特殊卒中的「特殊治療」

美國心臟協會（AHA）/美國卒中協會（ASA）2011版缺血性卒中/短暫性腦缺血發作（TIA）二級預防指南（ASA2011二級預防指南）第五部分對臨床一些少見卒中類型的治療做了闡述。所謂「其他特殊情況」包括兩層含義：（1）不是常見的卒中類型，即不是大動脈粥樣硬化性、小動脈閉塞性和心源性卒中。（2）可以通過輔助檢查找到直接病因或有緊密關聯性的病因，從而由隱源性卒中分離出來討論。具體而言，包括以下幾種：動脈夾層、卵圓孔未閉（PFO）、高同型半胱氨酸血症（Hcy）、高凝狀態、鐮狀細胞病和法布雷病。此外，腦靜脈竇血栓也列入本部分內容。從臨床研究的角度看，這些卒中類型的特點是：發病率低，難以形成樣本量大的隨機、對照研究；人群的遺傳背景有可能在一部分疾病的發生、發展中起到一定作用，所以跨人群種族的研究也難以進行。由於以上的原因，本部分中具有Ⅰ類、A級證據級別的治療建議較少。但是，這並不防礙我們應用指南來對患者進行處理。

動脈夾層：抗血小板治療的地位有所提升 對於青年卒中或隱源性卒中，動脈夾層是臨床醫生應最先考慮篩查的病因。指南中關於動脈夾層所致卒中的病理生理機制意見較為統一，即動脈夾層造成的血管管腔狹窄低灌注和動脈-動脈栓塞是導致腦缺血的主要機制。外傷是重要的、但不是唯一的外因，而已知的一些內因，如成骨不全症、纖維肌性發育障礙並不是我國臨床常見的病因，臨床診斷也比較困難。

對於動脈夾層的診斷，指南中傾向於使用無創的磁共振成像（MRI）+磁共振血管成像（MRA）或計算機斷層掃描血管成像（CTA）對較常見的顱外血管（頸動脈和椎動脈）夾層進行診斷；對於相對少見的、臨床上懷疑有顱內動脈夾層的患者，則可使用有創的血管造影。 引人關注的是本次指南在動脈夾層治療上的新建議。長期以來，根據動脈夾層的病理生理和臨床觀察，抗凝治療一直是教科書和AHA指南中推薦的經典治療。基於Cochrane資料庫系統回顧中抗血小板和抗凝治療的死亡率和殘疾率沒有明顯差異這一點，提出「要對動脈夾層進行3～6個月的抗栓治療；但是抗凝和抗血小板治療的相對有效性未知」。實際上，這些建議提升了抗血小板治療在動脈夾層治療中的地位。對於不能定期隨診複查或控制凝血指標——國際標準化比值（INR=2～3）的患者，抗血小板治療可以替代抗凝治療作為常規的處理。從這一點上講，指南改變了臨床實踐，儘管推薦的級別不高。 介入治療和外科治療目前仍不是動脈夾層治療的主流。指南中僅推薦在內科治療無效時才考慮使用。

PFO：抗血小板是基礎治療 PFO是指房間隔部位由於胚胎髮育缺陷造成缺損，形成潛在的右向左分流可能，理論上提供了一條由肺循環至體循環的栓子移動途徑。臨床上，PFO常常可以通過經顱多普勒（TeD）的鹽水激發實驗和經食道超聲得到診斷。在國內，PFO的診斷技術只有很少的醫學中心能夠掌握，對於PFO與卒中關聯性的研究也很缺乏。但在歐美，它是最被關注的隱源性卒中的可能病因。從20世紀80年代開始，陸續有多項研究結果出爐。本次指南在循證基礎上對迄今為止的PFO的研究做了分析。儘管注意到了對於<55歲的人群、同時伴有房間隔動脈瘤的患者，PFO的病因學意義可能相對大些，但是總的來說，PFO（或合併房間隔動脈瘤）與首發卒中或卒中複發的因果關係仍然沒有確立。 PFO的二級預防治療是有爭議的。如果將PFO作為卒中的直接病因，從心源性卒中的角度出發，抗凝治療是被一部分學者擁護的。但是，如果這一病因學聯繫不存在，則卒中患者即使有PFO，也應該按照常規非心源性缺血性卒中的一線藥物治療處理，即給予抗血小板治療。在已有的幾項研究中，抗血小板治療和抗凝治療在PFO的卒中患者中沒有顯示出差異。指南中提出「PFO患者給予抗血小板治療是合理的，但沒有證據顯示抗凝治療等同或者優於阿司匹林」。實際上，這奠定了抗血小板治療在PFO相關卒中的基礎治療地位。 介入封堵治療PFO在歐美進行了多年，其安全性得到了基本確立，但是到目前為止，仍然沒有設計良好的多中心、隨機、與內科藥物作對照的研究驗證其有效性。PFO在正常人中也大量存在（15%~25%），所以卒中患者即使有PFO，也不能排除偶然伴發的可能性。指南鼓勵對PFO的卒中患者進行進一步分層，並進行大規模的對照研究。PFO這種胚胎髮育障礙不能除外有遺傳背景的參與。有關PFO在中國人群的發病率仍然沒有可靠數據，其與中國人隱源性卒中的關係仍然需要進一步研究。

Hcy：可以先給予葉酸補充治療 Hcy曾一度成為可治性卒中高危因素的研究熱點。現有的研究結果支持它在首次卒中發生前的作用，即如果進行一級預防，在沒有卒中發生時通過補充葉酸降低血漿同型半胱氨酸，可減少卒中的發生。對於已經發生了卒中或者短暫腦缺血發作的患者，即對於卒中的二級預防，葉酸治療儘管可以降低同型半胱氨酸，卻並不能降低卒中的複發率。對於這種陰性結果，可以有多種解釋，如試驗設計、藥物劑量和卒中的異質性影響研究結果等。但是，基於葉酸治療的安全性和廉價性，一級預防的陽性結果和生物學的合理性，指南對葉酸二級預防治療Hcy持的是不反對的態度，即「可以考慮給予葉酸治療」。

高凝狀態：抗凝or抗血小板 在臨床實踐中，高凝狀態直接引起卒中是罕見的，更多的是引起靜脈系統的血栓形成。指南中將高凝狀態分為遺傳性易栓症和抗磷脂抗體綜合征來闡述，前者包括蛋白C、蛋白S或者抗凝血酶Ⅲ缺乏等，多見於小兒神經科或青年卒中患者；後者則在狼瘡患者中相對比較常見。由於其罕見性，不論哪種分型，目前的研究都不充分，都沒有形成共識或者明確的結論。對於高凝狀態導致的靜脈系統血栓，抗凝治療是首選的；在指南中，高凝狀態所致卒中的治療也是沿用了這一治療策略。 值得注意的是，無論在遺傳性易栓症，還是在抗磷脂抗體綜合征中，指南都提到了抗血小板治療：在患者有遺傳性易栓症，而沒有發現靜脈血栓證據；有抗磷脂抗體的隱源性卒中或短暫腦缺血發作等，均可以用抗血小板治療。這些情況實際上可能更多見於臨床，從而更具實踐意義。

鐮狀細胞病：大血管源性卒中的治療方案是基礎 鐮狀細胞病在非洲黑人人群較為常見。在中國，由於遺傳背景不同，該病極為罕見。鐮狀細胞病引起的卒中主要見於兒童和青年卒中患者，機制被認為是大血管病變造成。所以，大血管源性卒中二級預防策略，包括合併的其他卒中高危因素控制和抗血小板治療都是合理有效的，也是被指南所推薦的。 此外，一些特異性治療，包括規律輸血、使用羥基脲、或建立側支的外科手術治療都來源於兒童鐮狀細胞病的臨床試驗，因此不能直接推薦於成人的卒中治療，但是可以考慮給予，尤其一些患者本身就可能同時經歷兒童卒中和成年卒中。

腦靜脈竇血栓形成：抗凝至少3個月 腦靜脈竇血栓形成在臨床上屬於相對少見病，指南中將它與其他動脈源性卒中並列闡述。抗凝治療一直是靜脈竇血栓的經典治療，同時也是腦靜脈竇血栓的二級預防治療，指南對此建議沒有更新。臨床醫生所關心的有「出血轉化」的患者是否抗凝的問題，儘管沒有在最終的推薦意見中談到，但是在指南的文獻回顧中有所提及，即不影響抗凝治療的使用。關於抗凝治療的後續治療問題，指南推薦了一個可操作性很強的具體方案：即抗凝治療3個月後，續以抗血小板治療。這個推薦更多的是在專家集體意見層面上給予的。

法布雷病：如不能替代治療，可給予常規卒中二級預防 法布雷病是絕對的罕見病，患者可以有周圍神經病和心、腦、腎等多器官的損害。在隱源性卒中，尤其是青年患者中，要考慮到法布雷病的可能。 近年來，由於2003年後α-半乳糖苷酶替代治療方法的出現，它成為了歐美研究的熱點。替代治療可以有效減少腎、心臟和皮膚微血管內皮上的致病性沉積物，降低心、腦、腎血管事件或死亡。但是法布雷病的替代治療極其昂貴，即使在發達國家也難以承受（近20萬美元/年）。因此，指南將卒中二級預防措施也推薦給有法布雷病的缺血性卒中或短暫腦缺血發作患者，這樣可使無替代治療的臨床實踐更加有據可查。