩解更年期癥狀，治療泌尿生殖道萎縮及防治絕經後骨質疏鬆等。因此，HT的對象應是有性激素低下相關疾病的婦女，而不是所有老年婦女，更不是健康老年婦女。毫無疑問，用作HT的雌激素和孕激素也應當是有特定適應證和禁忌證的處方葯，而不是人人都可以用來永葆青春的保健品。但是在WHI研究中80%以上是沒有絕經癥狀的健康老年婦女，並不具備HT適應證。如同將抗菌素用於沒有病菌感染的健康人，不但不能顯示治療感染的好處，相反可能會出現各種不良反應。對於藥物適應證的不恰當定位，怎麼能客觀準確地評價其利弊關係呢？3． WHI研究對象不代表常用HT的人群。此項試驗入選的婦女平均年齡為63歲。而在世界大多數地區和國家HT多用於絕經早期婦女以緩解她們的更年期癥狀及早期預防絕經後骨質疏鬆症。WHI中的婦女明顯偏老，她們絕大多數已不再有更年期癥狀。而且，年齡越大，心血管疾病和乳腺癌的風險也就越高，甚至有些老年婦女在進入研究時已經處於這些疾病的亞臨床狀態。4． WHI的結論不應隨意擴大範圍。本項研究報告只分析了應用雌、孕激素連續聯合方案組（每日倍美力0.625mg + MPA 2.5mg）這一特定的藥物方案、特定的藥物劑量與某些事件的發生情況。尚沒有任何依據表明這樣的結果可以推廣到其它雌激素、其它孕激素、其它劑量、其它途徑以及其它方案或其它人種。WHI的研究對象主要是美國白人婦女。不同種族，不同人群患各種疾病的危險可有大差異。最近WHI研究中單用雌激素組7年的觀察的結果表明，雌激素組除了卒中的風險有所增加外，未發現乳腺癌和心血管事件的風險增加。更加說明上述中期報告的結論不是絕對的定論，不應隨意擴大範圍。5．受臨床試驗的限制，在WHI研究中不能做到用藥的個體化。事實上，在我們臨床實踐中，常常要針對每個婦女量體裁衣，選擇最適合每個人的治療決策，誰該用，誰不該用；誰能用，誰不宜用；誰適合用哪種葯；誰適合用多大劑量；誰應該停用，誰應該繼續；都應當具體情況進行具體分析，不能一概而論。對於HT，每個婦女的需求是不同的，對於疾病，每個人的易感性也是不同的。所以，其風險當然也就十分不同。宏觀上的利弊關係並不一定適合每個人。6．和某些風險相比，WHI研究中所闡明的HRT對各種事件的絕對風險是很低的。如吸煙與肺癌，飲酒與肝癌的風險是WHI研究中各種風險的幾倍甚至十幾倍。所以，引起注意是應當的，但恐慌是大可不必的。基於最新的臨床研究結果，對HT利與弊有了重新評價。當前的共識是：利弊緩解絕經期癥狀治療泌尿生殖道萎縮防治絕經後骨質疏鬆降低結腸癌風險乳腺癌血栓病風波過後的冷靜思考，讓我們認清了WHI的研究結果不是否定了HT，而是對HT的更深入研究不是要終止HT，而是阻止了濫用HT不是對HT的恐慌和困惑，而是更成熟和更冷靜了堅持科學合理地應用HT，不是更危險了，而是更安全了堅持科學合理應用HT，可使患者受益最大，風險最小。參考文獻1.衛生部繼續醫學教育委員會：女性生殖內分泌性激素補充療法中國協和醫科大學出版社 北京 19992.徐苓： 科學全面地分析激素補充治療的利與弊. 中華婦產科雜誌 2002; 37(10):577-93. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women』s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:321-334. Manson JE,Hsia J, Johnson KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease . N Eng J Med 2003; 349:523-345. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women the Women』s Health Initiative Randomized Controlled Trial. J Am Med Assoc 2003;238:3243-536. Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, et al. Aprospective observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2000;133:933-41
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