Kras 癌症基因的開關

06-15

基因概念 摺疊編輯本段

ras基因家族與人類腫瘤相關的基因有三種--H-ras、K-ras和N-ras，分別定位在11、12和1號染色體上。K-ras因編碼21kD的ras蛋白又名p21基因。在ras基因中，K-Ras對人類癌症影響最大，它好像分子開關:當正常時能控制調控細胞生長的路徑;發生異常時，則導致細胞持續生長，並阻止細胞自我毀滅。她參與細胞內的信號傳遞，當K-ras基因突變時，該基因永久活化，不能產生正常的ras蛋白，使細胞內信號傳導紊亂，細胞增殖失控而癌變。

基因重要性 摺疊編輯本段

K-ras基因就像體內一個「開關」，它在腫瘤細胞生長以及血管生成等過程的信號傳導通路中起著重要調控作用，正常的K-ras基因可抑制腫瘤細胞生長，而一旦發生突變，它就會持續刺激細胞生長，打亂生長規律，從而導致腫瘤的發生。

K-RAS基因是細胞內信號傳導途徑中的「下游區」的一種信號傳導蛋白，對細胞的生長存活和分化等功能具有重要的影響。在臨床治療中，同樣性別、同樣年齡，甚至是同樣分期的病人，用同樣藥物，有的療效好，有的療效差。因此，同病異治，實施個體化治療以及個體化靶向藥物治療，目前已經成為醫生與患者的最佳選擇。

基因檢測 摺疊編輯本段

K-ras基因可以是正常狀態(稱為野生型)或異常狀態(突變型)。正常生理情況下，在細胞受到外界刺激後激活EGFR等信號通路時，野生型的K-Ras被活性EGFR等酪氨酸激酶磷酸化後短暫活化，活化後的K-Ras可以激活該信號通路中的下游信號蛋白，而後K-ras迅速失活。K-Ras激活/失活效應是受控的。突變型K-Ras蛋白導致蛋白功能異常，在無EGFR活化信號刺激下仍處於激活狀態，其功能狀態不可控，導致腫瘤的持續增殖等。

K-ras基因檢測(K-ras,p21)臨床意義

檢測K-ras基因突變是深入了解癌基因的情況、了解各種癌症的發展預後、放化療療效的重要指標。

1.K-ras基因突變發生在腫瘤惡變的早期，並且原發灶和轉移灶的K-ras基因高度保持一致。一般認為，K-ras基因狀態不會因治療而發生變化。

2..K-ras基因突變見於20%的非小細胞肺癌(NSCLC)，其中肺腺癌佔30%~50%。

基因突變用藥 摺疊編輯本段研究發現，能有效的抑制癌細胞的轉移並啟動癌細胞的程序性凋亡(apoptosis)和自噬作用(autophagy)，進而殺死癌細胞。安卓健在癌細胞里所扮演的角色為蛋白質脂肪酸轉移酵素抑製劑(protein farnesyltransferase inhibitor, FTI)，藉由抑制蛋白質脂肪酸轉移酵素的活性，間接的抑制主導癌細胞增生的重要訊息傳遞上游因子:Ras，開啟癌細胞走向死亡的途徑。

在探討安卓健誘導癌細胞走向死亡的訊號傳遞路徑中，研究結果指出:安卓健藉由抑制Ras的活性，進而影響其下游訊息傳遞因子，包括抑制PI3K的表現量與降低Akt的磷酸化程度;以及活化AMPK促使TSC1/TSC2結合更緊密，大大的降低mTORC1的活性，開啟癌細胞的自噬作用機制;安卓健亦活化MEK1/ERK1/2的路徑，此一路徑亦會加乘癌細胞的自噬作用機制;另外，安卓健亦會使粒線體(mitochondrion)不穩定，降低Bcl-2、Bcl-XL與MCl-1的蛋白質量，此現象能誘發癌細胞走向程序性凋亡的路徑。安卓健能同時誘導癌細胞啟動自噬作用與程序性凋亡的機制，實驗室的細胞毒性測試亦指出安卓健對多數的癌細胞(腦癌、淋巴癌、血癌、肺腺癌、乳癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、直腸癌、攝護腺癌與膀胱癌等)都有毒殺效果，所以，安卓健有機會成為主力的臨床癌症用藥。