Nature重大成果：最全面的人類器官表觀基因組圖譜

06-15

多年來，科學家們成功獲得了人類基因組的工作圖——編碼人類生命的完整DNA序列圖像。而現在他們仍然在往這一圖集添加新頁面——散布在DNA鏈上，影響了基因抑制的化學標記物——甲基的圖譜。

來自Salk研究所的科學家們報告稱，他們構建出了來自個體捐贈者（包括女人、男人和孩子）十多種不同人類器官最全面的表觀基因組圖譜。儘管甲基化不會改變個體的遺傳序列，越來越多的研究證實它對發育和健康具有重大的影響。新數據發表在6月1日的《自然》（Nature）雜誌上。

論文的資深作者、Salk研究所基因組分析實驗室主任及教授、幹細胞基因組學卓越中心聯合主任JosephR.Ecker說：「我們發現並非所有的調查器官都具有相同的甲基化模式。一些器官之間的甲基化標記有著明顯的差異，以致我們查看某一組織的甲基化，就可以知道這一組織是肌肉、胸腺或是胰腺。」

儘管個體的基因組在每個細胞中都是一樣的，表觀基因組卻存在差異，它們與任何特定時間細胞實際利用的基因密切相關。一些甲基化標記可幫助血細胞忽視掉腦細胞或肝細胞必需的一些基因。並且它們可以隨時間發生改變——例如，個體年齡、飲食或環境變化都可以影響甲基化。

Ecker說：「我們想對錶觀基因組，尤其是甲基化在正常人類器官中的情況做個基線評估。」為此，科學家們收集了來自4名個體18個器官的細胞，繪製出了它們的甲基化圖譜。

如預期的那樣，這些模式與已知對細胞功能極其重要的基因相一致——例如在收集的肌肉細胞中一些肌肉基因附近較少甲基化。而這一新圖譜的其他一些方面則令人感到驚訝。研究人員檢測到了過去認為只在腦細胞和幹細胞中廣泛分布的一種不同尋常的甲基化形式——非CG甲基化。

論文的第一作者、Ecker實驗室前研究生MatthewSchultz說：「此前只在腦細胞、骨骼肌細胞、生殖細胞和幹細胞中看到過這種甲基化形式。因此，看到它存在於各種正常成人組織中真令人感到興奮。」研究人員還不知道非CG甲基化在成人體內的功能，他們猜測它可能表明了存在於成體組織中的幹細胞群。

研究小組在他們的工作中還獲得了其他的一些驚喜，指出了一些新的探索途徑。例如，他們發現許多顯示動態甲基化的區域並未如預期那樣定位在啟動子中和啟動子上游的調控區域。Ecker說：「過去人們真的認為，一切都發生在啟動子或它的上游區域。但我們發現一些與基因轉錄最相關的甲基化改變，往往存在於啟動子的下游區域。」這些觀察結果有可能在研究人員調查個別基因的調控機制時影響他們搜尋甲基化的方式和位點。

另一個驚人的發現是，一些器官彼此之間在全基因組甲基化程度上存在廣泛差異。胰腺的甲基化水平異常的低，而胸腺則呈高水平甲基化。研究人員還不知道其原因為何。

新研究結果還只是觸及了表面，尚未全面了解DNA的甲基化模式——還有數十個器官有待去分析，對於是什麼塑造和改變了表觀基因組還有許多的未知之處，在單個器官中不同的細胞甲基化模式是否存在差異仍是一個問題。

論文的共同第一作者、Ecker實驗室研究生YupengHe說：「接下來要做的一件有趣的事情就是要分離出不同的細胞類型。我們擁有的樣本是許多細胞的異質性混合物。」

研究人員希望這些研究結果可以提供一個起點，來開始認識一些疾病如何體現於表觀基因組改變之中的。

「你可以想像，最終如果有人的身體存在某種問題，活檢或許不僅可以查看細胞或基因的特徵，也可以揭示出表觀基因組的特徵，」Ecker說。