仿製藥品開發流程之製劑篇

此前三分話談過原料的開發流程（仿製藥品研發流程之原料篇），在此本文以片劑開發為例，簡單談一下製劑的開發流程，供入門者參考。近年來國家一直提倡用QBD的思想進行仿製葯開發，要求研究者從源頭上控制和解決藥品的質量問題。因此，我們在產品開發時，要從項目的最開始階段就需要引入QBD的思想。此前FDA發布了兩個QBD案例模板，可以供大家學習和參考。

一、開題

在項目完成立項後，我們要做的第一步就是資料深度檢索，評估項目的難點、要點、制定初步的開發計劃，完成經費的預算。在此期間，我們需要大體明白的是我們的目標質量屬性是什麼，我們需要使用哪些可用的手段去解決問題，我們的風險是什麼，該用哪些方式去把控。除此以外，我們還要聯繫原輔料供應商，對原輔料供應商的資質進行審核等等。一般情況下從立項到開題，一般周期是1-2個月，或者更長，在此期間我們應該與其它項目穿插，同時進行。

二、項目準備階段

一旦批准開題，項目經費就會按預算進行分階段下撥，我們所要做的第一步是原研製劑的採購，以及原輔料的訂購。在項目開始之初，我們尚不能確定使用何種輔料，因此我們沒有必要大量採購，從供應商申請樣品就可以了。這個過程一般也是1-2個月，在此期間我們也可以與其它項目穿插進行，沒有必要把時間浪費在等待上。

三、原料葯屬性研究

在開發處方之前，我們要詳細地研究原料葯的屬性，除了關注藥物質量標準所規定的內容外，我們還應關注藥物的物理屬性。影響藥品質量的物理屬性很多，包括晶型、粒度、晶癖、溶劑化物、比表面積等等。而這些屬性往往會影響到藥物的溶解度、穩定性，對我們後期藥品的開發造成巨大的影響。對於 pH依賴型的難溶性藥物，我們有必要測定藥物的PKa值，以及在不同pH值條件下的溶解度，繪製溶解度曲線；對於晶型敏感的藥物，我們一定要仔細對比XRD圖和熔點數據是否與文獻報道的一致；對於粒度敏感的藥物，我們還有必要測定不同粒度條件下的固有溶出率等等。除此以外，晶癖、比表面積也要適當地關注。這一個過程一般可以在項目準備階段完成的，不需要單獨預算時間。

原料葯的屬性研究對製劑的開發是至關重要的，它不但會影響藥品的質量，還可能會帶來生物等效性風險，我們要結合藥物的吸收特徵、吸收部位進行綜合評估。因此學製劑的人，必須要熟悉葯動學知識。

四、對照藥品反向研究

一般情況下，境外的對照藥品 2-3個月可到貨（包括申報一次性進口的時間），境內的對照藥品1-2 星期即可到貨。在拿到對照藥品後，我們所要做的就是對照藥品的質量屬性的全面研究，包括外觀、尺寸、重量、水分、硬度、含量、有關物質、溶出、手性雜質等等，如有必要，我們還要做影響因素試驗，做包材成分的鑒定。

這一過程中，測定對照藥品的大小、形狀可以確定我們目標產品的模具，一旦確定，就需要立即訂購，對於特殊的模具需要定製，貨期都比較長。在此期間，我們最大的工作量就是溶出。對於溶出，我們需要開發出具有適當區分力的溶出方法，繪製3批、4個溶出介質的溶出曲線，再加上影響因素試驗，工作負荷是比較大的。一般情況下，對照藥品反向研究的周期是一個月左右。

完成了對照藥品的反向研究，我們就可以擬定目標產品的質量屬性了，在此期間，對關鍵質量屬性造成影響的變數因素進行風險評估，評定出高、中、低風險。對於低風險，我們在開發中可以忽略，對於中風險，我們需要通過實驗將風險降低，對於高風險，我們要建立一個可接受的範圍，也就是所謂的耐受性。

五、原輔料相容性試驗

待目標產品的質量屬性確定，我們就可以開發處方了。但是在開發處方前，我們還要進行原輔料相容性試驗。我們可以選擇對照藥品說明書內的輔料和常用的輔料進行試驗，因為處方中輔料尚未確定，我們可以多做幾種輔料，以避免在處方開發中臨時更改輔料成分而出現原輔料不相容的情況。對於原輔料相容性試驗，CFDA已經發布了指導原則，按照指導原則做即可。原輔料相容性試驗的周期是1個月，不過該試驗可以由分析部門來進行。

六、處方開發

完成以上工作後，我們就可以開發處方了。對於處方的最初設計，我們可參考原研的處方組成，參考對照藥品說明書和專利中的組分、配比進行初步試驗，如不能滿足需求，我們可根據實際情況更換 1-2 種非關鍵性輔料，以完成溶出曲線比對。通俗地講，固體製劑處方開發的過程就是對比溶出曲線的過程，我們要在適當區分力的溶出介質中，完成4條溶出曲線的比對。在溶出曲線比對的基礎上，兼顧產品的其它屬性，如含量、含量均勻度、有關物質、水分、脆碎度、硬度，最終確定最佳的先導處方。

在先導處方確定之後，我們還要進行處方的耐用性試驗，如上所述，我們要把中級別的風險降低，要把高級別的風險，摸索出一個可控的範圍。這個實驗類似於分析工作中的耐用性試驗，我們可以單因素微調輔料的含量或改變某一個原料的屬性（如粒度）來評估該種變數對處方的影響。在此期間我們要把控好每一個誤差來源，有邏輯、思路清晰地進行試驗，以免十個實驗做十一次還完不成。

一般情況下，處方的開發和耐用性研究的周期是 2-3 個月，具體要看項目的難度，對於緩控釋製劑，這個周期可能要長些。

七、工藝開發

我們應該根據原輔料的性質和成本的綜合控制來考慮工藝開發。一般的情況下，我們盡量選擇濕法制粒，相比粉末直壓、干法制粒，濕法制粒成本和工藝更容易控制，重現性也好。但是對於濕熱不穩定的藥物，我們應該盡量避免濕法制粒，對於原輔料粒度難以控制的產品，我們盡量不要選擇粉末直壓，因為粉末直壓對原輔料、對壓片機都是一種挑戰。

開發工藝的過程其實就是摸索最佳工藝手段和最佳工藝變數的過程。對於濕法制粒，我們要考慮的問題是攪拌時間、攪拌速度、切刀轉速、制粒時間、粘合劑加入方式等因素對顆粒指標的影響。對於關鍵的變數，我們應該使用客觀而科學的指標進行評價，並確定一個耐用的範圍。比如藥片的硬度，在什麼樣的範圍內既不會影響到溶出，也不會影響脆碎度，壓片的速度在什麼樣的範圍內，片重差異和硬度脆碎都是可以接受的等等。

工藝的開發周期一般是 1-2 個月左右，是具體工藝難度而定。

八、工藝放大

在完成處方工藝的開發和耐用性研究後，我們就可以逐步放大到中試和生產級別。按照新的法規，一般情況下中試批量要大於10萬個製劑單位，對於劑量小的產品，可能要做到30-50萬個製劑單位，而且要獲得連續三批的數據。因此我們對中試放大一定要謹慎，盡量把問題放在小試中發現，在小試中解決。當然了，有些問題是工藝放大後必然存在的問題，如批量大幅增加後混合均勻度改變、顆粒性質的改變等，這些問題小試過程中不會碰到，也無法解決，但對於有經驗的項目負責人來講，這些問題往往可以預判，做到防患於未然。

中試+工藝驗證一般要做6批，需要在GMP條件下進行，進展周期依排產計劃而定，一般是 1-3 個月。

九、開展穩定性試驗，撰寫申報資料

按照當前的法規要求，仿製葯需完成6個月的加速試驗和6個月的長期試驗才能申報。在此期間，我們可以完成工藝部分的申報資料，在獲得加速3個月數據的基礎上，進行BE備案。獲准BE試驗後，BE試驗的周期一般是6-8個月，到可以提交申報資料時，可以獲得12個月的穩定性數據。

十、小結

一般情況下，一個仿製葯項目的開發周期為：準備期 2 個月+製劑開發 9-10 個月+原料開發 5-8 個月+穩定性試驗BE研究12個月，大約要30個月左右的時間。如果是緩控釋製劑，這個周期還要根據項目的技術難度和開發規格數量適當延長。需要說明的是，本文中所述的研發周期只是一個製藥企業對仿製葯製劑項目開發的期望值，CRO公司另當別論。除此以外，項目的難度因素、資源配給和運氣因素都不容忽略。在有時候，運氣因素甚至是決定因素，本人曾經就在3個月里完成過一個腸溶片製劑項目從小試到中試的開發，這其中運氣因素就起到主導作用。

儘管運氣好，能幫我們很快找到問題，得到答案。但運氣是可遇而不可求的，我們要做的是紮實自己的基本功，有條理、有邏輯、科學地設計和開展試驗，要從現象悟出本質，從機理找到靈感。