Nat Genet：為何癌症偏愛男性？是X染色體拯救了「她們」

為何男性比女性更容易患癌？這是個古老的難題。在一項新研究中，波士頓的科學家給出了遺傳學解釋。相關結果於11月21日發表在Nature Genetics雜誌。研究人員揭示，女性細胞中攜帶有一些能保護基因的額外拷貝，這些拷貝可以防禦細胞生長失控。

「幾乎每一種癌症，男性的發生率都比女性高。在某些情況下，這種差異可能很小，只有幾個百分點，但在某些癌症，男性發病率是女性的兩到三倍。」本文共同作者，Broad研究所和馬薩諸塞州綜合醫院的醫學博士Andrew Lane說，「美國國家癌症研究所的數據顯示，男性比女性患癌風險高出20%。通過數據的轉化可以得知，每年大約有150000例新增男性癌症病例。」

從Nature Genetics統計的圖表可以看出，從1975年至2015年，男性在肺癌、支氣管癌、膀胱癌、腎癌以及腦癌中的發病率始終高於總女性的發病率。

儘管兩性之前的癌症風險差距一直存在，但很難分辨出原因。過去人們認為，男性吸煙或者暴露在危險的化工環境中使他們更容易患癌。但後來證明這是不充分的，因為即使吸煙率下降以及職業模式發生了改變，男性仍比女性更容易患多種癌症，包括一些與煙草相關的腎癌、膀胱癌以及口腔癌等。

以前的研究發現，一種白血病與KDM6A基因突變有關，該基因位於X染色體。如果KDM6A是一種抑癌基因，負責阻止細胞分裂失控，那麼它發生突變會導致癌症。

人們可能認為女性因為具有兩條X染色體，因而細胞更容易受到該突變的攻擊。在胚胎形成的過程中，女性細胞中的其中一條X染色體是關閉的，因而KDM6A突變只在具有活性的X染色體上活躍，因此對女性細胞分裂的影響與對男性的影響相同。事實證明，女性細胞中失活的X染色體上的某些基因可以「避開」一些狀態和功能的關閉，被「喚醒」的基因恰好可以進行KDM6A複製，這些「有益」的拷貝數可以防止細胞癌變。

在這項新研究中，研究人員探討了位於失活的X染色體上的全功能腫瘤抑制基因，以解釋為何癌症偏愛男性細胞的現象。研究人員將這類基因稱為「EXITS」，是「Escape from X-Inactivation Tumor Suppressors」的簡稱。

Lane說，「根據這項理論，癌症在男性中更常見的原因是，男性細胞中EXITS 基因只需一個拷貝存在一個有害突變就會發生癌變。相比之下，女性細胞需要兩個拷貝都發生突變才會癌變。」

為了驗證這一假說，研究人員仔細檢查了4000多份腫瘤樣本的基因組。這些樣本涉及到了21種癌症。他們尋找了這些癌症中的各類異常，包括突變等，並檢查這些異常在男性細胞中更常見還是在女性細胞中更常見。

最後研究人員得到了一個驚人的結果，他們發現近800個基因只存在於X染色體中，其中6個基因在男性細胞中更容易突變，分別為ATRX、CNKSR2、DDX3X、KDM5C、KDM6A和MAGEC3。另外的18000個基因沒有表現出性別失衡的突變率。6個常在男性細胞中發生突變的基因，其中5個是已知的能避開X染色體失活，因而成為了EXITS基因的候選基因。

「事實上，容易在男性細胞中發生突變的基因僅被發現於X染色體上，其中一些被稱為腫瘤抑制基因且能避開X染色體失活，因而它充分證明了我們上面的假說。」 Lane 說，「在女性細胞中，某些基因中具有功能的拷貝所提供的保護，有助於解釋女性的癌症發病率為何比較低。」

這項研究的另一種啟示是，許多癌症在男性和女性中可能會通過不同的分子途徑來發生。為了避免遺傳自身對癌症的抵抗，與男性相比，女性體內的腫瘤可能會利用其他的遺傳途徑來發展。為了探索這種可能性，研究人員建議，未來癌症治療的臨床研究能利用到統計動力學，也就是說採用足夠的腫瘤組織樣本來研究男性和女性由於腫瘤遺傳差異而產生的不同治療反應。

如果通過以上描述，你還是不明白為何癌症偏愛男性，那麼就來看看以下示意圖吧。

圖B為男性和女性X染色體上的傳統腫瘤抑制基因（TSGs）。腫瘤抑制基因的單一有害突變在男性和女性細胞中發生的概率相同。因為男性只有一條X染色體，女性雖然具有兩條X染色體，但只有一條具有活性（Xa，粉紅色），另外一條沒有活性（Xi，紫色）。

圖C為EXITS基因的行為模型。在女性細胞中，EXITS基因有兩個活躍的等位基因，因而等位基因能使細胞免受單個基因突變帶來的影響。EXITS基因完全失活可能需要等位基因都發生突變，或者是說失活的那條染色體上的基因也發生突變。

對於男性，一個突變可能就會帶來嚴重的影響，因為Y染色體上沒有EXITS基因的等位基因。因而男性更容易因為傳統腫瘤抑制基因突變而生成癌症。另外，由於能逃脫X染色體失活的基因具有Y染色體同源基因的冗餘功能，因而這些基因突變更容易使那些Y染色體缺失的男性患癌。

備註：本文圖表均來自Nature Genetics官網。

參考文獻：

Tumor-suppressor genes that escape from X-inactivation contribute to cancer sex bias

Study reveals genetic explanation for cancer"s higher incidence in males than females

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